神經元nAChR的安靜減敏劑及其使用方法

2023-05-05 21:27:36

專利名稱：神經元nAChR的安靜減敏劑及其使用方法
神經元nAChR的安靜減敏劑及其使用方法相關申請
本申請要求2008年5月23日遞交的美國申請系列號61/1 ，721的優先權權益，在 此作為參考完全併入本發明。政府支持
本發明在國家健康研究所DA12976號授權下接受政府支持。政府具有本發明的某些權利。背景
內原性膽鹼能神經傳遞質，乙醯基膽鹼(ACh)，通過兩種類型的膽鹼能受體產生其生 物作用毒蕈鹼ACh受體和菸鹼乙醯基膽鹼受體(nAChRs)。因為毒蕈鹼ACh受體在對記憶 與認知重要的腦部區域中相比nAChRs在數量上佔優，目的在於開發用於治療記憶相關病 症的試劑的許多研究已集中於毒蕈鹼ACh受體配體的合成。但最近已對nAChR配體的開發 表現出興趣。幾種疾病與膽鹼能體系的退化相關，如阿耳茨海默氏型老年性痴呆，血管痴呆和 與酒中毒直接有關的腦器官損傷所造成的認知損害。幾種CNS病症的確可歸因於膽鹼能 缺陷，多巴胺能缺陷，腎上腺能缺陷或血清缺陷。阿耳茨海默氏疾病的特徵在於膽鹼能 神經元，即，釋放乙醯基膽鹼的神經元的嚴重消耗所引起的記憶和認知功能的明顯損失。 nAChRs數的減少還可在阿耳茨海默氏疾病的發展中觀察到(Whitehouse PJ等人(1986)阿 耳茨海默氏疾病中的菸鹼乙醯基膽鹼結合位。大腦研究371(1): 146-151)。使用nAChR配 體治療阿耳茨海默氏患者預期不僅可提高患者的記憶，而且能夠保持這些神經元的存活。但膽鹼能體系的退化不限於患有例如阿耳茨海默氏疾病的個體，而且還可見於 健康的成年人和鼠。因此，膽鹼能體系涉及且部分地對老年動物和人所出現的記憶幹擾負 責。菸鹼受體配體因此可用於治療阿耳茨海默氏疾病，記憶損失，記憶功能障礙，AIDS-痴 呆，老年痴呆或神經退化性病症。帕金森氏疾病似乎涉及多巴胺能神經元的退化。觀察到該疾病的一個症狀是與多 巴胺能神經元有關和可能妨礙釋放多巴胺的過程的nAChRs損失。因為持續尼古丁給藥增 加受體的存在量，nAChR配體的給藥可改善帕金森氏疾病的症狀。歸因於多巴胺能體系缺 陷的其他病況或病症或疾病是藥物成癮，抑鬱，肥胖和嗜眠發作。Tourette's綜合症是涉及許多神經病學和行為症狀的神經精神病症。據信與 神經傳遞質功能障礙有關，但病理尚未可知，且尼古丁對治療疾病有益(Devor等人 Lancet, vol. 8670 p.1046，1989)。精神分裂症是一種嚴重的精神疾病。神經抑制化合物已被用於治療疾病；該化 合物的作用據信基於在多巴胺能體系中的相互作用。尼古丁被認為對治療精神分裂症有 效(Merriam 等人 Psychiatr. Annals, Vol. 23，p. 171-178，1993 和 Adler 等人，生物精神病 學，Vol. 32, p. 607-616, 1992.)
