頭孢噻呋的水性懸浮注射液及其製備方法
2023-05-05 07:53:51 1
專利名稱：頭孢噻呋的水性懸浮注射液及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種頭孢噻呋的水性懸浮液及其製備方法，特別是指一種以水為載體的頭孢噻呋的水性懸浮注射液及其製備方法。
背景技術：
頭孢噻呋(Ceftiofur, CEF)是獸醫專用的第三代頭孢類抗菌素,是第一個動物專用的頭孢類抗生素。頭孢噻呋的抗菌譜廣，抗菌活性強，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及一些厭氧菌均有極強的抗菌活性，不易產生耐藥菌株和交叉耐藥性，對於多種動物敏感菌引起的各種感染有良好的效果。因此，頭孢噻呋在治療畜禽疾病方面得到了廣泛的應用。頭孢噻呋在水中的穩定性較差，如《新的第三代頭孢菌素一頭孢噻呋》，王付民等公開了頭孢噻呋水溶液不穩定，在15-30°C僅可保存12h。因此，現有頭孢噻呋注射液均為油性混懸液，中國專利CN101406447A公開了一種複方頭孢噻呋油混懸注射液，其中使用了中性大豆油作為油膠；中國專利CN 101485628A介紹了一種長效頭孢噻呋混懸注射液及其製備方法，其中在大豆油中使用了磷脂、山梨醇高級脂肪酸酯。因此，上述頭孢噻呋混懸液的輔料的主要成分依然為油性輔料，多為注射用植物油或注射用礦物油，黏度偏大，不易抽取和注射，造成使用不便；同時因為注射用植物油或注射用礦物油的成本較高，因而造成了產品成本較高。
發明內容
有鑑於此，本發明的主要目的在於提供一種頭孢噻呋的水性懸浮液，其含微粉化的頭孢噻呋原料5% 20% ff/V0優選地，本發明所述的水性懸浮液還含有溶於水的賦形劑8% 15% W/V，懸浮劑5% 25% W/V，助懸劑 0.1% 0.5% W/V，餘量為注射用水。優選地，本發明所述的頭孢噻呋原料為頭孢噻呋的常見存在形式，包括頭孢噻呋、鹽酸頭孢噻呋、頭孢噻呋晶體游離酸、頭孢噻呋鈉；更優選地，所述頭孢噻呋原料為頭孢噻呋晶體游離酸。優選地，本發明所述的微粉化的頭孢噻呋原料中，其粒徑小於20 μ m且大於2 μ m的顆粒，佔頭孢噻呋原料總體積的90%。優選地，本發明所述的溶於水的賦形劑為葡萄糖、葡萄糖酸、葡萄糖酸鈉、檸檬酸鈉、山梨醇、PEG6000、聚乙烯吡咯烷酮的一種或幾種組成。優選地，本發明所述的聚乙烯吡咯烷酮為可注射用的聚乙烯吡咯烷酮K30。優選地，本發明所述的懸浮劑為由葡萄糖、多元醇、檸檬酸鈉或水果酸或它們的鹽的一種或幾種組成。優選地，本發明所述的助懸劑為羧甲基纖維素鈉。優選地，本發明所述的頭孢噻呋的水性懸浮液還包括pH緩衝劑。更優選地，本發明所述的pH緩衝劑為磷酸二氫鉀或磷酸二氫鈉0.1% 0.5% W/V。優選地，本發明所述的水性懸浮液還含有非離子表面活性劑。優選地，本發明所述的表面活性劑為卵磷脂0.1% 0.5% W/V。優選地，本發明所述的水性懸浮液還包含抗氧劑、抗菌劑、防腐劑。本發明還提供了一種根據權利要求1-13任意一項所述的頭孢噻呋的水性懸浮液的製備方法，包括以下步驟:a.將所述懸浮劑、助懸劑溶解於適量注射用水中，加入所述的表面活性劑，混合均勻；b.將微粉化的頭孢噻呋原料加入上述溶液中，混勻，在無菌環境下加入膠體磨中，充分混勻；c.加注射用水至100%體積，混勻，分裝，即得。優選地，本發明所述方法中，在步驟a)中還含有溶於水的賦形劑8% 15% W/V，懸浮劑5% 25% W/V，助懸劑0.1% 0.5% W/V，餘量為注射用水。優選地，本發明所述方法中，在步驟a)中所述的溶於水的賦形劑為葡萄糖、葡萄糖酸、葡萄糖酸鈉、檸檬酸鈉、山梨醇、PEG6000、聚乙烯吡咯烷酮的一種或幾種組成。優選地，本發明所述方法中，在步驟a)中所述的聚乙烯吡咯烷酮為可注射用的聚乙烯吡咯烷酮K30。優選地，本發 明所述方法中，在步驟a)中所述的懸浮劑為由葡萄糖、多元醇、檸檬酸鈉或水果酸或它們的鹽的一種或幾種組成。優選地，本發明所述方法中，在步驟a)中所述的助懸劑為羧甲基纖維素鈉。優選地，本發明所述方法中，在步驟a)中所述的水性懸浮液還含有表面活性劑，更優選地為非離子型表面活性劑。優選地，本發明所述方法中，在步驟a)中所述的表面活性劑為卵磷脂0.1 %
