一種阿奇黴素微乳滴眼液的製作方法
2023-05-05 17:03:01
本發明涉及滴眼藥領域，特別涉及一種阿奇黴素微乳滴眼液。
背景技術：
細菌性結膜炎是最常見的一種感染，廣泛流傳於不同國家、種族、年齡和性別間的接觸性傳染病，容易在幼兒園、學校等人群密集地區傳染，雖然具有自愈性，但抗感染治療可縮短疾病進程、防止傳染、減少併發症發生。革蘭氏陽性葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌是最常見的病原體。
急性細菌性結膜炎是一種多發於夏秋季傳染性極強的以細菌為病原體的急性結膜炎症，是日常眼科初診遇見頻率最高的眼部疾患。細菌性角膜炎、結膜炎常致眼組織不同程度的損害，有時後果嚴重，危害視力。細菌性結膜炎的致病菌種類很多，對角膜、結膜組織的損傷程度各異。急性細菌性結膜炎也屬兒童常見眼表感染，臨床治療在兒童治療上抗生素可選餘地較小，常規選擇僅妥布黴素一種，臨床上雖然有多個抗感染製劑，但多不推薦用於兒童，其中美國兒科學會明確建議氟喹諾酮類的應用應受到限制。
另外，由沙眼衣原體導致的沙眼是致盲的重要原因之一，我國10％以上的盲人是患沙眼所致。而目前臨床上治療沙眼尚無特別好的眼用製劑。
眼用藥物溶液滴入眼睛內主要是通過角膜和結膜兩條途徑吸收，藥物首先滲透進入角膜內，故藥物對角膜的通透性尤為重要，對於大多數藥物而言，角膜通常是藥物滲透的主要屏障，限制了藥物到達眼內靶組織。另外，傳統眼用製劑的最大缺點在於其滯留時間短、生物利用率極低，與眼睛具有流淚和眨眼反射等非常有效的保護機制有關，使滴入到眼內的藥液迅速從角膜前區域消除。此外，大量的藥物經鼻淚管進入鼻腔或消化道最終被全身吸收，增加了誘發副作用和毒性的風險。因此，使用適宜的藥物能夠有效的緩解或控制病情的發展，而選擇合理的劑型，則能夠保證眼部用藥的安全有效並使病人樂於接受則是藥物治療上的重要課題。
阿奇黴素是半合成的15元環大環內酯類抗生素，即氮內酯類(azalides)的第一個品種。其作用機理是通過與細菌細胞中核糖體50s亞基結合，阻礙細菌轉肽過程，抑制依賴於核糖核酸(rna)的蛋白質合成。阿奇黴素比紅黴素更具有抗菌譜廣的特點，對各種葡萄球菌、鏈球菌、桿菌、支原體、衣原體均敏感，對多種致病菌所致的結膜感染均有效，已經被世界衛生組織列入到防治沙眼性結膜炎等眼部感染性疾病的重點藥物。其對流感噬血桿菌的作用強度比紅黴素及羅紅黴素高4～8倍，且對酸穩定，耐受性好，已成為目前治療感染的一線藥物。有研究顯示，阿奇黴素與妥布黴素在化膿性細菌性結膜炎治療的試驗中，總療程共計6滴/患眼(阿奇黴素)與44滴/患眼(妥布黴素)治療效果相當，說明阿奇黴素極大的方便了患者的使用，尤其是對兒童患者，應用更簡單方便，顯著提高了患者的依從性。在治療沙眼、包涵體結膜炎方面，較who推薦口服用藥，阿奇黴素眼水局部應用優勢更加明顯，方便、安全、易受，能夠有效避免口服藥品帶來的全身副反應，阿奇黴素眼水將成為臨床沙眼治療替代口服藥物的更有利選擇。
2007年4月美國fda批准了insitevision公司生產的1％阿奇黴素緩釋滴眼液(商品名azasite)上市，用於治療細菌性結膜炎，採用新穎的眼用釋藥系統開發，將難溶於水的阿奇黴素製備為滴眼劑，減少了給藥次數，增加眼部滯留時間，臨床試驗表明≥1歲兒童可應用阿奇黴素滴眼液，並且沒有明顯的毒副作用。但在2項ⅲ期臨床研究中，azasite最常見的不良反應是眼部刺激，是由於緩釋凝膠製劑減少了給藥次數，增大了給藥劑量，眼部滯留時間較長，凝膠黏度大且易染菌，藥物和輔料均對眼部造成較大刺激，在一定程度上增加了患者的痛苦。azasite利用交聯丙烯酸樹酯延長藥物在結膜囊內的滯留時間，但是由於交聯丙烯酸樹酯本身的黏度較大，流動性較差，難於定劑量給藥；且該產品室溫穩定性較差，需要置於冰箱冷藏貯存。