尼古丁已被報導對幾個系統中的神經傳遞物質釋放有影響。已經報導了在尼古丁給藥 時通過神經元釋放乙醯基膽鹼和多巴胺(J. Neurochem. vol. 43，1593-1598，1984)，而且還報導了降腎上腺素的釋放(Hall 等人，生物 Chem. Pharmocol, vol. 21，1829-1838, 1972),5 -羥色胺的釋放(Hery 等人，Arch. Int. Pharmocodyn. Ther. vol. 296. p. 91-97，1977)，和谷 氨酸鹽的釋放(Toth et.，Neurochem. Res. vol. 17，p. 265-271，1992)。5-羥色胺體系和血清體系的功能紊亂據信涉及例如以下的疾病或病況或病症 焦慮，抑鬱，飲食病症，強迫性強制病症，恐慌病症，化學物質濫用，酒精中毒，疼痛， 記憶欠缺和焦慮，假痴呆，Ganser』 s綜合症，偏頭風疼痛，食慾過盛，肥胖，月經前綜合 症或在晚黃體期綜合症，菸草濫用，創傷後綜合症，社交恐懼症，慢性疲勞綜合症，過早 射精，勃起困難，神經性厭食，睡眠紊亂，自閉症，緘默症和拔毛髮癖。尼古丁提高注意力和工作效能。因此，具有nAChR調節性能的化合物往往可用於 治療學習欠缺，認知欠缺，注意力欠缺，注意力欠缺機能亢進病症和難語症。菸草使用和尤其吸菸被認為是一種嚴重的健康問題。但與戒菸相關的尼古丁戒斷 症狀使得難以打破該習慣。戒斷症狀包括憤怒，焦慮，難以集中，不安定，心率下降以及 食慾增加和體重增加。尼古丁自身則能夠減輕戒斷症狀。對成癮物質，如鴉片劑，苯並地西泮，乙醇，菸草或尼古丁的戒斷一般是一個特 徵在於焦慮和受挫的創傷經歷。尼古丁已被發現能夠有效地減少憤怒，煩躁，受挫和緊張 感而不造成一般的響應抑鬱，倦睡或鎮靜且靶向nAChRs的化合物往往具有相同作用。輕度至中度疼痛通常可用NSAIDs (非甾族抗炎症藥物)治療，而鴉片劑優先用於 中度至嚴重的疼痛。鴉片劑具有一些熟知的副作用，包括化學依賴性和濫用潛力，以及對 呼吸和胃腸體系的抑制作用。因此，迫切要求止痛藥化合物不具有這些副作用和可緩和輕 度，中度和嚴重的急性，慢性或再發性質的疼痛，以及偏頭風疼痛，術後疼痛，和幻肢疼 痛。地棘蛙素，一種從有毒蛙的皮膚上分離出的化合物，是一種具有近似200倍嗎啡 效力的非常有效的鎮痛劑。止痛藥作用不受納洛酮的影響，後者表示對鴉片劑受體的可忽 略的親和性。地棘蛙素是一種nAChR激動劑，因此具有該受體調節性質的化合物非常有可 能也顯示強鎮痛反應。熟知的是，尼古丁對食慾有影響，因此在尼古丁 ACh受體上的配體 預期可作為食慾抑制劑用於治療肥胖和食用病症。除了地棘蛙素，各種具有止痛藥和低血壓活性的雜環2-吡咯烷基氧基-取代 的化合物已被 Scheffler 等人(U. S. Pat. No. 4，643，995)和 iTomioka 等人(Chem. Pharm. Bull, 38:2133-5，1990)公開。某些其他2-吡啶基氧基-取代的化合物尤其被Engel等人在U. S. Pat. No. 4，946，836中公開為具有止痛藥活性。具有在3-位上被雜環氧基基團取代的吡咯烷或sazetidine部分的各種其他化合 物也被公開(參見，例如，U. S. Pat. No. 4，592，866，A. D. Cale ； U. S. Pat. No. 4，705，853， A. D. Cale ； U. S. Pat. No. 4，956，359，Taylor 等人；U. S. Pat. No. 5，037，841，Schoehe 等 人；US Pat.申請 No. 2008/0132486，Kozikowski 等人；PCT 專利申請 No. WO 2008/011484 A2, Xiao 等人；和歐洲 Pat. App. No. EP296560 A2, Sugimoto 等人)。膽鹼能受體在肌肉，器官的功能發揮中和一般在中樞神經系統中起著重要的作 用。膽鹼能受體和其他神經傳遞質的受體如多巴胺，5-羥色胺和去甲腎上腺素的功能之間 也有複雜的相互作用。
