一種乳果糖口服溶液及其質量控制方法
2023-05-05 20:28:56 1
專利名稱：一種乳果糖口服溶液及其質量控制方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，涉及一種用於治療慢性功能性便秘和降血氨的藥物， 具體涉及一種乳果糖口服溶液及其質量控制方法。
背景技術：
乳果糖又名異構化乳糖，易溶於水。其分子式為C11H22O11,分子量為342. 30。乳果糖是一種雙糖，乳糖分子內的葡萄糖被果糖所取代，即為乳果糖，其甜度略高於乳糖。自然界中不存在乳果糖，它屬於人工合成的雙糖，但在煮沸的牛奶和煉乳中都含有少量的乳果糖。乳果糖口服溶液(Lactulose Oral Solution)，為棕黃色澄明粘稠液體。主要成分為乳果糖，有關物質包括乳糖、塔格糖、表乳糖、半乳糖、果糖。其中乳果糖口服溶液中的有關物質對其安全性影響較大，比如乳果糖口服溶液對糖尿病患者慎用，對半乳糖不能耐受者不宜服用，不能耐受乳糖者應禁用。乳果糖口服溶液在生產中其配方及工藝應儘量避免有關物質的增加，並應建立嚴格的質量控制方法保證乳果糖口服溶液的藥品質量。中國藥典2010版二部中乳果糖口服溶液的質量標準，有關物質檢查項為取含量測定項下的供試品溶液為供試品溶液；另分別取乳果糖、果糖、半乳糖、乳糖對照品適量，精密稱定，加乙腈-水(1 1)溶液溶解並定量稀釋製成每11111中含3.&^、0.%^、4.81^、％^ 的混合溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取對照品溶液與供試品溶液各20μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中，如有果糖、半乳糖、乳糖的色譜峰，按外標法以峰面積計算，含果糖、半乳糖和乳糖分別不得過乳果糖標示量的1.0%、12.0%和9.0% ；在相對於果糖峰保留時間約0.9處如有色譜峰(塔格糖)或在相對於乳果糖峰保留時間約0. 9處如有色譜峰(依匹乳糖)，按外標法以對照品溶液中乳果糖峰面積計算，分別不得過乳果糖標示量的3. 0%和7. 0%。其中含量測定項色譜條件為用氨丙基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈-磷酸鹽緩衝液(取磷酸二氫鈉115g，溶於IOOOml水中)(84 16)為流動相；以示差折光檢測器測定，柱溫和檢測池溫度均為40°C，流速為每分鐘1. 5ml。分別取乳果糖、果糖、半乳糖、乳糖對照品適量，加乙腈-水(1 1)溶液溶解製成每Iml中各含40mg、0. 4mg、4. Smgdmg的混合溶液，量取20μ 1，注入液相色譜儀，各組分的出峰順序依次為果糖、半乳糖、乳果糖和乳糖，果糖色譜峰的信噪比應大於10，乳果糖峰與乳糖峰之間的分離度應大於2. 0。該有關物質檢查方法不能對所有乳果糖的有關物質進行定量檢測，存在安全隱患，並且乳果糖峰與乳糖峰之間的分離度很難達到2. 0，條件比較苛刻。中國醫藥工業雜誌，2010，41 (6)，作者邵泓，題目乳果糖口服溶液中乳果糖及有關物質的高效陰離子交換色譜法測定，一文中公開了一種乳果糖口服溶液有關物質的檢查方法，該方法採用高效陰離子交換色譜(HPAEC)-積分安培檢測器法同時測定乳果糖口服溶液中的乳果糖及可能存在的5種有關物質。該法專屬性強、靈敏度高，簡便快速。但該方法採用陰離子交換色譜，由於陰離子交換色譜不常用，並且價錢高，不適合推廣應用。
發明內容
本發明提供一種乳果糖口服溶液，每IOOOml溶液中，由以下成分組成乳果糖 667g、日落黃0. 004g、香蕉香精0. OOOlg、苯甲酸鈉lg，餘量為水。該配方簡單，樣品穩定性及口感好，不會產生新的有關物質。本發明還提供一種乳果糖口服溶液的製備方法，包括以下步驟(1)稱量稱取乳果糖溶液(按照處方量的乳果糖折算成乳果糖溶液投料)，日落黃，香蕉香精，苯甲酸鈉；(2)配製將日落黃，香蕉香精，苯甲酸鈉用適量水完全溶解後，加入乳果糖溶液攪拌混合均勻，再加入適量水定容至刻度，攪拌均勻後，取樣檢測中間體質量；(3)灌裝中間體檢測合格後，進行灌裝(60ml/瓶)，包裝。該工藝簡單，能耗低，降低了生產成本，製備出的乳果糖口服溶液穩定性好，有關物質基本無變化。