眼用製劑常規劑型有滴眼劑、眼膏劑、眼用凝膠劑。滴眼劑滴入眼內以後，由於眼瞼的眨動和淚液的分泌，數分鐘內可被稀釋至原來濃度的0.1％，需要增加給藥次數來提高治療效果。眼膏可以提供較長的藥物滯留時間，但因其劑量不準確、易引起糊視和眼瞼起殼導致患者順應性差，而且通常只能睡前使用。凝膠劑是乳膠稠厚液體或半固體，具有製備簡單、與藥用部位尤其是黏膜組織親和力強、滯留時間長、毒副作用小等優點，使其特別適合用作眼部給藥的載體，但是同樣存在著劑量不準，重現性不好的缺點。
技術實現要素：
本發明的目的在於針對上述現有技術中眼用製劑在滲透性、穩定性、刺激性等方面的不足，提供一種阿奇黴素微乳滴眼液。
往時，嘗試設計各種藥物傳遞系統以期增加藥物在眼部的吸收，從而提高藥物在眼部的療效和生物利用度。解決的目的主要集中於延長藥物與眼球表面的接觸時間，改善藥物在角膜的通透性。cn104055729a公開了一種阿奇黴素眼用凝膠，同時採用離子敏感和溫度敏感凝膠基質，具有雙重膠凝特性，離子敏感凝膠基質優先去乙醯結冷膠，溫度敏感凝膠基質優先泊洛沙姆407，能夠減少流失，克服單純使用泊洛沙姆407的穩定性老化問題。cn102824305a公開了一種具有適當粘度的阿奇黴素滴眼液，採用海藻酸鈉作為親水基質，在體外儲存條件下為半膠狀製劑。
以上專利中的眼用製劑主要為眼用凝膠，雖然可延長藥物的作用時間，減少用藥次數，但放大生產難度較大，不易於實現產品化，劑量不易控制。微乳為納米乳的一種，其作為藥物載體的納米分散給藥系統，具有安全無毒的優點，同時可以克服生物天然屏障，控制藥物釋放速率，減少藥物的不良反應，提高藥物功效和利用率，然而微乳在眼用製劑中仍未有理想的廣泛應用。
本發明所採取的技術方案是：一種阿奇黴素微乳滴眼液，其按原料總質量百分比計包括如下組分：
其中，本發明所指的阿奇黴素原料質量百分比包括將阿奇黴素鹽折算成阿奇黴素的含量。
作為上述方案的進一步改進，該微乳滴眼液中油相液滴的粒徑為50nm以下，即本發明屬於o/w劑型。利用微乳對眼部給藥可增加難溶性藥物如阿奇黴素的溶解性，從而提高製劑的載藥量，而藥物由於包裹於油滴中，提高了藥物的穩定性同時避免藥物與生物黏膜直接接觸，從而降低了藥物在眼部產生的刺激性；另一方面，由於相對水溶液而言微乳的粘度有所提高，同時表明張力降低，應用於眼部給藥可提高緩釋效果及藥物利用率。
其中油相的種類在微乳劑的處方中起著至關重要的作用，不同種類的油相對微乳劑的物理化學性質和穩定性有很大的影響。中鏈甘油三酯分子量較小，有較大的水溶性及較低的pka值，其中中鏈甘油三酯在水中的溶解度是長鏈甘油三酯的100倍。與長鏈甘油三酯相比，中鏈甘油三酯會提高對於藥物的增溶能力。根據研究發現，阿奇黴素在大豆油、紅花油、蓖麻油等長鏈甘油三酷中的溶解度很小，而在中鏈油中有較大的溶解度。另外，眼用製劑最適宜的黏度範圍應為2～3cp，這樣既能保證較高的藥物利用率又能使患者有較好的順應性。作為本發明的進一步改進，所述的中鏈油選自captex355、miglyol812、miglyol840中的至少一種。本發明中鏈油優選miglyol812。本發明中鏈油的特殊選用進一步提高了其對阿奇黴素的包封率。