綜述
本發明一方面涉及作為nAChR配體(即，菸鹼配體)和能夠具有菸鹼藥理學，優先沒 有與尼古丁自身相關的副作用的化合物。另外，該化合物預期能夠作為神經傳遞質分泌的 調節劑和抑制與神經傳遞質集中相關的症狀。在某種程度上，本發明涉及化合物具有結構 式I:
或其藥物可接受互變異構體，鹽，溶劑合物和/或酯，其中
Y 是 0，S 或 N(IT)；
Rc是氫，烷基或芳烷基氧基羰基；
Het是視需要取代的雜環基；
Z是視需要取代的亞芳基或視需要取代的雜亞芳基；
R1, R3和R4獨立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，滷代，羥基，烷氧基，氨基，烷基 氨基，二烷基氨基，氰基，硝基，甲醯基，羧基，烷基氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基 羰基，二烷基氨基羰基，商代烷基，商代烷氧基，商代烷基氨基，二(商代烷基)氨基， 甲矽烷基和甲矽烷基氧基，其中所述烷基，鏈烯基和炔基可被一個，兩個，三個或四個選 自羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，硝基，甲醯基，羧基，烷基氧基 羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，商代烷基，商代烷氧基，商代烷基氨 基，二(商代烷基)氨基，甲矽烷基和甲矽烷基氧基的取代基取代；
Ra是氫或烷基； Rb是氫或烷基； η 是 0，1，2，3 或 4;和
X是氫，滷代，羥基，烷基氧基，三氟甲基或烷基。在另一實施方案中，本發明涉及一種調節哺乳動物的尼古丁 ACh受體的方法，包 括向哺乳動物給藥具有結構式I的菸鹼減敏劑，或其藥物可接受互變異構體，鹽，溶劑合 物和/或酯。在另一實施方案中，本發明涉及一種治療與以下相關的一種或多種病況或疾病 的方法老化，成癮，疼痛，肥胖，精神分裂症，癲癇症，躁狂和噪狂抑鬱，焦慮，阿耳 茨海默氏疾病，學習欠缺，認知欠缺，注意力欠缺，記憶損失，Lewy體痴呆，注意力欠缺 機能亢進病症，帕金森氏疾病，杭廷頓氏舞蹈病，Tourette』 s綜合症，肌萎縮性側索硬化， 炎症，中風和脊髓損傷，炎症，炎症皮膚病況，Chron』 s疾病，炎症腸疾病，潰瘍性結腸 炎，腹瀉，內分泌病症，甲狀腺中毒，嗜鉻細胞瘤，高血壓，和咳嗽，包括給藥治療有效 量具有結構式I的菸鹼減敏劑，或其藥物可接受互變異構體，鹽，溶劑合物和/或酯。
在另一實施方案中，本發明涉及一種控制體重的方法，包括給藥治療有效量具有 結構式I的菸鹼減敏劑，或其藥物可接受互變異構體，鹽，溶劑合物和/或酯。在另一實施方案中，本發明涉及一種用於治療組合成癮，如尼古丁和醇，或尼古 丁和古柯鹼的方法，包括給藥治療有效量具有結構式I的菸鹼減敏劑，或其藥物可接受互 變異構體，鹽，溶劑合物和/或酯。正如在此更詳細地描述，本發明容易地使得能夠針對溫血動物，包括人和哺乳動 物，進行試驗的設計和實施，這是容易地確定或調節本發明任何組合物的形式和計量所需 的。本發明的這些實施方案，其他實施方案，和其特性和特徵顯然從以下的說明書， 附圖和權利要求書中得出。附圖的簡要描述


圖1描繪[a]用於合成sazetidine A的路徑；[b]用於合成三氮雜環丁烷 0(sazetidine A的三唑類似物)的路徑；和[c] sazetidine A和三氮雜環丁烷0對尼古丁 受體的作用；所示的IC5tl值是減敏劑試驗的結果。圖2描繪clog P和PSA的預測值。圖3描繪了開發本發明所選化合物的過程。圖4描繪烷基鏈取代基對選擇性的作用。圖5描繪一種製備具有N-取代的氮雜環丁烷基部分的本發明化合物的路徑。圖6描繪用於將羥基轉化成甲氧基_，氟-和三氟甲基-取代的本發明化合物的 路徑。圖7描繪Pd-為媒的Negishi偶聯用於製備本發明三唑化合物的用途。圖8描繪可用於圖7所示Negishi反應的有機鋅試劑的代表性系列。圖9描繪一種使用非外消旋烷炔製備含非外消旋三唑的化合物的路徑；和製備可 用於三唑合成的非外消旋烷炔的兩種路徑。詳細描述
