香豆素二聚體的光學拆分方法
2023-05-05 16:36:31
專利名稱：香豆素二聚體的光學拆分方法
技術領域：
本發明涉及手性技術中的光學異構體拆分新方法。
本發明根據超分子化學原理，利用主體(HOST)分子與客體(GUEST)分子之間在三維空間上的相互補充及基團之間的弱相互作用，二者通過分子識別選擇性地形成穩定的分子晶體，從而實現了對外消旋體的高效率光學拆分。
在有機溶劑中，光學純的6選擇性地與外消旋香豆素二聚體(±)-5中的(+)-5或(-)-5對映體結合形成分子晶體，其中光學純的6與外消旋香豆素二聚體(±)-5的摩爾比為1-3∶1，反應溫度0-150℃，反應時間2-10h。所述的光學純的6是(+)-6或(-)-6，其中(+)-6的結構式為 (-)-6的結構式為 式中R或R』＝H、C1～C10的烷基、環烷基、苯基或取代苯基等，推薦R或R』＝H、C1～C6的烷基、環烷基、苯基或取代苯基；Ar＝苯基、取代苯基或萘基；所述的取代苯基的取代基是C1～C3的羥烷基、C1～C3的烯基、C1～C3的烷基、羥基、苯甲氧基、二甲胺基等，上述的(+)-6或(-)-6的具體結構例如(+)-6a～u和(-)-6a～u所示(+)-6 TADDOLs 6a-u (-)-6(+)-6R R′ Ar (-)-6R R′ Ara Me Me Ph a Me Me Phb Me Ph Ph b Me Ph Phc (CH2)4Ph c (CH2)4Phd (CH2)5Ph d (CH2)5Phe Me Me 1-Nph e Me Me 1-Nphf Me Me 2-Nph f Me Me 2-Nphg Ph Ph Ph g Ph Ph Phh Ph HPh h Ph H Phi tBu HPh i tBu H Phj Me Me 3，5-Me2C6H3j Me Me 3，5-Me2C6H3k Et Et Ph k Et Et Phl Et Et 3，5-Me2C6H3l Et Et 3，5-Me2C6H3m Me Me4-HOC6H4m MeMe4-HOC6H4n Me Me 4-C6H5CH2OC6H4n MeMe4-C6H5CH2OC6H4o H H 4-(Me2N)C6H4o H H 4-(Me2N)C6H4p 4-(HOCH2)C6H4HPh p 4-(HOCH2)C6H4H Phq 4-(CH2＝CH)C6H4HPh q 4-(CH2＝CH)C6H4H Phr 4-(CH2＝CH)C6H4H 1-Nphr 4-CH2＝CH)C6H4H1-Nphs 4-(CH2＝CH)C6H4H 2-Nphs 4-CH2＝CH)C6H4H2-Npht 4-(CH2＝CH)C6H4Me Ph t 4-(CH2＝CH)C6H4MePhu 4-(CH2＝CH)C6H4Ph Ph u 4-(CH2＝CH)C6H4PhPh
所述的光學純的香豆素二聚體(+)-5的結構式為(+)- ，(-)-5的結構式為 。上述反應得到的分子晶體的收率可達85-90％、對映體過量(ee)可達88.5-92％。其中反應物為(+)-6時，它與(+)-5結合，得到的分子晶體從母液中析出並用有機溶劑再次重結晶即得到光學純分子晶體A』，即2(+)-6·(+)-5，而(-)-5則保留在母液中；反應物為(-)-6時，它與(-)-5結合，得到的分子晶體從母液中析出並用有機溶劑再次重結晶即得到光學純分子晶體A，即2(-)-6·(-)-5，而(+)-5對映體則保留在母液中。
然後分子晶體A』或A用N，N-二甲基甲醯胺(DMF)與水的混合溶劑(體積比為2-5∶1)重結晶，每1摩爾A』或A需要5-10升溶劑，增加溶劑的量對反應無礙；重結晶反應溫度為0-150℃，反應時間1-10h。其中反應物為A』時，通過反應(+)-6釋放出(+)-5後而與N，N-二甲基甲醯胺(DMF)形成新的分子晶體C』，即(+)-6·DMF，然後回收分子晶體C』，反應的母液濃縮後以乙酸乙酯/正己烷重結晶即以60-80％的收率以及＞99％的對映體過量獲得(+)-5，(+)-5的[α]D21＝+9.0(c＝1.00，苯)；反應物為A時，通過反應(-)-6釋放出(-)-5後而與DMF形成新的分子晶體C，即(-)-6·DMF，然後回收分子晶體C，反應的母液濃縮後以乙酸乙酯/正己烷重結晶即以60-80％的收率以及＞99％的對映體過量獲得(-)-5，(-)-5的[α]D21＝-9.0(c＝1.00，苯)。
上述第一步反應後留在母液中未反應的(-)-5或(+)-5濃縮後用DMF/H2O(2-5∶1)重結晶，其中少量光學純的6與DMF形成分子晶體C』或C除去，濾液濃縮後以乙酸乙酯/正己烷重結晶即獲得光學純的(-)-5或(+)-5，收率60-80％，對映體過量＞99％。
合併兩次所得到的分子晶體C』，以乙酸乙酯溶解後用水洗滌，除去溶劑即可回收(+)-6；合併兩次所得到的分子晶體C，以乙酸乙酯溶解後用水洗滌，除去溶劑即可回收(-)-6。上述回收率可＞90％，而且可重複使用，並不影響其拆分效率。