本發明進一步提供一種乳果糖口服溶液的質量控制方法，包括有關物質定量檢查及含量測定，其具體方法如下含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定；色譜條件與系統適用性試驗用ZORBAX Carbohydrate Analysis Columns (碳水化合物分析柱)，以O.Olmol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈QO 80)為流動相，柱溫和示差折光檢測器溫度為40°C，理論板數按乳果糖峰計算應不低於3000，乳果糖峰與表乳糖和乳糖峰之間的分離度應分別大於1. 5和2. 0 ；測定法用內容量移液管精密量取本品3ml (約相當於乳果糖2g)，置50ml量瓶中， 用適量乙腈-水(1 1)衝洗內容量移液管，洗液併入量瓶中，加乙腈-水(1 1)稀釋至刻度，搖勻，精密量取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取塔格糖、果糖、半乳糖、表乳糖、乳果糖、乳糖對照品適量，用乙腈-水(1 1)溶解並製成每Iml中分別約含1. 6mg、0. 4mg,6. 4mg,3. ang、40mg和4. 8mg的溶液，搖勻，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得；有關物質由含量測定項下測得的結果計算，已知各雜質的峰面積與相應對照品溶液的峰面積比較，相對於乳果糖的含量，含塔格糖不得過3%，含果糖不得過1 %，含半乳糖不得過10 %，含表乳糖不得過5 %，含乳糖不得過7 %。該方法採用常用的HPLC-示差折光檢測器法測定，該法專屬性強，靈敏度高，準確度好，簡便快速，乳果糖所有雜質都能定性定量檢出，雜質控制限度較2010年藥典明顯提高，能夠有效準確的控制藥品質量。
圖1 本申請的有關物質HPLC圖譜圖2 本申請的有關物質HPLC圖譜的結果分析表圖3 :2010版藥典方法有關物質HPLC圖譜圖4 2010版藥典方法有關物質HPLC圖譜結果分析表
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明，但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。以下實施例中的輔料可以用藥學上可接受的同類輔料替換，或者減少、增加。實施例11、處方乳果糖溶液(以乳果糖計)667g日落黃0.004g香蕉香精0. OOOlg苯甲酸鈉Ig_加水定容至IOOOml2、工藝步驟(1)稱量稱取乳果糖溶液(按照處方量的乳果糖折算成乳果糖溶液投料)，日落黃，香蕉香精，苯甲酸鈉；(2)配製將日落黃，香蕉香精，苯甲酸鈉用適量水完全溶解後，加入乳果糖溶液攪拌混合均勻，再加入適量水定容至刻度，攪拌均勻後，取樣檢測中間體質量；(3)灌裝中間體檢測合格後，進行灌裝(60ml/瓶)，包裝。按照如下質量標準進行質量檢查本品為乳果糖的水溶液。含乳果糖(C12H22O11)應為標示量的90. 0% 110. 0%。性狀本品為黃色至棕黃色澄清黏稠液體。鑑別(1)取本品5%水溶液，緩緩滴入溫熱的鹼性酒石酸銅試液5ml中，即生成氧化亞銅紅色沉澱。(2)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與乳果糖對照品溶液主峰的保留時間一致。檢查相對密度本品的相對密度(中國藥典2005年版二部附錄VI A)應為1. 260 1. 390。pH值應為3. 0 7. 0。在與電極接觸15分鐘後測定(中國藥典2005年版二部附錄VI H)。有關物質由含量測定項下測得的結果計算，已知各雜質的峰面積與相應對照品溶液的峰面積比較，相對於乳果糖的含量，含塔格糖不得過3%，含果糖不得過1 %，含半乳糖不得過10 %，含表乳糖不得過5 %，含乳糖不得過7 %。熾灼殘渣取本品1. Og,依法檢查(中國藥典2005年版二部附錄VDI N)，遺留殘渣不得過0. 3%。重金屬取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查(中國藥典2005年版二部附錄VDI H 第一法)，含重金屬不得過百萬分之二十。其他應符合口服溶液劑項下有關的各項規定(中國藥典2005年版二部附錄I 0)並不得檢出沙門氏菌。