藥物濫用在美國的影響是破壞性的。違禁藥物和酒精的濫用在2000年導致102，000 人死亡。僅煙製品的濫用在同一年裡導致435，000人死亡。酒精，尼古丁，和違禁藥物濫 用對美國的醫學，經濟，犯罪，和社會影響總和估計在每年5000億美元以上。藥物成癮 一般主要地被視為社會問題，而非健康問題。這導致醫師可用於治療化學依賴性的醫學途 徑不一致。藥物成癮現在被稱作慢性大腦疾病。藥物成癮沒有可靠的治療，且復發率可高 達60%，與其他慢性疾病相關。因此，迫切需要通過開發用於治療藥物濫用的新型小分子 劑(如菸鹼減敏劑)而直接解決該治療方案不足的問題。成癮
濫用的藥物具有不同作用機理，但對物理依賴性有共同的路徑。胼胝體多巴胺路徑 被廣泛認為是一種產生成癮藥物的報答作用的中心路徑。該路徑包括在中腦腹側被蓋區 (VTA)中的多巴胺能神經元和其在邊緣前腦中的目標，尤其伏隔核(NAc)。所有濫用藥物， 與其作用機理無關，在VTA-NAc路徑上集中。對成癮藥物的急性暴露導致多巴胺水平的上 升，這是一個促進重複藥物攝入的報答發信事件。成癮隨後通過在被去除時產生負面情緒 症狀的藥物而增強，形成一個敏化階段，和對藥物有關的環境線索的聯想學習。
nAChRs可以是用於治療多重成癮，不僅僅尼古丁的重要的靶。中心nAChRs的激 活已經表現出也可參與其他濫用藥物，包括醇和古柯鹼的增強作用。尼古丁，苯丙胺，或 古柯鹼所引起的行為敏化表現出與[3H]多巴胺在伏隔核片中的電誘發釋放有關，表明這 三種不同藥物的相關路徑。nAChR和菸鹼配體。nAChRa 4β 2子型在尼古丁的成癮作用中涉及。一般來說，nAChRs是具有約290 kDa和受體-偶聯離子通道的Cys-環總科成分的嵌膜蛋白質。這些受體是可滲透陽離子， 尤其Na+，K+,和Ca++的配體-門離子通道。神經元nAChRs是由5個亞單元組成的五聚體 膜蛋白質。迄今，9個α子單元(α2-α10)和三個β子單元(β2_β4)已在脊椎動物中 發現。這些α和β子單元的不同組合確定了 nAChR子型。儘管潛在子型的理論數非常大， 許多較小數目的天然nAChR子型表示大多數的神經元nAChRs，包括兩種異源子型，α4β2 和α3β4，和一種同源子型，α 7。在哺乳動物大腦的大部分區域，靶子型α 4 β 2表示主 要的nAChRs聚居群。nAChRs是通過改變通道門的狀態而響應ACh在結合位上的作用以實現nAChR功能 的變構蛋白質。受體具有至少三種不同的構象態靜止態(關閉)，開啟態(開啟)和減 敏態(關閉)。特殊的菸鹼配體，如ACh，具有對這三種狀態中的每一狀態的某種親和性。 在不存在結合配體的情況下，nAChRs在所有三種構象態之間波動，但大多數時候它們處於 靜止態。配體與某種態的受體的結合增加了受體處於該態的可能性。例如，激動劑以相當 高的親合性與開啟態的受體結合，和因此增加了自己成為開啟(活性)構象態的可能性。 對於一群受體，激動劑的總體起始作用是將受體的某一亞群從靜止態變化成開啟態。在開 啟態，陽離子流動通過通道。但激動劑對受體的減敏態具有甚至更高的親合性；因此，激 動劑的最後作用是將受體群從靜止和開啟態"驅動"至減敏態，其中受體保持關閉。用於 狀態之間過渡的動力學速率對於不同的nAChR亞型差異很大，這歸因於神經元nAChRs的 大的功能多樣性。除了 ACh和尼古丁，許多其他天然產物和合成化合物作用於nAChRs (Cassels BK, Bermudez I，Dajas F, Abin-Carriquiry JA和Wonnacott S Q005)從配體設計到治療效 力菸鹼受體研究的挑戰。Drug Discov Today 10(23-24) 1657-1665；Daly Jff (2005)天 然來源的菸鹼激動劑，拮抗劑，和調節劑。