上述的有機溶劑是乙酸乙酯、苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿或丙酮。
本發明的原料中，外消旋香豆素二聚體5可依文獻[Kraus，C.H.；Farid，S.and Schenk，G.O.Chem.Ber.1966，99，625]的方法高效率立體專一合成。
本發明使用易得的拆分試劑對具有四元環骨架的香豆素二聚體外消旋體進行了拆分，較已報導的拆分方法或者製備方法有以下優點
1.拆分方法不同於已有的方法(如形成非對映衍生物，直接光反應)。本方法根據超分子化學原理，利用主體分子與客體分子之間在三維空間上的相互補充以及基團之間的弱相互作用，二者通過分子識別選擇性地形成穩定的分子晶體，從而實現了對外消旋體的高效率光學拆分。
2.方法經濟。只須1摩爾的手性拆分試劑(+)-6或(-)-6即可對1摩爾外消旋體進行光學拆分，而且手性拆分試劑容易回收(回收率＞90％)，可重複使用且不影響拆分效率，所以拆分試劑的消耗量很低。
3.拆分效率較高。由於有高的分子識別能力，導致分離的(-)-5和(+)-5異構體具有很高的光學純度(88.5％-92％ee)，只須一次重結晶，手性香豆素二聚體5的對映體過量可達＞99％，總收率達60-80％。
4.操作簡單，重複性好，可大量製備。本發明方法所涉及到的操作如過濾，萃取，重結晶等均屬有機合成中的簡單操作。放大試驗結果表明，產物的收率和光學純度不受試驗規模大小的影響，因此使用於大量製備。
圖1是以(+)-6與外消旋香豆素二聚體5為原料的反應方法，圖中A』為分子晶體2(+)-6·(+)-5；B』為母液；C』為分子晶體(+)-6·DMF；D為DMF/H2O(5∶1)重結晶E為過濾，濾液濃縮；F為乙酸乙酯/正己烷重結晶；G為乙酸乙酯萃取，水洗。
圖2是以(-)-6與外消旋香豆素二聚體5為原料的反應方法，圖中A為分子晶體2(-)-6·(-)-5；B為母液；C為分子晶體(-)-6·DMF；D為DMF/H2O(5∶1)重結晶E為過濾，濾液濃縮；F為乙酸乙酯/正己烷重結晶；G為乙酸乙酯萃取，水洗。
實施例一 外消旋香豆素二聚體(±)-5的高效率立體專一合成在一250mL液相光反應器中加入29.0g香豆素1、5.04g二苯甲酮的250mL苯(分析純)溶液，先向體系中鼓入氬氣0.5小時，然後用400W Hg Lamp進行光照10小時，停止反應，將析出的白色晶體抽濾得21.5g產物，濾液進行濃縮後又得6.40g白色晶體(±)-5，總收率為96.0％。m.p.176-177℃；IR(KBr，cm-1)ν＝1760，1490，1450，775，765cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.90(4H，d)，7.1-7.4(8H，m)。同時可回收二苯甲酮4.57g，回收率為91.4％。
實施例二 香豆素二聚體的光學拆分方法在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，分別加入9.34g(20mmol)(-)-6a，5.85g(20mmol)外消旋香豆素二聚體(±)-5以及120mL乙酸乙酯，上述混合物在攪拌下加熱回流4小時，然後冷卻至室溫，過濾所生成的雪花狀白色結晶固體，並用乙酸乙酯(100mL)進行再次重結晶，所得到的白色晶體(9.20g，75％)經表徵為(-)-6a與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Aa2(-)-6a·(-)-5。m.p.228-232℃；[α]D21＝-72.0(c＝1.00，苯)；[α]43521＝-157.5(c＝1.00，苯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.05(12H，s)，3.9-4.0(8H，m)，4.60(4H，s)，7.1-7.6(48H，m)；C80H72O12，計算值C，71.37％；H，3.99％。實測值C，71.64％；H，3.82％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，分別加入9.85g(20mmol)(-)-6b，5.85g(20mmol)外消旋香豆素二聚體(±)-5以及120mL乙酸乙酯，上述混合物在攪拌下加熱回流4小時，然後冷卻至室溫，過濾所生成的雪花狀白色結晶固體，並用乙酸乙酯(100mL)進行再次重結晶，所得到的白色晶體(8.94g，70％)經表徵為(-)-6b與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Ab2(-)-6b·(-)-5。m.p.198-202℃；[α]D25＝-24.3(c＝1.00，氯仿)；[α]36525＝-63.8(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.3-1.5(16H，s)，3.6-4.0(8H，m)，4.7(4H，s)，7.2-7.7(48H，m)；C84H76O12，計算值C，78.97％；H，6.00％。