為使油相與水相充分混勻，形成均一的體系，必須使用乳化劑，它是納米乳形成所必需的物質。乳化劑的主要作用是降低界面張力形成界面膜，促使納米乳形成。同時，乳化劑能夠增加藥物的溶解性，確保製劑的穩定性。納米乳粒徑越小就需要越多的能量或者需要越多的乳化劑，這是因為大粒子變成更小的粒子需要藉助更高的能量克服乳滴表面張力或者通過增加乳化劑濃度降低表面張力。因此，乳化劑的確定是納米乳配方的最重要一步，本發明中乳化劑的用量進一步優選為1～10％。
乳化劑的種類很多，但並非所有表面活性劑都可用於製備納米乳，乳化劑的選擇取決於所形成的納米乳的特性和使用目的，同時要考慮到安全性、經濟性等問題。一般，乳化劑的用量越大，形成的納米乳越穩定，但用量過大會產生刺激性和其他不良反應。所以應儘可能選擇非離子型表面活性劑等毒性小的複合乳化劑。乳化劑的選擇還得考慮其親水親油平衡值(hlb值)。研究還發現，在製備o/w型乳劑時，乳化劑hlb值的增加可使粒徑減小，一般認為hlb值在在8～18時形成o/w型納米乳，作為上述方案的進一步改進，本發明所述的乳化劑選自吐溫80、吐溫20、span80、蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、司盤、peg、聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯中的至少一種。進一步地，本發明優選吐溫80作為乳化劑。
本發明的微乳劑中單獨使用乳化劑容易使界面張力和流體界面膜不穩定，因此通過加入助乳化劑降低表面張力、增加界面膜流動性，使界面膜具有足夠的彎曲性，協助乳化劑調節hlb值，是該滴眼液配方更容易形成穩定的微乳劑。中短鏈醇可增大成乳區，但由於其毒性和刺激性大大限制了使用，例如乙醇就不適合作為眼部給藥的助乳化劑，其除對眼有刺激性外，還易揮發，難以維持界面膜的穩定，易發生破乳等現象。本發明所述的助乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油、甘油、丙二醇、乙二醇中的至少一種。後經研究篩選，發現吐溫80與聚氧乙烯蓖麻油復配使用後，能使微乳劑粒徑較小且穩定性良好，因此本發明優選聚氧乙烯蓖麻油作為助乳化劑。
因為眼內存在生理性電勢差，眼球前端為正極，後端為負極使眼內形成了一個小的微電場環境。此外，同中性或帶負電荷的粒子相比，帶正電荷的粒子能夠趨向於眼後段的視網膜表面。而更有趣的是，帶正電的高分子(如殼聚糖)證明可以可逆地打開細胞間的緊密連接，易於進入視網膜深層。所以，本發明通過正電荷修飾油相納米液滴，所述電荷修飾劑選自透明質酸、羧化殼聚糖、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、海藻酸鈉、兩性黴素b、聚胺、硬脂胺、精氨酸中的至少一種。本發明利用這些陽離子物質與眼部角膜表面電荷見的靜電力等因素有助於促進藥物與黏膜特異性結合，從而延長阿奇黴素在角膜的滯留時間，利於其透過屏障，提高角膜對阿奇黴素的攝取率。其中殼聚糖是甲殼素脫去乙醯基的衍生物。它是自然界中存在的唯一荷正電的鹼性多糖，在生物體內可被溶菌酶降解，具有無毒、良好的生物相容性、低免疫排斥反應、生物粘附性及跨細胞膜轉導能力等一系列特性。因而，本發明優選羧化殼聚糖作為電荷修飾劑，其通過靜電吸附作用包裹在含有阿奇黴素的納米液滴表面，以翻轉納米液滴的電性，提高納米液滴對視網膜的通透能力和對各亞層的靶向性，進而提高藥物療效。
作為上述方案的進一步改進，本發明的微乳滴眼液按原料總質量百分比計所述調劑助劑包括如下組分：
增粘劑0.01～2％；
助溶劑及其緩衝鹽0.05～5％；
滲透壓調節劑0.1～10％。