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統適用性試驗用ZORBAX Carbohydrate Analysis Columns (碳水化合物分析柱)，以O.Olmol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈QO 80)為流動相，柱溫和示差折光檢測器溫度為40°C，理論板數按乳果糖峰計算應不低於3000，乳果糖峰與表乳糖和乳糖峰之間的分離度應分別大於2. 0和2. 5。測定法用內容量移液管精密量取本品3ml (約相當於乳果糖2g)，置50ml量瓶中， 用適量乙腈-水(1 1)衝洗內容量移液管，洗液併入量瓶中，加乙腈-水(1 1)稀釋至刻度，搖勻，精密量取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取塔格糖、果糖、半乳糖、表乳糖、乳果糖、乳糖對照品適量，用乙腈-水(1 1)溶解並製成每Iml中分別約含 1. 6mg、0. 4mg、6. 4mg、3. 2mg、40mg和4. 8mg的溶液，搖勻，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。類別降血氨及緩瀉藥規格60ml:40. 02g貯藏遮光，密封保存有效期M個月實施例1所得產品按照上述質量標準的質量檢查結果
權利要求
1.一種乳果糖口服溶液，其特徵在於每IOOOml溶液中，由以下成分組成乳果糖 667g、日落黃0. 004g、香蕉香精0. OOOlg、苯甲酸鈉lg，餘量為水。
2.—種權利要求1所述的乳果糖口服溶液的製備方法，包括以下步驟(1)稱量稱取乳果糖溶液，日落黃，香蕉香精，苯甲酸鈉；(2)配製將日落黃，香蕉香精，苯甲酸鈉用適量水完全溶解後，加入乳果糖溶液攪拌混合均勻，再加入適量水定容至刻度，攪拌均勻後，取樣檢測中間體質量；(3)灌裝中間體檢測合格後，進行灌裝，包裝。
3.—種權利要求1所述的乳果糖口服溶液的質量控制方法，包括有關物質定量檢查及含量測定，其具體方法如下含量測定照中國藥典2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定；色譜條件與系統適用性試驗用ZORBAX Carbohydrate Analysis Columns碳水化合物分析柱，以0. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈20 80為流動相，柱溫和示差折光檢測器溫度為40°C，理論板數按乳果糖峰計算應不低於3000，乳果糖峰與表乳糖和乳糖峰之間的分離度應分別大於1. 5和2. 0 ；測定法用內容量移液管精密量取本品3ml，約相當於乳果糖2g，置50ml量瓶中，用適量乙腈-水1 1衝洗內容量移液管，洗液併入量瓶中，加乙腈-水1 1稀釋至刻度，搖勻， 精密量取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取塔格糖、果糖、半乳糖、表乳糖、 乳果糖、乳糖對照品適量，用乙腈-水1 1溶解並製成每Iml中分別約含1.6mg、0.^ig、 6. 4mg,3. 2mg,40mg和4. 8mg的溶液，搖勻，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得；有關物質由含量測定項下測得的結果計算，已知各雜質的峰面積與相應對照品溶液的峰面積比較，相對於乳果糖的含量，含塔格糖不得過3 %，含果糖不得過1 %，含半乳糖不得過10 %，含表乳糖不得過5 %，含乳糖不得過7 %。
全文摘要
本發明公開了一種乳果糖口服溶液，每1000ml溶液中，由以下成分組成乳果糖667g、日落黃0.004g、香蕉香精0.0001g、苯甲酸鈉1g，餘量為水。該配方簡單，不會產生新的有關物質。還公開了一種乳果糖口服溶液的質量控制方法，該方法採用常用的HPLC-示差折光檢測器法測定，該法專屬性強，靈敏度高，準確度好，簡便快速。
文檔編號A61P7/00GK102166216SQ20111003294
公開日2011年8月31日 申請日期2011年1月31日 優先權日2011年1月31日
發明者傅啟昌, 劉萍, 楊勇, 王國華 申請人:四川健能製藥有限公司