實測值C，78.88％；H，6.02％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，加入10.13g(20mmol)(-)-6c，其它與前述(-)-6a時的條件相同，所得到的白色晶體(9.79g，75％)經表徵為(-)-6c與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Ac2(-)-6c·(-)-5。m.p.226--230℃；[α]D25＝-65.1(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.1-1.6(20H，m)，3.9-4.1(44H，m)，4.55(4H，s)，7.1-7.6(48H，m)。C86H80O12，計算值C，79.12％；H，6.18％。實測值C，79.21％；H，6.23％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，加入10.13g(20mmol)(-)-6d，其它與前述(-)-6a時的條件相同，所得到的白色晶體(9.79g，5％)經表徵為(-)-6d與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Ad2(-)-6d·(-)-5。m.p.226--230℃；[α]D25＝-65.1(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.1-1.6(20H，m)，3.9-4.1(44H，m)，4.55(4H，s)，7.1-7.6(48H，m)。C86H80O12，計算值C，79.12％；H，6.18％。實測值C，79.21％；H，6.23％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，加入13.33g(20mmol)(-)-6e，其它與前述(-)-6a時的條件相同，所得到的白色晶體(12.68g，78％)經表徵為(-)-6e與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Ae2(-)-6e·(-)-5。m.p.222--225℃；[α]D25＝-245.3(c＝1.00，乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.19(4H，s)，3.9-4.0(4H，s)，5.45(4H，s)，7.2-7.6(48H，m)，8.3-8.8(56H，m)。C112H88O12，計算值C，82.74％；H，5.46％。實測值C，82.62％；H，5.40％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，加入10.30g(20mmol)(-)-6h，其它與前述(-)-6a時的條件相同，所得到的白色晶體(9.91g，75％)經表徵為(-)-6h與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Ah2(-)-6h·(-)-5。m.p.198--202℃；[α]D25＝-19.8(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.15(2H，s)，3.27(2H，s)，3.9-4.0(4H，m)，5.1-5.4(6H，m)，7.0-7.7(58H，m)。C88H72O12，計算值C，79.98％；H，5.49％。實測值C，80.04％；H，5.40％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，加入17.82g(20mmol)(-)-6n，其它與前述(-)-6a時的條件相同，所得到的白色晶體(8.60g，80％)經表徵為(-)-6n與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體An2(-)-6n·(-)-5。m.p.206--208℃；[α]D25＝-43.0(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.05(12H，s)，3.9-4.0(8H，m)，4.48(4H，s)，5.01(8H，s)，5.06(8H，s)，6.8-7.0(16H，m)，7.10-7.50(64H，m)。C136H120O20，計算值C，78.74％；H，5.83％。實測值C，78.54％；H，5.80％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，分別加入12.20g(20mmol)(-)-6o，5.85g(20mmol)外消旋香豆素二聚體(±)-5以及120mL乙酸乙酯，上述混合物在攪拌下加熱回流4小時，然後冷卻至室溫，過濾所生成的雪花狀白色結晶固體，並用乙酸乙酯(100mL)進行再次重結晶，所得到的白色晶體(12.0g，80％)經表徵為(-)-6o與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Ao2(-)-6o·(-)-5。