0.5% ff/Vo優選地，本發明所述方法中，在步驟a)中還添加了 pH緩衝劑以及抗氧化劑、抗菌劑和/或防腐劑等注射液常用添加劑。優選地，本發明所述方法中，在步驟a)中所述的頭孢噻呋的水性懸浮液還包括pH緩衝劑。更優選地，本發明所述的pH緩衝劑為磷酸二氫鉀或磷酸二氫鈉0.1% 0.5% W/V。優選地，本發明所述方法中，在步驟b)中所述的頭孢噻呋原料為頭孢噻呋的常見存在形式，包括頭孢噻呋、鹽酸頭孢噻呋、頭孢噻呋晶體游離酸、頭孢噻呋鈉；更優選地，所述頭孢噻呋原料為頭孢噻呋晶體游離酸。更優選地，本發明所述方法中，在步驟b)中的頭孢噻呋原料為含微粉化的頭孢噻呋原料5% 20% ff/V0優選地，本發明所述方法中，在步驟b)中所述的微粉化的頭孢噻呋原料中，其粒徑小於20 μ m且大於2 μ m的顆粒，佔頭孢噻呋原料總體積的90%。由上可以看出，本發明提供了一種水溶解度差的頭孢噻呋的水性混懸懸浮液，不同於以往的頭孢噻呋的油性混懸液，沒有添加任何有機溶劑，基本上是純的水溶液，至少有以下的優點:1.本發明的頭孢噻呋的水性混懸懸浮液的黏度更小，更方便抽取和注射，解決了現有技術的頭孢噻呋油性混懸液黏度普遍偏大，使用不方便的問題；2.本發明的頭孢噻呋的水性混懸懸浮液由於沒有使用油性混懸劑的油性溶劑或有機溶劑，刺激性更小，對畜禽的疼痛感更小；3.本發明的頭孢噻呋的水性混懸懸浮液的溶劑水比油性混懸劑的油性溶劑，來源更廣，價格也更便宜，可以大大節約成本。4.本發明的頭孢噻呋的水性混懸懸浮液，由於使用了水溶性的賦形劑可以避免頭孢噻呋溶解於水中，提高頭孢噻呋的水性混懸懸浮液的穩定性，延長保質日期；此外本發明的頭孢噻呋的水性混懸懸浮液還具有更佳的懸浮性；5.本發明的頭孢噻呋的水性混懸懸浮液的藥效釋放更加緩慢，具有明顯的長效作用。
圖1為本發明製備的頭孢噻呋水性懸浮液與市售鹽酸頭孢噻呋油性混懸液的藥時曲線圖。
具體實施例方式本發明的「水性」是指為基本上是純的水溶液，沒有另外添加任何有機溶劑或油性溶劑。本發明的頭孢噻呋的水性懸浮液，主要是應用於製備注射用的組合物，如畜禽的含頭孢噻呋的水性懸浮液的注射液。顯然，以下其他形式的另外應用也是可行的，即用於獸醫用途的可稀釋在飲用水或藥劑中穩定的含頭孢噻呋的水性懸浮液。本發明的所述頭孢噻呋原料必須是無菌的。藥物顆粒的大小決定著藥物溶解時的比表面積,而根據大結晶規律:Sv = 6/d(其中Sv為比表面積，d為平均粒徑)。藥物粒徑越小，藥物吸收越快；相應的藥物粒徑越大,藥物吸收越慢。因此為了延長吸收時間，藥物的粒徑越大越好。但是隨著粒徑增大，混懸液中藥物粒子的沉降速率增大，混懸液的穩定性將降低，必須權衡藥物顆粒的大小與沉降速率間的關係。因此，本發明的所述頭孢噻呋原料還必須經過微粉化，優選地大於或等於頭孢噻呋原料總體積的100%的頭孢噻呋原料由粒徑小於50 μ m的顆粒組成；同樣適宜的微粉化等級，為大於或等於頭孢噻呋原料總體積的90%的頭孢噻呋原料，由粒徑為優選地由小於20 μ m且大於2 μ m的顆粒組成，更優地由小於5 μ m且大於2 μ m的顆粒組成。在上述顆粒的粒徑範圍內，本發明的水性混懸液均具有較佳的穩定性和懸浮性，因此，在保持上述粒徑範圍內，可以對本發明的頭孢噻呋原料的大小進行調整，以獲得更佳初始藥物釋放速度或延長藥物釋放時間。粉碎原料的方法很多，如選擇常見的粉碎機或研磨等方法，本發明實施例中使用了粉碎設備為QYF-2600型氣流粉碎機(崑山密友機械製造有限公司生產)。本發明的頭孢噻呋水性混懸液還含有懸浮劑，如葡萄糖、多元醇、檸檬酸鈉或水果酸或它們的鹽的一種或幾種作為懸浮劑，均可獲得較好的懸浮效果。優選的懸浮劑是葡萄糖、山梨醇、檸檬酸鈉中的一種或兩種組合。
