氯吡格雷硫酸復鹽化合物及其製備方法
2023-05-06 02:09:21 1
專利名稱：：氯吡格雷硫酸復鹽化合物及其製備方法
技術領域：
：本發明屬於化工製藥
技術領域：
，涉及氯吡格雷硫酸復鹽化合物及其製備方法。
背景技術：
：硫酸氫氯吡格雷(ClopidogrelHydrogenShlfate)化學名為S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]並吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氫鹽，結構式主要用於預防和治療因血小板高聚集狀態引起的心、腦及其它動脈的循環障礙疾病。硫酸氫氯吡格雷是法國賽諾菲聖德拉堡製藥公司研發的血小板聚集抑制劑。該產品於1998年3月率先在美國上市，隨後進入歐洲、北美、澳洲、新加坡等市場。在我國，2001年法國賽諾菲聖德拉堡獲得了硫酸氫氯吡格雷片在中國的進口批件。2002年8月，深圳信立泰藥業獲批生產硫酸氫氯吡格雷及其片劑。氯吡格雷的基本化合物專利US4847265將於2011年到期，其中化合物專利有與甲酸，磺酸，乙酸，苯甲酸，富馬酸，馬來酸，檸檬酸，酒石酸，龍膽酸，甲烷磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，十二烷基磺酸，羥苯磺酸，對甲苯磺酸，鹽酸，硫酸，氫溴酸,牛磺膽酸形成的鹽。US5576328涉及的是硫酸氫鹽；US6429210、US6504030、CN1305483涉及的硫酸氫鹽II型晶體；W09729753涉及的是乙酸鹽，苯甲酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，2，5-二羥基苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，月桂基磺酸鹽，氫醌磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽。WO2007035028涉及的是(+)-氯吡格雷(clopidogrel)光學異構體的樹脂酸鹽複合物，其中，(+)-氯吡格雷異構體與含有磺酸基的水溶性陽離子交換樹脂相結合。WO2005080890涉及(+)-(S)-氫溴酸氯吡格雷的六種新多晶型，還涉及苯磺酸氯吡格雷、對甲苯磺酸氯吡格雷和草酸氯吡格雷鹽。CN1938319涉及結晶氯吡格雷萘磺酸鹽或其水合物；WO2006091847涉及氯吡格雷鹼及其製備方法，所用無機鹼，如鹼金屬和鹼士金屬鹼，特別是氫氯化物，碳酸鹽和碳酸氫鹽，氫氧化鈉，氫氧化鋇，氫氧化鉀，碳酸氫鈉及其混合物，1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯或三丁胺之類的叔胺。CN1875926公開了氯吡格雷硫酸鹽，鹽酸鹽，胺基酸鹽，枸椽酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，苯磺酸鹽及製劑。CN100999525、CN101045731涉及氯吡格雷與硫酸，鹽酸，氫溴酸，烷基硫磺酸，萘磺酸，乙酸，苯甲酸，富馬酸，馬來酸，檸檬酸，酒石酸，2，6-二羥基苯甲酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，月桂基磺酸，氫醌磺酸和對甲苯磺酸成鹽。現有產品做成藥物製劑穩定性不好，放置時間過長，雜質就會增加，另外口服後，胃腸道的不良反應發生率為27%左右。
發明內容本發明目的在於提供一種穩定性好、刺激性小的氯吡格雷硫酸復鹽。具有以下結構通式其中M為Na+(鈉離子)，K+(鉀離子)，NH4+(銨離子)、Cs+(銫離子)中的一種。n+m=2，當m4，貝Un-l;m=0.5，貝Un-1.5。本發明所述的化合物化學名為S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5,6,7-四氫噻吩[3，2-c]並吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氫復鹽。本發明所述化合物為以下結構式中的一種氯吡格雷硫酸氫鈉6氯吡格雷硫酸氫鉀:KHSOd氯吡格雷硫酸氫銨:。V。NH4HS04氯吡格雷硫酸氫銫:CsHS04氯吡格雷硫酸1.5氫0.5鈉:'NNa1/2H3/2S04CI7氯吡格雷硫酸1.5氫0.5鉀:K1/2H3/2S04氯吡格雷硫酸1.5氫0.5銨:(NH4)1/2H3/2S04氯吡格雷硫酸1.5氫0.5銫:Csi/2H3/2S04本發明的另一個目的是提供所述氯吡格雷硫酸復鹽的製備方法，製備方法反應式。V0\'H2S04+MORACIMmHnS04CI+MHS04ZB本發明所述的製備方法A為硫酸氯吡格雷與MOR反應，M為N^(鈉離子)，K+(鉀離子)，NH4+(銨離子)、Cs+(銫離子)中的一種，R為-CH3、，-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-、H(分別為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、特丁醇、醋酸、8丙酸、丁酸的化合物、氫氧化物或氨)中的一種，硫酸氯吡格雷與MOR以1:1或1:0.5的摩爾比在極性溶劑中混合、反應完全後，濃縮，弱極性溶劑析晶，過濾，將固體乾燥，即得氯吡格雷硫酸復鹽。本發明所述的製備方法B為氯吡格雷與硫酸氫化合物以1:1的摩爾比在極性溶劑中混合、反應完全後，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體乾燥，即得氯吡格雷硫酸復鹽。製備方法B所述的硫酸氫化合物化合物選用硫酸氫銨、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀或硫酸氫銫中的一種。本發明所述的極性溶劑選用乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一種。本發明所述的其析晶溶劑為乙醚、石油醚、正己烷、或環己烷中的一種。本發明提供的氯吡格雷硫酸復鹽化合物分子結構中含有鈉、鉀、銨、銫離子中的任一種。本發明製備方法設計合理，工藝簡單。通過本發明方法製備的氯吡格雷硫酸復鹽具有穩定性好、對腸胃道剌激性小等特點，解決了現有產品硫酸氫氯吡格雷穩定差、對腸胃道不良反應大的缺點。具體實施例方式本發明結合實施例作進一步的說明。以下實施例對本發明進行描述，這些例子僅僅是為了說明而不能理解為對本發明範圍的限制。實施例1100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，氬氣保護，加入54mg甲醇鈉反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.439g。實施例2100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，氬氣保護，加入54mg甲醇鈉反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.432g。實施例3100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，氬氣保護，加入54mg甲醇鈉反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.440g。實施例4100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50mlDMF溶解，攪拌，加入54mg甲醇鈉反應1小時，30。C以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.439g。實施例5100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，氬氣保護，加入54mg甲醇鈉反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.438g。