m.p.164--168℃；[α]D25＝-53.4(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.54(4H，s)，2.90(48H，d)，3.90(4H，d)，4.63(4H，s)，4.95(4H，s)，6.5-6.7(16H，d)，7.1-7.4(24H，m)。C92H104N4O12，計算值C，75.79％；H，7.19％；N，3.84％。實測值C，75.70％；H，7.09％；N，3.76％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在一裝有回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中，分別加入10.90g(40mmol)(-)-6p，5.85g(20mmol)外消旋香豆素二聚體(±)-5以及120mL甲苯或二氯甲烷，上述混合物在攪拌下加熱回流2小時，然後冷卻至室溫，過濾所生成的雪花狀白色結晶固體，並用甲苯或二氯甲烷(100mL)進行再次重結晶，所得到的白色晶體(11.05g，80％)經表徵為(-)-6p與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Ap2(-)-6p·(-)-5。m.p.158--162℃；[α]D25＝-24.2(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.66(2H，t)，2.25，3.36(4H，s)，3.90(4H，d)，4.61(4H，d)，5.12(2H，d)，5.16(2H，s)，5.30(2H，d)，7.1-7.5(56H，m)。C90H76O14，計算值C，78.24％；H，5.54％。實測值C，78.35％；H，5.48％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
在250mL的圓底燒瓶中，分別加入10.81g(20mmol)(-)-6q，5.85g(20mmol)外消旋香豆素二聚體(±)-5以及120mL丙酮或四氫呋喃，上述混合物在攪拌下微熱反應10小時，然後冷卻至室溫，過濾所生成的雪花狀白色結晶固體，並用丙酮或四氫呋喃(100mL)進行再次重結晶，所得到的白色晶體(10.3g，75％)經表徵為(-)-6q與香豆素二聚體(-)-5形成的2∶1的分子晶體Aq2(-)-6q·(-)-5。m.p.138--140℃；[α]D25＝-55.3(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.15，3.26(4H，s)，3.90(4H，d)，5.1-5.2(4H，m)，5.22(2H，dd)，5.31(2H，d)，5.70(2H，dd)，6.65(2H，dd)，7.1-7.6(56H，m)。C92H76O12，計算值C，80.44％；H，5.58％。實測值C，80.34％；H，5.50％。香豆素二聚體(+)-5則留在母液中。
實施例三 香豆素二聚體開環酯化進行HPLC測定將上述的分子晶體Aa10.0g用5mL DMF/H2O(5∶1)進行重結晶，形成無色針狀晶體 Ca(8.6g，99％)，過濾，濃縮濾液，殘餘物再用乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到2.1g無色晶體(-)-5，收率89％，ee＞99％；將上述的分子晶體Ad10.0g用5mL DMF/H2O(5∶1)行重結晶，形成無色針狀晶體Cd(8.43g，95％)，過濾，濃縮濾液，殘餘物再用乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到2.00g無色晶體(-)-5，收率89％，ee＞99％；將上述的分子晶體Ae10.0g用5mL DMF/H2O(5∶1)進行重結晶，形成無色針狀晶體Ce(8.73g，96％)，過濾，濃縮濾液，殘餘物再用乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到1.70g無色晶體(-)-5，收率95％，ee＞99％；將上述的分子晶體Ah10.0g用5mL DMF/H2O(5∶1)進行重結晶，形成無色針狀晶體Ch(8.54g，96％)，過濾，濃縮濾液，殘餘物再用乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到2.10g無色晶體(-)-5，收率95％，ee＞99％；將上述的分子晶體An10.4g用5mL DMF/H2O(5∶1)進行重結晶，形成無色針狀晶體Cn(9.06g，94％)，過濾，濃縮濾液，殘餘物再用乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到1.30g無色晶體(-)-5，收率88％，ee＞99％；