本發明的頭孢噻呋水性混懸液還含有助懸劑，優選羧甲基纖維素鈉。羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)的用量為0.1% 0.5% (W/V)。更優選的羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)的用量為 0.2% 0.4% (W/V)。本發明的頭孢噻呋水性混懸液選擇使用水溶性的賦形劑，這是因為頭孢噻呋在水中微溶，而研究資料表明，頭孢噻呋在水中的穩定性較差。因此，為了避免頭孢噻呋在水中發生的溶解作用，本發明選擇水溶性的賦形劑，使其溶解在水溶液中並形成良好的分子膜，這樣就以分子膜的形式包裹在頭孢噻呋周圍，使頭孢噻呋與水性溶劑完全分離，從而完全阻止了頭孢噻呋在水性載體中的溶解。因此，本發明的賦形劑為水溶解性好的賦形劑，優選為葡萄糖、葡萄糖酸、葡萄糖酸鈉、檸檬酸鈉、山梨醇、PEG6000、聚乙烯吡咯烷酮的一種或幾種組成；更優選地，本發明的賦形劑為聚乙烯吡咯烷酮；最優地，本發明的賦形劑為聚乙烯吡咯烷酮K30。《中華人民共和國獸藥典》規定，獸用注射液的PH值允許範圍為4.0 9.0。因此，為了控制頭孢噻呋水性混懸液的PH值達到規定的4.0 9.0，本發明的頭孢噻呋水性混懸液使用了 PH緩衝劑，可以將水性載體的PH控制在5 8，最優選為5 7的pH緩衝劑均可以在本發明的獸用注射液中使用。優選地，本發明的PH緩衝劑為0.1^-0.5% (W/V)的磷酸二氫鉀或鈉組成，更優選的PH緩衝劑為磷酸二氫鉀，其優選的用量為0.3% W/V。為了減少本發明的頭孢噻呋水性混懸液的表面張力，本發明中使用了適量的表面活性劑，可減小水性載體的表面張力，此外，發明人發現表面活性劑可以作為頭孢噻呋的潤溼劑，同時改善混懸液的外觀性狀以及掛壁性。優選的表面活性劑是非離子型的，例如膽鹼、卵磷脂、泊洛沙姆、司盤、吐溫等非離子表面活性劑。本發明中優選的表面活性劑是卵磷月旨，優選的用量為0.1 % 0.5% (W/V)，更優選的用量為0.3% (W/V)。本發明的頭孢噻呋的水性混懸液還可以含有獸藥領域中常用輔料，如水溶性抗氧劑和抗菌防腐劑等注射液中常用的添加劑。本發明實施例中使用的抗氧劑的種類包括偏亞硫酸氫鈉、亞磷酸鈉、甲醛次硫酸鈉等常用的抗氧劑，優選的抗氧劑種類為偏亞硫酸氫鈉，優選的用量為0.01% 0.0 5% (W/V)。同時水性混懸液中需添加適當的防腐劑，常用的抗菌防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯0.1 %和對羥基苯甲酸丙酯0.05%。為使本發明更加容易理解，下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍，下列實施例中未提及的具體實驗方法，按照本領域普通技術人員所熟知實驗方法進行。實施例1本發明的頭孢噻呋水性混懸液中水溶性的賦形劑的選擇1.不含賦形劑的頭孢噻呋水性混懸液中頭孢噻呋的溶解度將頭孢噻呋(洛陽惠中獸藥有限公司生產，批號:20100801)置於25±2°C的IOOml注射用水中，室溫下放置2小時，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘。放置2小時完畢，觀察。頭孢噻呋沉於注射用水底部，無法懸浮。將溶液過濾，取濾液，按照《中華人民共和國獸藥典》頭孢噻呋含量測定項下的方法，用HPLC測定溶液中頭孢噻呋的含量。通過測定，頭孢噻呋在注射用水中的含量為98.2mg/ml。因此，不含賦形劑的頭孢噻呋水性混懸液中頭孢噻呋的溶解度較差。而且，頭孢噻呋在水中的穩定性較差。因此，不含賦形劑的頭孢噻呋水性混懸液不適合作為注射劑或口服劑使用。
2.含易溶於水的賦形劑的頭孢噻呋水性混懸液的頭孢噻呋的溶解度的比較本實施例中用於篩選的賦形劑選擇了:葡萄糖、糖酸、果糖及其鹽、檸檬酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、多元醇、水果酸及其鹽等。分別將上述的賦形劑製備成25°C的飽和溶液，將頭孢噻呋(洛陽惠中獸藥有限公司生產批號:20100801)置於上述飽和溶液中，室溫下放置2小時，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘。放置2小時完畢將溶液過濾，取濾液，按照《中華人民共和國獸藥典》頭孢噻呋含量測定項下的方法，用HPLC測定溶液中頭孢噻呋的含量。如下表1:表I易溶於水的賦形劑頭孢噻呋水性混懸液的頭孢噻呋的溶解度的比較
權利要求