實施例6100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，氬氣保護，加入54mg甲醇鈉反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的正己垸，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.431g。實施例7100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，氬氣保護，加入54mg甲醇鈉反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的環己垸，析出固體、過濾，用環己烷洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.434g。實施例8100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50mlDMSO溶解，攪拌，加入54mg甲醇鈉反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的四氯化碳，析出固體、過濾，用四氯化碳洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.419g。實施例9100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，氬氣保護，加入54mg甲醇鉀反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.452g。實施例10100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml無水甲醇溶解，10攪拌，氬氣保護，加入54mg甲醇鉀反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.401g。實施例11100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，氬氣保護，加入54mg甲醇鉀反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.443g。實施例12100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50mlDMF溶解，攪拌，加入54mg甲醇鉀反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.450g。實施例13100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，氬氣保護，加入54mg甲醇鉀反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.453g。實施例14100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，氬氣保護，加入54mg甲醇鉀反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的正己垸，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.429g。實施例15100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，氬氣保護，加入54mg甲醇鉀反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的環己垸，析出固體、過濾，用環己垸洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.452g。實施例16100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50mlDMSO溶解，攪拌，加入54mg甲醇鉀反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的四氯化碳，析出固體、過濾，用四氯化碳洗滌、乾燥，得到白色固體氯ii吡格雷硫酸氫鉀0.438g。實施例17100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，通入17mg氨密封反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銨0.431g。實施例18100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，通入17mg氨密封反應l小時，30'C以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銨0.382g。實施例19100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，通入17mg氨密封反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗漆、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銨0.419g。實施例20100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50mlDMF溶解，攪拌，通入17mg氨密封反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入一適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銨0.426g。實施例21100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml乙醇溶解，攪拌，通入17mg氨密封反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銨0.402g。實施例22100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml甲醇溶解，攪拌，通入17mg氨密封反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銨0.291g。實施例23100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml丙酮溶解，攪拌，通入17mg氨密封反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的環己垸，析出固體、過濾，用環己烷洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銨0.333g。實施例24100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50mlDMSO溶解，攪拌，通入17mg氨密封反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的四氯化碳，析出固體、過濾，用四氯化碳洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銨0.429g。實施例25100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml乙醇溶解，攪拌，加入164mg甲醇銫反應1小時，30。C以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.349g。實施例26100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，氬氣保護，加入164mg甲醇銫反應1小時，30°C以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.242g。