將上述的分子晶體Ao7.56g用5mL DMF/H2O(5∶1)進行重結晶，形成無色針狀晶體Co(6.28g，92％)，過濾，濃縮濾液，殘餘物再用乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到1.31g無色晶體(-)-5，收率90％，ee＞99％；將上述的分子晶體Ap6.90g用5mL DMF/H2O(5∶1)進行重結晶，形成無色針狀晶體Cp(5.87g，95％)，過濾，濃縮濾液，殘餘物再用乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到1.30g無色晶體(-)-5，收率89％，ee＞99％；將上述的分子晶體Aq6.90g用10mL DMF/H2O(2∶1)進行重結晶，形成無色針狀晶體Cq(5.65g，92％)，過濾，濃縮濾液，殘餘物再用乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到1.34g無色晶體(-)-5，收率80％，ee＞99％，m.p.168.5-169℃；[α]D21＝-9.0(c＝1.00，苯)；[α]43521＝-65.8(c＝1.00，苯)；IR(KBr，cm-1)ν＝1760，1490，1450，775，765cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.90(4H，d)，7.1-7.4(8H，m)；以上得到無色晶體(-)-5再衍生為開環的酯化合物7進行HPLC測定，反應式如下所示 (測定條件Chiralcel AD Column，洗脫劑為異丙醇/正己烷＝15∶85，流速為0.80mL/min，保留時間t(+)＝8.00min，t(-)＝11.24min。)。
實施例四 拆分試劑(-)-6的回收將上述所得的無色針狀晶體Ca5.40g以15mL乙酸乙酯溶解後用水洗滌三次(8mL×3)，無水硫酸鈉乾燥；除去溶劑得白色固體(-)-6a 4.50g，回收率＞90％，無須進一步重結晶即可重複使用。m.p.195-196℃；[α]D21＝-87.0(c＝1.00，苯)；[α]43521＝-183.0(c＝1.00，苯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.0(6H，s)，3.95(2H，s)，4.60(2H，s)，7.2-7.6(20H，m)；將上述所得的無色針狀晶體Cd5.80g以15mL乙酸乙酯溶解後用水洗滌三次(8mL×3)，無水硫酸鈉乾燥；除去溶劑得白色固體(-)-6d 4.80g，回收率＞90％，無須進一步重結晶即可重複使用。m.p.195-196℃；[α]D25＝-74.4(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.1-1.6(10H，m)，3.95(20H，s)，4.55(2H，s)，7.1-7.6(20H，m)。
將上述所得的無色針狀晶體Ce7.40g以15mL乙酸乙酯溶解後用水洗滌三次(8mL×3)，無水硫酸鈉乾燥；除去溶劑得白色固體(-)-6e 6.54g，回收率＞90％，無須進一步重結晶即可重複使用。m.p.195-196℃；[α]D25＝-283.4(c＝1.00，乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.19(2H，s)，5.45(2H，s)，7.40(20H，br)，8.28-8.74(28H，m)。
將上述所得的無色針狀晶體Ch5.88g以15mL乙酸乙酯溶解後用水洗滌三次(8mL×3)，無水硫酸鈉乾燥；除去溶劑得白色固體(-)-6h 4.85g，回收率＞90％，無須進一步重結晶即可重複使用。m.p.173-174℃；[α]D25＝-22.6(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.15(1H，s)，3.27(1H，s)，5.13(1H，d)，5.18(1H，s)，5.33(1H，d)，7.0-7.7(25H，m)。
將上述所得的無色針狀晶體Cn9.64g以15mL乙酸乙酯溶解後用水洗滌三次(8mL×3)，無水硫酸鈉乾燥；除去溶劑得白色固體(-)-6n 8.46g，回收率＞90％，無須進一步重結晶即可重複使用。m.p.176-178℃；[α]D25＝-49.2(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.05(6H，s)，4.00(2H，s)，4.48(2H，s)，5.01(4H，s)，5.06(4H，s)，6.8-7.0(8H，m)，7.20-7.50(28H，m)。
