2－(6'－甲氧基－2'－萘基)烯丙醇的製備方法
2023-05-06 01:56:36 5
專利名稱：2－(6'－甲氧基－2'－萘基)烯丙醇的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇的製備方法。
背景技術：
萘普生(Naproxen)是一種非甾體抗炎、解熱和鎮痛藥物，在國內外具有廣闊的需求市場。2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇是萘普生(Naproxen)藥物的重要中間體。Dustin K.James等人在美國專利US5286902中對此進行了研究。但是，在報導的合成路線中，由2-甲氧基-6-異丙基萘出發，在高溫管式反應器中，用脫氫催化劑脫氫生成烯丙基萘化合物後，經二氧化硒氧化製得。用此合成方法操作複雜，反應條件苛刻，所用二氧化硒氧化劑毒性大，並且合成2-甲氧基-6-異丙基萘的原料來源困難，合成路線較長，收率低，難以進行大規模工業化生產。
Heck反應是在金屬鈀催化下由滷代芳烴合成烯基取代芳烴化合物的重要方法。另外，離子液體作為新興的綠色化學溶劑，有望解決化學反應過程中可能出現的汙染問題。與典型的有機溶劑不一樣，離子液體不揮發，不易燃易爆，對有機物和無機物有良好的溶解性，使反應可在均相進行，對水和空氣穩定，便於反應操作和處理，易回收。離子液體還可催化加速化學反應的過程及提高反應的選擇性。同時使用離子液體為反應介質，合成具有末端烯烴的化合物，也是一種有應用前景的的綠色合成技術。
發明內容本發明目的在於提供一種製備工藝簡單、收率高，利用Heck反應製備2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇的方法。
本發明所述的2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇如式(I)所示，所述的製備方法包括如下步驟如式(II)所示的2-滷代-6-甲氧基萘與烯丙醇在離子液體中，在鈀催化劑、配體、有機胺存在下，於20℃～150℃下攪拌反應1～50小時，反應結束後處理得產物2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇； 其中式(II)中，X為氯或溴或碘；所述的離子液體為如式(III)所示的3-甲基咪唑無機酸鹽或1-烷基-3-甲基咪唑無機酸鹽[Bmim]+L-，式(III)中R表示H或含碳原子數為1～18的烷基，L為下列之一BF4、PF6、OAC、CF3SO3、N(SO2CF3)2；所述的配體為1，2-雙(二苯基瞵)乙烷或1，3-雙(二苯基瞵)丙烷(DPPP)或1，4-雙(二苯基瞵)丁烷。
所述的鈀催化劑為二價或零價鈀化合物，如Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(dba)2等，特別優選為醋酸鈀。
所述的有機胺優選為三乙胺。
所述的離子液體優選為3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽，烷基為含碳原子數n＝1～18的烷基。更優選為1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽。
所述的反應溫度優選為50℃～140℃，反應時間優選為5～40小時。
本發明所述的反應特別優選在二甲基亞碸存在下進行，二甲基亞碸可加速反應的進行。所述的二甲基亞碸與離子液體的體積比優選為1∶1。
本發明所述的各物質推薦按如下配比進行反應2-滷代-6-甲氧基萘、烯丙醇、鈀催化劑、配體、有機胺的摩爾比為1∶2.5∶0.04∶0.08∶1.2；對應1mol 2-滷代-6-甲氧基萘所使用的離子液體和二甲基亞碸各為250ml。
本發明中所述的2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇優選按以下步驟製備將2-滷代-6-甲氧基萘0.2摩爾，醋酸鈀0.008摩爾，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷(0.016摩爾)，烯丙醇0.5摩爾，三乙胺0.24摩爾，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽50毫升，二甲基亞碸50毫升，置於500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在110℃反應30個小時。反應結束後，冷卻，後處理，將產物測定熔點，並用核磁共振譜和質譜作進一步鑑定。
上述反應的反應式為 上述的產物後處理可以是將反應液分層除去離子液體，二氯甲烷萃取得產物2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇。
所述的鈀催化劑和離子液體反應結束後，可回收循環使用。
本發明所述的製備方法，製備工藝簡單、收率高，易操作，對環境汙染小。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明所述的的製備方法作進一步說明，但本發明的保護範圍並不限於此。