Cell Mol Neurobiol 25 (3-4) 513-552 ； Jensen AA, Frolund B, Liljefors T 和 Krogsgaard-Larsen P(2005)神經元菸鹼乙醯基膽鹼受 體結構揭示，目標確認，和治療靈感。藥用化學雜誌48(15) :4705-4745;Paterson D和 Nordberg A (2000)人腦中的神經元菸鹼受體。神經生物學進展61 (1) 75-111)。菸鹼配體 根據其作用屬於以下四個主要類別(傳統定義)。(1)激動劑。菸鹼激動劑，如ACh或尼古丁，激活nAChRs，導致其通道的開啟， 使得陽離子穿過膜；但激動劑的長期存在減敏受體。可通過如上所述的三態型號來解釋其 作用。激動劑具有低結合親合性(在nAChRs的靜止態下)，較高親合性(在開啟態下)， 和最高結合親合性(在減敏態下)。在激動劑結合之後，迅速從靜止態向開啟態過渡，但 慢慢地從開啟態向減敏態過渡。因此，激動劑可起始激活受體以開啟其通道，但如果存在 較長時間，激動劑減敏受體以關閉通道。(2)競爭性拮抗劑。競爭性拮抗劑，如二氫-β-刺桐定(DH β Ε)，不激活nAChRs但通過佔據ACh結合位而防止激動劑激活受體。可能的機理是，競爭性拮抗劑在受體的靜 止態下比在開啟態下具有較高結合親合性；因此，它們不增加開啟態的可能性而是可防止 激動劑結合至ACh位上。(3)非競爭性拮抗劑。非競爭性拮抗劑，如美卡拉明，不激活nAChRs但通過結合 至與ACh位不同的位置上而防止激動劑激活nAChRs。例如，美卡拉明的結合位處於受體的 中心孔中，因此阻斷了離子的通道，防止激動劑的功能活性。(4)變構調節劑。變構調節劑，如黃體酮(Buisson和Bertrand，1998)，不結合至 乙醯基膽鹼結合位(鄰位)，而是通過其與變構位的結合而調整nAChR發信。NAChRs有正 和負變構調節劑且其中某些表現出對nAChR亞型的選擇性。在主要的nAChR子型中，α 4 β 2子型不僅因為其普遍存在於大部分腦中，而且 因為它通過鼠的慢性尼古丁給藥而增加(Flores CM, Rogers SW, Pabreza LA, Wolfe BB和 Kellar KJ(1992) 0鼠大腦中的一種子型菸鹼膽鹼能受體由α 4和β 2子單元組成和通過 慢性尼古丁處置而向上調節。分子藥理學41(1) :31-37;Marks MJ, Burch JB和Collins AC(1983)慢性尼古丁浸泡對耐受性發展和菸鹼受體的影響。藥理學和實驗治療雜誌 226(3) :817-825; Schwartz RD和Kellar KJ (1983)腦中的菸鹼膽鹼能受體結合位體內調 節。科學(New York, NY 220(4593) :214-216)和在吸菸者的人腦(Benwell ME, Balfour DJ 和Anderson JM(1988)中，證明吸菸增加人腦中的(_)_[3H]尼古丁結合位的密度。神經 化學雜誌 50 (4) :1243-1247; Breese CR, Marks MJ, Logel J, Adams CE, Sullivan B, Collins AC和Leonard S(1997)吸菸歷史對人死後大腦中的[3H]尼古丁結合的作用。藥理學和實驗 治療雜誌沘2(1) :7-13;Perry DC, Davila-Garcia MI, Stockmeier CA 和 Kellar KJ(1999) 吸菸者大腦中的增加的菸鹼受體膜結合和自體放射照相法研究。藥理學和實驗治療雜誌 289(3) 1545-1552)。另外，最近的體內研究(吸菸者的成像大腦α 4β 2 nAChRs)表明， 這些受體基本上被在單一香菸的吸菸過程中攝入的尼古丁所飽和(Brody AL, Mandelkern MA, London ED,Olmstead RE,Farahi J, Scheibal D,Jou J,Allen V, Tiongson E,Chefer Si, Koren AO和Mukhin AG (2006)吸菸使大腦α 4 β 2菸鹼乙醯基膽鹼受體飽和。