眼用製劑有一定的黏度對提高生物利用度有較好的效果，因此處方中加入了具有生物粘附性的高分子交聯聚合物羥丙基甲基纖維素來製備，增加黏度和生物黏附性，滴入眼部後與角膜前覆蓋的粘糖蛋白結合，更延長藥物眼部滯留時間，達到增加療效的作用。本發明優選羥丙基甲基纖維素作為增粘劑。
其中，本發明所述的助溶劑及其緩衝鹽中的助溶劑為有機酸，並選自乳糖酸、富馬酸、馬來酸、枸櫞酸、蘋果酸、門冬氨酸、門冬氨酸、硼酸、醋酸、鹽酸、硫酸中的其中一種。經研究篩選，本發明優選枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩衝液作為本發明中的助溶劑及其緩衝鹽，以進一步提高油相液滴對阿奇黴素的包封率。
本發明所述的滲透壓調節劑選自電解質類氯化鈉、氯化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、硼酸、硼砂中的至少一種，還包括非電解質類物質葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇中至少一種，經研究篩選，本發明優選甘露醇作為滲透壓調節劑。
作為上述方案的進一步改進，本發明的微乳滴眼液按原料總質量百分比計所述功能性助劑包括如下組分：
抗氧劑0.01～5％；
防腐劑0.001～2％。
其中，本發明所述的抗氧劑可選自乙二胺四乙酸鈉、依地酸二鈉、維生素e、維生素c、l-半胱氨酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、檸檬酸、茶多酚、硫柳汞、丙二醇、甘油、硼酸中的至少一種。即本發明的抗氧劑可為脂溶性抗氧劑和水溶性抗氧劑，其中脂溶性抗氧劑優選維生素e，水溶性抗氧劑優選l-半胱氨酸或維生素c。
本發明所述的防腐劑選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲、乙或丙酯、山梨酸、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸乙酯、羥基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇中的至少一種。經研究篩選，本發明優選苯扎氯銨作為防腐劑。
本發明的有益效果是：
(1)本發明採用中鏈油作為藥物載體包裹阿奇黴素，以油相納米液滴的形式分散於水相溶液中，並對油相納米液滴進行正電荷修飾，從而製得微乳滴眼液，大大增加了該微乳滴眼液對眼部細胞膜的滲透性，提高了在室溫儲存中的穩定性，降低運輸與儲存的成本，同時實現了阿奇黴素在眼部的緩慢釋放，減輕藥物較大眼刺激性的不良反應，具有良好的生物相容性。本發明可減少藥物流失，不影響視力，減少給藥次數，有利於定劑量給藥，提高患者使用順應性。
(2)經過對本發明穩定性檢測，放置超過6月後仍呈透明狀，沒有結晶析出，表明其儲存性能沒有發生變化，鑑定為微乳滴眼液，比目前已報導的《阿奇黴素亞微乳滴眼液的研究》中的亞微乳粒徑(約200nm)更小，本發明具有優異的角膜滲透性能。
附圖說明
附圖1為本發明實施例1所得阿奇黴素微乳滴眼液的實物圖樣；
附圖2為本發明中阿奇黴素微乳滴眼液的體外釋放曲線；
附圖3為本發明中阿奇黴素微乳滴眼液的粒徑數量分布圖；
附圖4為本發明中阿奇黴素微乳滴眼液的粒徑強度分布圖。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明進行具體描述，以便於所屬技術領域的人員對本發明的理解。有必要在此特別指出的是，實施例只是用於對本發明做進一步說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，所屬領域技術熟練人員，根據上述發明內容對本發明作出的非本質性的改進和調整，應仍屬於本發明的保護範圍。同時下述所提及的原料未詳細說明的，均為市售產品；未詳細提及的工藝步驟或製備方法為均為本領域技術人員所知曉的工藝步驟或製備方法。