實施例1由2-溴-6-甲氧基萘製備2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇將2-溴-6-甲氧基萘47.4克(0.2摩爾)，醋酸鈀1.8克(0.008摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷6.6克(0.016摩爾)，烯丙醇29克(0.5摩爾)，三乙胺24克(0.24摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽50毫升，二甲基亞碸50毫升，置於500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在110℃反應20個小時。反應結束後，冷卻，反應液分層除去離子液體，二氯甲烷萃取得產物2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇36.4克，收率90％。熔點132～133℃；1H NMR(CDCl3)δppm1.76(s，1H)，3.91(s，3H)，4.63(s，2H)，5.41(s，1H)，5.58(s，1H)，7.11～7.16(m，2H)，7.57～7.59(m，1H)，7.70～7.74(m，2H)，7.82(m，1H)；13CNMR(CDCl3)δppm158.6，147.8，134.9，130.4，129.5，127.6，125.5，125.3，119.7，113.1，106.4，65.9，60.1。MS(m/z)202(M+)。
實施例2由2-碘-6-甲氧基萘製備2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇將2-碘-6-甲氧基萘56.8克(0.2摩爾)，醋酸鈀1.8克(0.008摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷6.6克(0.016摩爾)，烯丙醇29克(0.5摩爾)，三乙胺24克(0.24摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽50毫升，二甲基亞碸50毫升，置於500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在80℃反應12個小時。反應結束後，冷卻，後處理得產物35.6克，收率88％。
實施例3由2-氯-6-甲氧基萘製備2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇將2-氯-6-甲氧基萘38.5克(0.2摩爾)，醋酸鈀1.8克(0.008摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷6.6克(0.016摩爾)，烯丙醇29克(0.5摩爾)，三乙胺24克(0.24摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽50毫升，二甲基亞碸50毫升，置於500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在140℃反應40個小時。反應結束後，冷卻，後處理得產物24.6克，收率62％。
實施例4攪拌反應5小時，其它同實施例1。製得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇13.4克，收率33％；實施例5攪拌反應10小時，其它同實施例1。製得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇26.4克，收率65％；
實施例6攪拌反應溫度為50℃，其它同實施例1。製得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇20.4克，收率51％。
實施例7攪拌反應溫度為80℃時，其它同實施例1。製得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇28.7克，收率71％。
實施例8將1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽50毫升更換為1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽50毫升，其它同實施例1。
製得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇31.7克，收率86％。
實施例9將1，3-雙(二苯基瞵)丙烷6.6克(0.016摩爾)更換為1，4-雙(二苯基瞵)丁烷6.8克(0.016摩爾)，其它同實施例1。
製得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇35.17克，收率87％。
實施例10 利用回收的鈀催化劑和離子液體，由2-溴-6-甲氧基萘製備2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇將實施例1反應結束後回收的鈀催化劑和離子液體，2-溴-6-甲氧基萘47.4克(0.2摩爾)，烯丙醇29克(0.5摩爾)，三乙胺24克，置於500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在110℃反應20個小時。反應結束後，冷卻，後處理得產物30.4克，收率84％。
實施例11由2-溴-6-甲氧基萘製備2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇將2-溴-6-甲氧基萘47.4克(0.2摩爾)，醋酸鈀1.8克(0.008摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷6.6克(0.016摩爾)，烯丙醇29克(0.5摩爾)，三乙胺24克(0.24摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽50毫升，置於500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在110℃反應20個小時。反應結束後，冷卻，反應液分層除去離子液體，二氯甲烷萃取得產物2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇20.6克，收率51％。