Arch Gen Psychiatry 63 (8) 907-915)。因此，吸菸者腦中的大部分α4β2 nAChRs往往在上癮個人 在典型速率下清醒和吸菸時處於減敏狀態。實際上，隨著尼古丁濃度的下降和增加數的減 敏受體開始恢復功能，通過甚至相對少量的這些受體進行的內原性乙醯基膽鹼發信可向 該個體提供關鍵性的神經生理提示去抽吸他/她的香菸並通過再一次減敏受體而停止這 些提示。在該情況下，成癮個體的吸菸不是為了實現來自尼古丁的直接正向報答，而是為 了防止當增加數的α4β2 nAChRs返回功能態時所引起的副作用(Xiao Y, Fan H, Musachio JL, Wei ZL, Chellappan SK, Kozikowski AP 和 Kellar KJ(2006) Sazetidine-A, —種減敏 α 4 β 2菸鹼乙醯基膽鹼受體而不激活它們的新配體。分子藥理學70 (4) 1454-1460)。Sazetidine Α,選擇性 α 4 β 2-減敏劑
Sazetidine-A(Saz-A)是一種新的高度選擇性α4β2 nAChR配體。在放射性配體結 合分析中，Saz-A具有非常高的α4β2 nAChRs親和性和，更重要的是，它分別具有大於 10，000倍和3，500倍選擇性，相比其在α 3 β 4和α 7 nAChRs上的親和性。儘管其在放射 性配體結合研究中對α 4 β 2 nAChRs具有高親和性，在僅加入Saz-A時功能測量僅檢出低 激動劑活性。另外，當與激動劑，如尼古丁同時加入時，在這些α 4β 2受體上沒有檢出典型的拮抗劑活性。但在它用這些細胞預培養10 min時，Saz-A有效地(EC5(1=26 nM)和完 全地減敏 α 4β 2 nAChRs(Xiao Y, Fan H, Musachio JL, Wei ZL, Chellappan SK, Kozikowski AP和Kellar KJ (2006) Sazetidine-A, 一種減敏α 4 β 2菸鹼乙醯基膽鹼受體而不激活它 們的新配體。分子藥理學70 (4) 1454-1460)。與其在結合研究中對α 4 β 2受體的高親和性 相一致，濃度高達10 μ M的Saz-A對α 3 β 4 nAChRs的功能沒有作用，甚至在預培養之後 (Xiao Y, Fan H, Musachio JL, Wei ZL, Chellappan SK, Kozikowski AP和Kellar KJ(2006) Sazetidine-A, 一種減敏α 4 β 2菸鹼乙醯基膽鹼受體而不激活它們的新配體。分子藥理學 70(4):1454-1460)。Saz-A是一種用於藥物發現的優異的引導分子並在幾種動物模型中表現出重要的 性能(Cucchiaro G, Xiao Y, Gonzalez-Sulser A 和 Kellar KJ (2008) Sazetidine-A, 一種 新菸鹼膽鹼能藥物的止痛藥作用。麻醉學109(3) :512-519; Levin ED, Hampton D，Xiao Y 和Kellar KJ(2007) Sazetidine-A,菸鹼減敏劑，降低鼠的尼古丁自我調節。生物化學藥 理學 74(8) :SMA-43;Xiao Y, Woolverton WL, Sahibzada N, Yasuda RP 和 Kellar KJ(2007) sazetidine-A, α 4 β 2菸鹼乙醯基膽鹼受體的一種減敏劑的藥理性能，在神經科學協會第 37界年會上，摘要(#574. 6)，San Diego),其中指出將可用於阻斷疼痛，輔助戒菸和治療 其他病況。在某些實施方案中，本發明化合物也可用於阻斷疼痛，輔助戒菸和和治療其他病況。本發明的所選化合物