實施例27100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml丙酮溶解，攪拌，氬氣保護，加入164mg甲醇銫反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.350g。實施例28100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50mlDMF溶解，攪拌，加入164mg甲醇銫反應1小時，30'C以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.340g。實施例29100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml乙醇溶解，攪拌，氬氣保護，加入164mg甲醇銫反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，13加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.308g。實施例30100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml甲醇溶解，攪拌，氬氣保護，加入164mg甲醇銫反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己垸洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.341g。實施例31100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50ml丙酮溶解，攪拌，氬氣保護，加入164mg甲醇銫反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的環己垸，析出固體、過濾，用環己烷洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.245g。實施例32100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入l毫摩爾乙醇鈉反應l小時，30。C以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.432g。實施例33100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入1毫摩爾丙醇鈉反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.439g。實施例34100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入1毫摩爾丁醇鈉反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.433g。實施例35100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50mlDMF溶解，攪拌，加入1毫摩爾異丙醇鈉反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.440g。實施例36100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入1毫摩爾特丁醇鈉反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.428g。實施例37100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入l毫摩爾醋酸鈉反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的正己垸，析出固體、過濾，用正己垸洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.43lg。實施例38100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入1毫摩爾丙酸鈉反應1小時，30'C以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的環己垸，析出固體、過濾，用環己烷洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.439g。實施例39100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50mlDMSO溶解，攪拌，加入1毫摩爾丁酸鈉反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的四氯化碳，析出固體、過濾，用四氯化碳洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.434g。實施例40-100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入1毫摩爾氫氧化鈉反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.432g。實施例41100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入1毫摩爾氨水反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.421g。實施例42100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入l毫摩爾乙醇鉀反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入一適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.45lg。實施例43100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入1毫摩爾丙醇鉀反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯卩比格雷硫酸氫鉀0.449g。實施例44100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入1毫摩爾丁醇鉀反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入一適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.443g。實施例45100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50mlDMF溶解，攪拌，加入1毫摩爾異丙醇鉀反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.454g。實施例46100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入1毫摩爾特丁醇鉀反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.452g。實施例47100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入1毫摩爾醋酸鉀反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的正己垸，析出固體、過濾，用正己垸洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.437g。