實施例12由2-碘-6-甲氧基萘製備2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇將2-碘-6-甲氧基萘56.8克(0.2摩爾)，醋酸鈀1.8克(0.008摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷6.6克(0.016摩爾)，烯丙醇29克(0.5摩爾)，三乙胺24克(0.24摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽50毫升，置於500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在80℃反應12個小時。反應結束後，冷卻，後處理得產物24.3克，收率60％。
實施例13由2-氯-6-甲氧基萘製備2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇將2-氯-6-甲氧基萘38.5克(0.2摩爾)，醋酸鈀1.8克(0.008摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷6.6克(0.016摩爾)，烯丙醇29克(0.5摩爾)，三乙胺24克(0.24摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽50毫升，二甲基亞碸50毫升，置於500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在140℃反應40個小時。反應結束後，冷卻，後處理得產物17.1克，收率43％。
實施例14將1，3-雙(二苯基瞵)丙烷6.6克(0.016摩爾)更換為1，2-雙(二苯基瞵)乙烷6.4克(0.016摩爾)，其它同實施例1。
製得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇36.8克，收率91％。
權利要求
1.一種如式(I)所示的2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇的製備方法，其特徵在於包括如下步驟如式(II)所示的2-滷代-6-甲氧基萘與烯丙醇在離子液體中，在鈀催化劑、配體、有機胺存在下，於20℃～150℃下攪拌反應1～50小時，反應結束後處理得產物2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇； 其中式(II)中，X為氯或溴或碘；所述的離子液體為如式(III)所示的3-甲基咪唑無機酸鹽或1-烷基-3-甲基咪唑無機酸鹽[Bmim]+L-，式(III)中R表示H或含碳原子數為1～18的烷基，L為下列之一BF4、PF6、OAC、CF3SO3、N(SO2CF3)2；所述的配體為1，2-雙(二苯基瞵)乙烷或1，3-雙(二苯基瞵)丙烷或1，4-雙(二苯基瞵)丁烷。
2.按權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述的鈀催化劑為醋酸鈀。
3.按權利要求2所述的製備方法，其特徵在於所述的有機胺為三乙胺。
4.按權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的離子液體是3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽，所述的烷基為含碳原子數n＝1～18的烷基。
5.按權利要求4所述的製備方法，其特徵在於所述的離子液體為下列之一①1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽②1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽。
6.按權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述的反應溫度為50℃～140℃，反應時間為5～40小時。
7.按權利要求1～6之一所述的製備方法，其特徵在於所述的反應在二甲基亞碸存在下進行，所述的二甲基亞碸與離子液體的體積比為1∶1。
8.按權利要求7所述的製備方法，其特徵在於所述的2-滷代-6-甲氧基萘、烯丙醇、鈀催化劑、配體、有機胺的摩爾比為1∶2.5∶0.04∶0.08∶1.2；對應1mol 2-滷代-6-甲氧基萘所使用的離子液體和二甲基亞碸各為250ml。
9.按權利要求8所述的製備方法，其特徵在於包括如下步驟2-滷代-6-甲氧基萘、烯丙醇、醋酸鈀、配體、三乙胺、離子液體、二甲基亞碸在110℃攪拌反應20個小時，冷卻後處理得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇；所述的離子液體為1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽。
10.按權利要求9所述的製備方法，其特徵在於包括如下步驟2-溴代-6-甲氧基萘、烯丙醇、醋酸鈀、1，3-雙(二苯基瞵)丙烷、三乙胺、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、二甲基亞碸在110℃攪拌反應20個小時，冷卻後處理得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇。
全文摘要
本發明涉及一種2－(6′－甲氧基－2′－萘基)烯丙醇的製備方法，包括如下步驟2－滷代－6－甲氧基萘與烯丙醇在離子液體中，在鈀催化劑、配體、有機胺存在下，於20℃～150℃下攪拌反應1～50小時，反應結束後處理得產物；本發明製備工藝簡單、收率高，易操作，對環境汙染小。
文檔編號C07C41/00GK1603294SQ20041005364
公開日2005年4月6日 申請日期2004年8月11日 優先權日2004年8月11日
發明者裴文, 肖建良, 莫峻, 孫莉 申請人:浙江工業大學