在某種程度上，本發明涉及化合物具有結構式I:
權利要求
1.具有結構式I的化合物
2.權利要求1的化合物，其中Y是0。
3.權利要求1的化合物，其中Y是S。
4.權利要求1的化合物，其中Y是N(IT)。
5.權利要求1的化合物，其中Y是N(Re)；和Re是氫。
6.權利要求1的化合物，其中Y是N(Re)；和Re是烷基。
7.權利要求1 的化合物，其中 Y 是 N(Rc)；和 Re 是-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3) 2， -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH (CH3) 2，-CH (CH3) CH2CH3 或-CH (CH2CH3) 2。
8.任何一項權利要求1-7的化合物，其中Het是視需要取代的氮雜環丁烯基或視需要 取代的吡咯烷基。
9.任何一項權利要求1-7的化合物，其中Het是
10.任何一項權利要求1-7的化合物，其中Het是
11.權利要求9或10的化合物，其中R是氫。
12.權利要求9或10的化合物，其中R是烷基。
13.權利要求9 或 10 的化合物，其中 R 是-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3) 2，-CH2CH2C H2CH3, -CH2CH (CH3) 2，-CH (CH3) CH2CH3 或-CH (CH2CH3) 2。
14.權利要求9或10的化合物，其中R是芳烷基氧基羰基。
15.權利要求9或10的化合物，其中R是苄基氧基羰基(Boc)。
16.任何一項權利要求1-15的化合物，其中Z是
17.任何一項權利要求1-15的化合物，其中Z是
18.任何一項權利要求1-15的化合物，其中Z是
19.權利要求18的化合物其中W是0。
20.權利要求18的化合物其中W是S。
21.權利要求18的化合物其中W是N(Rd)。
22.權利要求21的化合物其中Rd是氫。
23.權利要求21的化合物其中Rd是烷基。
24.權利要求21 的化合物，其中 Rd 是-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3) 2，-CH2CH2CH2CH 3, -CH2CH (CH3) 2) -CH (CH3) CH2CH3 或-CH (CH2CH3) 2。
25.任何一項權利要求1-15的化合物，其中Z是
26.任何一項權利要求1-15的化合物，其中Z是
27.任何--項權利要求1--26的化合物其中R1是氫，滷代或烷基。
28.任何--項權利要求1--26的化合物其中R1是氫。
29.任何--項權利要求1--26的化合物其中R1是氣O
30.任何--項權利要求1--26的化合物其中R1是-( °
31.任何--項權利要求1--30的化合物其中R3是氫，滷代或烷基。
32.任何--項權利要求1--30的化合物其中R3是氫。
33.任何--項權利要求1--30的化合物其中R3是氣O
34.任何--項權利要求1--30的化合物其中R3是-( °
35.任何--項權利要求1--34的化合物其中R4是氫，滷代或烷基。
36.任何--項權利要求1--34的化合物其中R4是氫。
37.任何--項權利要求1--34的化合物其中R4是氣O
38.任何--項權利要求1--34的化合物其中R4是-( ° ",A
39.任何--項權利要求1--38的化合物，其中R是
40.任何一項權利要求1-38的化合物，其中R2是
41.任何一項權利要求1-38的化合物，其中R2是
42.任何一項權利要求1-38的化合物，其中R2是
43.任何一項權利要求1-38的化合物，其中R是
44.任何一項權利要求39-43的化合物，其中n是0。
45.任何一項權利要求39-43的化合物，其中n是1。
46.任何一項權利要求39-43的化合物，其中n是2。