實施例1
一種阿奇黴素微乳滴眼液，其按阿奇黴素滴眼液的總質量百分比計包括如下組分：
製備方法：
1)把miglyol812、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油混合溶解後，40～50℃不斷攪拌，形成溶液ⅰ；
2)將處方量的枸櫞酸及枸櫞酸鈉用注射用水溶解，注射用水用量為處方量50％(即計算好水的量)，然後加入阿奇黴素、l-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯胺，40～50℃不斷地攪拌，用ph調節劑調節ph至6.5，形成溶液ⅱ；
3)溶液ⅰ緩慢地注射滴加進溶液ⅱ中，同時40～50℃不斷地攪拌，攪拌均勻，形成溶液ⅲ；
4)稱取羧化殼聚糖，置於注射用水(水用量為總量20％)，待羧化殼聚糖溶解後，加入溶液ⅲ，然後0.22μm濾膜過濾除菌，形成溶液ⅳ；
5)配製1％羥丙甲纖維素溶液(先加熱20ml水，慢慢加入1g羥丙甲纖維素，攪拌40min，降溫即可)，高溫滅菌後，往溶液ⅳ加入全部羥丙基甲基纖維素溶液(即20ml)，攪拌，並定容，分裝，得實施例1微乳滴眼液成品，其圖樣如附圖1所示。
實施例2
一種阿奇黴素微乳滴眼液，其按阿奇黴素滴眼液的總質量百分比計包括如下組分：
製備方法與實施例1的製備方法相同，得實施例2微乳滴眼液成品。
實施例3
一種阿奇黴素微乳滴眼液，其按阿奇黴素滴眼液的總質量百分比計包括如下組分：
製備方法與實施例1的製備方法相同，得實施例3微乳滴眼液成品。
實施例4
一種阿奇黴素微乳滴眼液，其按阿奇黴素滴眼液的總質量百分比計包括如下組分：
製備方法：
1)把miglyol812、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、維生素e混合溶解後，40～50℃不斷攪拌，形成溶液ⅰ；
2)將枸櫞酸及枸櫞酸鈉用注射用水溶解，注射用水用量為處方量50％(即計算好水的量)，然後加入阿奇黴素、甘露醇和苯扎氯胺，40～50℃不斷地攪拌，用ph調節劑調節ph至6.5，形成溶液ⅱ；
3)溶液ⅰ緩慢地注射滴加進溶液ⅱ中，同時40～50℃不斷地攪拌，攪拌均勻，形成溶液ⅲ；
4)稱取羧化殼聚糖，置於注射用水(水用量為總量20％)，待羧化殼聚糖溶解後，加入溶液ⅲ，然後0.22μm濾膜過濾除菌，形成溶液ⅳ；
5)配製1％羥丙甲纖維素溶液(先加熱20ml水，慢慢加入1ghpmc，攪拌40min，降溫即可)，高溫滅菌後，往溶液ⅳ加入全部羥丙甲纖維素溶液(即20ml)，攪拌，並定容，分裝，得實施例4微乳滴眼液成品。
實施例5
一種阿奇黴素微乳滴眼液，其按阿奇黴素滴眼液的總質量百分比計包括如下組分：
製備方法與實施例1的製備方法相同，得實施例5微乳滴眼液成品。
實施例6
一種阿奇黴素微乳滴眼液，其按阿奇黴素滴眼液的總質量百分比計包括如下組分：
製備方法：
1)把miglyol812、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油混合溶解後，40～50℃不斷攪拌，形成溶液ⅰ；