實施例48100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入1毫摩爾丙酸鉀反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的環己垸，析出固體、過濾，用環己垸洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.45lg。實施例49100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50mlDMSO溶解，攪拌，加入l毫摩爾丁酸鉀反應l小時，30'C以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入一適量的四氯化碳，析出固體、過濾，用四氯化碳洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.436g。實施例50100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入1毫摩爾氫氧化鉀反應1小時，30。C以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.442g。實施例51100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入l毫摩爾乙醇銫反應l小時，30。C以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.441g。實施例52100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入1毫摩爾丙醇銫反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.329g。實施例53100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入1毫摩爾丁醇銫反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.303g。實施例54100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50mlDMF溶解，攪拌，加入1毫摩爾異丙醇銫反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入一適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.398g。實施例5517100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入1亳摩爾特丁醇銫反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.414g。實施例56100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入1毫摩爾醋酸銫反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的正己垸，析出固體、過濾，用正己垸洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.340g。實施例57100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入1毫摩爾丙酸銫反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的環己垸，析出固體、過濾，用環己烷洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.291g。實施例58100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50mlDMSO溶解，攪拌，加入1毫摩爾丁酸銫反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的四氯化碳，析出固體、過濾，用四氯化碳洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.336g。實施例59100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入1毫摩爾氫氧化銫反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入一適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.422g。實施例60100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷420mg，用50mlDMSO溶解，攪拌，加入165mg甲醇銫反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.339g。實施例61100ml反應瓶中，加入氯吡格雷1毫摩爾，氬氣保護，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入1毫摩爾硫酸氫鈉反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.432g。實施例62100ml反應瓶中，加入氯吡格雷1毫摩爾，氬氣保護，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入1毫摩爾硫酸氫鈉反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鈉0.434g。實施例63100ml反應瓶中，加入氯吡格雷1毫摩爾，氬氣保護，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入1毫摩爾硫酸氫鉀反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.441g。實施例64100ml反應瓶中，加入氯吡格雷1毫摩爾，氬氣保護，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入1毫摩爾硫酸氫鉀反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫鉀0.449g。實施例65100ml反應瓶中，加入氯吡格雷1毫摩爾，氬氣保護，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入l毫摩爾硫酸氫銨反應l小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銨0.392g。實施例66100ml反應瓶中，加入氯吡格雷1毫摩爾，氬氣保護，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入1毫摩爾硫酸氫銨反應1小時，30°C以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銨0.429g。施例67100ml反應瓶中，加入氯吡格雷1毫摩爾，氬氣保護，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入1毫摩爾硫酸氫銫反應1小時，30'C以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.430g。實施例68100ml反應瓶中，加入氯吡格雷1毫摩爾，氬氣保護，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入1毫摩爾硫酸氫銫反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的環己垸，析出固體、過濾，用環己垸洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸氫銫0.451g。