將上述所得的無色針狀晶體Co6.83g以15mL乙酸乙酯溶解後用水洗滌三次(8mL×3)，無水硫酸鈉乾燥；除去溶劑得白色固體(-)-6o 6.05g，回收率＞90％，無須進一步重結晶即可重複使用。m.p.135-137℃；[α]D25＝-61.0(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.54(2H，s)，2.90(24H，d)，4.63(2H，s)，4.95(2H，s)，6.5-6.7(8H，d)，7.2-7.4(8H，d)。
將上述所得的無色針狀晶體Cp6.20g以15mL乙酸乙酯溶解後用水洗滌三次(8mL×3)，無水硫酸鈉乾燥；除去溶劑得白色固體(-)-6p 5.42g，回收率＞90％，無須進一步重結晶即可重複使用。m.p.128-132℃；[α]D25＝-28.2(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.66(1H，t)，2.25，3.36(2H，2s)，4.61(2H，d)，5.12(1H，d)，5.16(1H，s)，5.30(1H，d)，7.13-7.54(24H，m)。
將上述所得的無色針狀晶體Cq6.14g以15mL乙酸乙酯溶解後用水洗滌三次(8mL×3)，無水硫酸鈉乾燥；除去溶劑得白色固體(-)-6q 5.36g，回收率＞90％，無須進一步重結晶即可重複使用。m.p.104-105℃；[α]D25＝-63.2(c＝1.00，氯仿)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.15，3.26(2H，2s)，5.1-5.2(2H，m)，5.22(1H，dd)，5.31(1H，d)，5.70(1H，dd)，6.65(1H，dd)，7.12-7.56(24H，m)。
權利要求
1.一種香豆素二聚體的光學拆分方法，其特徵是在有機溶劑中，光學純的6與外消旋香豆素二聚體(±)-5反應，其中光學純的6與外消旋香豆素二聚體(±)-5的摩爾比為1-3∶1，反應溫度0-150℃，反應時間2-10h，反應得到的分子晶體從母液中析出並用有機溶劑再次重結晶得到光學純分子晶體A』或A，所述的光學純的6是(+)-6或(-)-6，(+)-6結構式為 (-)-6的結構式為 式中R或R』＝H、C1～C10的烷基、環烷基、苯基或取代苯基；Ar＝苯基、取代苯基或萘基，所述的A』是2(+)-6·(+)-5，所述的A是2(-)-6·(-)-5，所述的光學純的香豆素二聚體(+)-5的結構式為 (-)-5的結構式為
2.如權利要求1所述的香豆素二聚體的光學拆分方法，其特徵是光學純分子晶體A』或A用DMF/水的混合溶劑重結晶，形成新的分子晶體C』或C，回收分子晶體C』或C，反應的母液濃縮後重結晶得到光學純的(-)-5或(+)-5，所述的C』是(+)-6·DMF，所述的C是(-)-6·DMF，所述的A』、A、(-)-5或(+)-5如權利要求1所述。
3.如權利要求1所述的香豆素二聚體的光學拆分方法，其特徵是反應原料為(+)-6與外消旋香豆素二聚體(±)-5，所述的(+)-6如權利要求1所述。
4.如權利要求1所述的香豆素二聚體的光學拆分方法，其特徵是反應原料為(-)-6與外消旋香豆素二聚體(±)-5，所述的(-)-6如權利要求1所述。
5.如權利要求1所述的香豆素二聚體的光學拆分方法，其特徵是所述的取代苯基的取代基是C1～C3的羥烷基、C1～C3的烯基、C1～C3的烷基、羥基、苯甲氧基、二甲胺基。
6.如權利要求1所述的香豆素二聚體的光學拆分方法，其特徵是所述的有機溶劑是乙酸乙酯、苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿或丙酮。
7.如權利要求1所述的香豆素二聚體的光學拆分方法，其特徵是反應(1)中留在母液中未反應的(-)-5或(+)-5濃縮後用DMF/H2O重結晶，過濾濃縮後重結晶得光學純的(-)-5或(+)-5。
8.如權利要求1所述的香豆素二聚體的光學拆分方法，其特徵是DMF/水的體積比為2-5∶1。
9.如權利要求1所述的香豆素二聚體的光學拆分方法，其特徵是所述的(+)-5的[α]D21＝+9.0(c＝1.00，苯)，所述的(-)-5的[α]D21＝-9.0(c＝1.00，苯)。
10.如權利要求1所述的香豆素二聚體的光學拆分方法，其特徵是(+)-6或(-)-6回收重複使用，所述的(+)-6或(-)-6如權利要求1所述。
全文摘要
本發明涉及香豆素二聚體的一種光學拆分方法,系以光學純的TADDOL－6選擇性地與外消旋香豆素二聚體的一種對映體結合形成分子晶體析出,經處理後用N,N－二甲基甲醯胺與之反應釋放出產物,再經後處理就得到光學活性的香豆素二聚體。該方法操作簡單,重複性好、方法經濟而且手性拆分試劑容易回收,實現了對外消旋體的高效率光學拆分,適用於大量製備。
文檔編號C07D317/20GK1358717SQ0112676
公開日2002年7月17日 申請日期2001年9月14日 優先權日2001年9月14日
發明者丁奎嶺, 趙東波 申請人:中國科學院上海有機化學研究所