47.任何一項權利要求39-43的化合物，其中n是3。
48.任何一項權利要求39-43的化合物，其中n是4。
49.任何一項權利要求39-48的化合物，其中X是氫。
50.任何一項權利要求39-48的化合物，其中X是滷代。
51.任何一項權利要求39-48的化合物，其中X是氟。
52.任何一項權利要求39-48的化合物，其中X是羥基。
53.任何一項權利要求39-48的化合物，其中X是三氟甲基。
54.任何一項權利要求39-48的化合物，其中X是烷基。
55.任何一項權利要求39-48的化合物，其中 X 是-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3) 2，-CH2CH2CH2CH3, -CH2CH (CH3) 2，-CH (CH3) CH2CH3 或-CH (CH2CH3);
56.任何一項權利要求39-55的化合物，其中Ra是氫。
57.任何一項權利要求39-55的化合物，其中Ra是烷基。
58.任何一項權利要求39-55的化合物，其中 Ra 是-Ol2 或-Ol2CH3。
59.任何一項權利要求39-58的化合物，其中Rb是氫。
60.任何一項權利要求39-55的化合物，其中Rb是烷基。
61.任何一項權利要求39-55的化合物，其中 Rb 是-Ol2 或-Ol2CH3。
62.一種化合物，選自
63.一種藥物組合物，包含任何一項權利要求1-62的化合物，或其藥物可接受互變異 構體，鹽，溶劑合物和/或酯，和藥物可接受賦形劑。
64.一種調節患者的尼古丁受體的方法，包括向患者給藥有效量的任何一項權利要求 1-62的化合物，或其藥物可接受互變異構體，鹽，溶劑合物和/或酯。
65.一種治療與以下相關的一種或多種病況或疾病的方法老化，成癮，疼痛，肥胖， 精神分裂症，癲癇症，躁狂和噪狂抑鬱，焦慮，阿耳茨海默氏疾病，學習欠缺，認知欠 缺，注意力欠缺，記憶損失，Lewy體痴呆，注意力欠缺機能亢進病症，帕金森氏疾病，杭 廷頓氏舞蹈病，Tourette's綜合症，肌萎縮性側索硬化，炎症，中風和脊髓損傷；炎症， 炎症皮膚病況，Chron』 s疾病，炎症腸疾病，潰瘍性結腸炎，腹瀉，內分泌病症，甲狀腺 中毒，嗜鉻細胞瘤，高血壓，和咳嗽，包括向需要治療的患者給藥治療有效量的任何一項 權利要求1-62的化合物的菸鹼減敏劑，或其藥物可接受互變異構體，鹽，溶劑合物和/ 或酯。
66.一種控制體重的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量任何一項權利要求 1-62的化合物，或其藥物可接受互變異構體，鹽，溶劑合物和/或酯，這樣導致對所述患 者的體重控制。
67.一種用於治療患者的成癮的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量任何一項 權利要求1-62的化合物，或其藥物可接受互變異構體，鹽，溶劑合物和/或酯，這樣治 療組合成癮。
68.權利要求67的方法，其中所述成癮是尼古丁成癮，醇成癮或古柯鹼成癮。
69.一種用於治療患者的組合成癮的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量任何 一項權利要求1-62的化合物，或其藥物可接受互變異構體，鹽，溶劑合物和/或酯，這 樣治療組合成癮。
70.權利要求69的方法，其中組合成癮是對尼古丁和醇的成癮，或對尼古丁和古柯鹼 的成癮。
全文摘要
本發明一方面涉及作為菸鹼乙醯基膽鹼受體的配體的雜環化合物。本發明的第二方面涉及本發明化合物用於調節哺乳動物菸鹼乙醯基膽鹼受體的用途。
文檔編號C07D401/04GK102112469SQ200980128579
公開日2011年6月29日 申請日期2009年5月26日 優先權日2008年5月23日
發明者K.J.克拉, M.A.佩奇, M.布朗, Y.肖 申請人:喬治敦大學