1.一種頭孢噻呋的水性懸浮液，其特徵在於，所述的水性懸浮液含微粉化的頭孢噻呋原料5% 20% ff/Vo
2.根據權利要求1所述頭孢噻呋水性懸浮液，其特徵在於，所述的頭孢噻呋原料為頭孢噻呋的常見存在形式，包括頭孢噻呋、鹽酸頭孢噻呋、頭孢噻呋晶體游離酸、頭孢噻呋鈉，其中，優選頭孢噻呋晶體游離酸。
3.根據權利要求1所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特徵在於，所述的微粉化的頭孢噻呋原料中，其粒徑小於20 μ m且大於2 μ m的顆粒，佔頭孢噻呋原料總體積的90%。
4.根據權利要求1所述的水性懸浮液，其特徵在於，所述的水性懸浮液還含有溶於水的賦形劑8% 15%1/^，懸浮劑5% 25%1八，助懸劑0.1% 0.5%W/V，餘量為注射用水。
5.根據權利要求1所述的頭孢噻呋 的水性懸浮液，其特徵在於，所述的溶於水的賦形齊U為葡萄糖、葡萄糖酸、葡萄糖酸鈉、梓檬酸鈉、山梨醇、PEG6000、聚乙烯吡咯烷酮的一種或幾種組成。
6.根據權利要求1所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特徵在於，所述的聚乙烯吡咯烷酮為可注射用的聚乙烯吡咯烷酮K30。
7.根據權利要求1所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特徵在於，所述的懸浮劑為由葡萄糖、多元醇、檸檬酸鈉或水果酸或它們的鹽的一種或幾種組成。
8.根據權利要求1所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特徵在於，所述的助懸劑為羧甲基纖維素鈉。
9.根據權利要求1所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特徵在於，所述的頭孢噻呋的水性懸浮液還包括pH緩衝劑。
10.根據權利要求9所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特徵在於，所述的pH緩衝劑為磷酸二氫鉀或磷酸二氫鈉0.1 % 0.5% W/V。
11.根據權利要求1所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特徵在於，所述的水性懸浮液還含有表面活性劑。
12.根據權利要求1所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特徵在於，所述的表面活性劑為卵磷脂0.1% 0.5% ff/Vo
13.根據權利要求1所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特徵在於，所述的水性懸浮液還包含抗氧劑、抗菌劑、防腐劑。
14.一種根據權利要求1-13任意一項所述的頭孢噻呋的水性懸浮液的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟: a.將所述懸浮劑、助懸劑溶解於適量注射用水中，加入所述的表面活性劑，混合均勻； b.將微粉化的頭孢噻呋原料加入上述溶液中，混勻，在無菌環境下加入膠體磨中，充分混勻； c.加注射用水至100%體積，混勻，分裝，即得。
15.根據權利要求14所述的頭孢噻呋的水性懸浮液，其特徵在於，所述的水性懸浮液還添加了 PH緩衝劑以及抗氧化劑、抗菌劑和/或防腐劑等注射液常用添加劑。
全文摘要
本發明提供了一種頭孢噻呋的水性懸浮液，其包含微粉化的頭孢噻呋原料5％～20％W/V，溶於水的賦形劑8％～15％W/V，懸浮劑5％～25％W/V，助懸劑0.1％～0.5％W/V，餘量為注射用水。不同於以往的頭孢噻呋的油性混懸液，本發明的頭孢噻呋的水性懸浮液沒有添加任何有機溶劑，基本上是純的水溶液，解決了目前市售的頭孢噻呋油性混懸液黏度普遍偏大，使用不方便的問題。
文檔編號A61K9/10GK103191057SQ20121000198
公開日2013年7月10日 申請日期2012年1月5日 優先權日2012年1月5日
發明者張許科, 劉興金, 張曉會 申請人:洛陽惠中獸藥有限公司