實施例69100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入0.5毫摩爾甲醇鈉反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸1.5氫0.5鈉0.402g。實施例70100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入0.5毫摩爾醋酸鈉反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸1.5氫0.5鈉0.434g。實施例71100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷l毫摩爾，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入0.5毫摩爾氫氧化鈉反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸1.5氫0.5鈉0.394g。實施例72100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入0.5毫摩爾乙醇鉀反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸1.5氫0.5鉀0.401g。實施例73100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入0.5毫摩爾丙酸鉀反應1小時，30"C以下減壓濃縮至呈黃色油狀物.，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸1.5氫0.5鉀0.413g。實施例74100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水乙醇溶解，20攪拌，加入0.5毫摩爾氯氧化鉀反應1小時，30'C以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己垸洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸1.5氫0.5鉀0.398g。實施例75100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入0.5毫摩爾丁酸銨反應1小時，30。C以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸1.5氫0.5銨0.232g。實施例76100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入0.5毫摩爾氫氧化銨反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸1.5氫0.5銨0.229g。施例77100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入0.5毫摩爾丁醇銫反應1小時，3(TC以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸1.5氫0.5銫0.299g。實施例78100ml反應瓶中，加入硫酸氫氯吡格雷1毫摩爾，用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入0.5毫摩爾丁酸銫反應1小時，30'C以下減壓濃縮至呈黃色油狀物，加入適量的環己垸，析出固體、過濾，用環己烷洗滌、乾燥，得到白色固體氯吡格雷硫酸1.5氫0.5銫0.301g。實施例79取本發明物測定PH值，結果見表l。tableseeoriginaldocumentpage21tableseeoriginaldocumentpage22實施例81大鼠體重180-200g，隨機分成6組，每組8隻，灌胃前禁食2小時、自由飲水，分別給予硫酸氫氯吡格雷、本發明化合物，每天灌胃二次，分別在上午9:00、下午16:00，每次劑量0.5mg/g，灌胃體積每次2ml，空白對照組給予同體積的水，連續給藥二天，處死動物，打開腹腔結紮胃賁門和幽門，並經胃壁向胃腔內注入"/。甲醛溶液8ml，將胃取出浸入甲醛溶液中，30分鐘後沿胃大彎剖開，在解剖境下測量胃黏膜損傷長度(mm)，按Takagi等方法進行評分，以其評分部和作為潰瘍指數。表3Takagi等方法tableseeoriginaldocumentpage22潰瘍指數=總評分之和結果見表4，空白對照胃黏膜表面光滑，未見有任何損傷現象。各試驗組胃黏膜表面有出血點，並有與胃縱軸平行的出血條，粗細不等。表4tableseeoriginaldocumentpage23本發明化合物各組與硫酸氯吡格雷組比較PO.Ol，有顯著性差異。權利要求1.一種氯吡格雷硫酸復鹽，化學名為S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]並吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氫復鹽，具有以下結構通式其中M為Na+，K+，NH4+、Cs+中的一種。n+m＝2，當m＝1，則n＝1；m＝0.5，則n＝1.5。2.根據權利要求1所述的氯吡格雷硫酸復鹽，其特徵在於所述化合物為以下結構式中的一種氯吡格雷硫酸氫鈉:formulaseeoriginaldocumentpage2氯吡格雷硫酸氫鉀:formulaseeoriginaldocumentpage2氯吡格雷硫酸氫銨:formulaseeoriginaldocumentpage2氯吡格雷硫酸氫銫:CsHS04氯吡格雷硫酸1.5氫0.5鈉Na1/2H3/2S04氯吡格雷硫酸1.5氫0.5鉀:氯吡格雷硫酸1.5氫0.5銨:,)1/2H3/2S04氯吡格雷硫酸1.5氫0.5銫:Csi/2H3/2S043.根據權利要求1所述的一種氯吡格雷硫酸復鹽的製備方法，其特徵在於通過以下步驟實現將硫酸氯吡格雷與MOR化合物以1:1或1:0.5的摩爾比在極性溶劑中混合，反應完全後，濃縮，加弱極性或非極性溶劑析晶，過濾，將固體乾燥，即得氯吡格雷硫酸復鹽，反應式為+MDR，其中M、m和n如權利要求1中所定義，R為-CHp.-O^CH^-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-、H中的一種。4.根據權利要求1所述的一種氯吡格雷硫酸復鹽的製備方法，其特徵在於通過以下步驟實現將氯吡格雷與MHS04以1:1的摩爾比在極性溶劑中混合、反應完全後，濃縮，加弱極性或非極性溶劑析晶，過濾，將固體乾燥，即得氯吡格雷硫酸復鹽，反應式為formulaseeoriginaldocumentpage4其中M、m和n如權利要求1中所定義。5.根據權利要求4所述的一種氯吡格雷硫酸復鹽的製備方法，其特徵在於所述的硫酸氫化合物化合物選用硫酸氫銨、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀或硫酸氫銫中的一種。6.根據權利要求3或4所述的一種氯吡格雷硫酸復鹽的製備方法，其特徵在於所述的極性溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一種。7.根據權利要求3或4所述的一種氯吡格雷硫酸復鹽的製備方法，其特徵在於所述的弱極性析晶溶劑為乙醚、石油醚、正己烷或環己烷中的一種。全文摘要本發明提供一種氯吡格雷硫酸復鹽，將硫酸氯吡格雷與MOR化合物以1∶1或1∶0.5的摩爾比在極性溶劑中混合(或將氯吡格雷與硫酸氫合物以1∶1的摩爾比混合)，反應完全後濃縮，加弱極性或非極性溶劑析晶，過濾，將固體乾燥，即得氯吡格雷硫酸復鹽。本發明提供的氯吡格雷硫酸復鹽化合物分子結構中含有鈉、鉀、銨、銫離子中的任一種。本發明製備方法設計合理，工藝簡單。通過本發明方法製備的氯吡格雷硫酸復鹽具有穩定性好、對腸胃道刺激性小等特點。本發明的結構通式如上式。文檔編號C07D495/04GK101475577SQ200910095589公開日2009年7月8日申請日期2009年1月22日優先權日2009年1月22日發明者磊葉,君張,張馮敏,清揭,漆又毛,穎顧申請人:浙江奧默生物醫藥有限公司