2)將枸櫞酸及枸櫞酸鈉用注射用水溶解，注射用水用量為處方量50％(即計算好水的量)，然後加入阿奇黴素、l-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯胺，40～50℃不斷地攪拌，用ph調節劑調節ph至6.5，形成溶液ⅱ；
3)溶液ⅰ緩慢地注射滴加進溶液ⅱ中，同時40～50℃不斷地攪拌，攪拌均勻，形成溶液ⅲ；
4)溶液ⅲ進行0.22μm濾膜過濾除菌，形成溶液ⅳ；
5)配製1％羥丙甲纖維素溶液(先加熱20ml水，慢慢加入1g羥丙基甲基纖維素，攪拌40min，降溫即可)，高溫滅菌後，往溶液ⅳ加入全部羥丙甲纖維素溶液(即20ml)，攪拌，並定容，分裝，得實施例6微乳滴眼液成品。
實施例7
一種阿奇黴素微乳滴眼液，其按阿奇黴素滴眼液的總質量百分比計包括如下組分：
製備方法與實施例1的製備方法相同，得實施例7微乳滴眼液成品。
實施例8
一種阿奇黴素微乳滴眼液，其按阿奇黴素滴眼液的總質量百分比計包括如下組分：
製備方法：
1)把miglyol812、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油混合溶解後，40～50℃不斷攪拌，形成溶液ⅰ；
2)將枸櫞酸及枸櫞酸鈉用注射用水溶解，注射用水用量為處方量50％(即計算好水的量)，然後加入阿奇黴素、l-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯胺，40～50℃不斷地攪拌，用ph調節劑調節ph至6.5，形成溶液ⅱ；
3)溶液ⅰ緩慢地注射滴加進溶液ⅱ中，同時40～50℃不斷地攪拌，攪拌均勻，形成溶液ⅲ；
4)稱取羧化殼聚糖，置於注射用水(水用量為總量20％)，待羧化殼聚糖溶解後，加入溶液ⅲ，並定容，然後0.22μm濾膜過濾除菌，分裝，得實施例8微乳滴眼液成品。
實施例9
一種阿奇黴素微乳滴眼液，其按阿奇黴素滴眼液的總質量百分比計包括如下組分：
製備方法與實施例1的製備方法相同，得實施例9微乳滴眼液成品。
實施例10
一種阿奇黴素微乳滴眼液，其按阿奇黴素滴眼液的總質量百分比計包括如下組分：
製備方法與實施例1的製備方法相同，得實施例10微乳滴眼液成品。
實施例11
一種阿奇黴素微乳滴眼液，其按阿奇黴素滴眼液的總質量百分比計包括如下組分：
製備方法與實施例1的製備方法相同，得實施例11微乳滴眼液成品。
實施例12
一種阿奇黴素微乳滴眼液，其按阿奇黴素滴眼液的總質量百分比計包括如下組分：
製備方法：
1)把miglyol8122、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、甘油混合溶解後，40～50℃不斷攪拌，形成溶液ⅰ；
2)將枸櫞酸及枸櫞酸鈉用注射用水溶解，注射用水用量為處方量50％(即計算好水的量)，然後加入阿奇黴素、l-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯胺，40～50℃不斷地攪拌，用ph調節劑調節ph至6.5，形成溶液ⅱ；
3)溶液ⅰ緩慢地注射滴加進溶液ⅱ中，同時40～50℃不斷地攪拌，攪拌均勻，形成溶液ⅲ；
4)稱取羧化殼聚糖，置於注射用水(水用量為總量20％)，待羧化殼聚糖溶解後，加入溶液ⅲ，然後0.22μm濾膜過濾除菌，形成溶液ⅳ；
5)配製1％羥丙甲纖維素溶液(先加熱20ml水，慢慢加入1g羥丙甲纖維素，攪拌40min，降溫即可)，高溫滅菌後，往溶液ⅳ加入全部羥丙甲纖維素溶液(即20ml)，攪拌，並定容，分裝，得實施例12微乳滴眼液成品。
實施例13
一種阿奇黴素微乳滴眼液，其按阿奇黴素滴眼液的總質量百分比計包括如下組分：
製備方法：
1)把miglyol812、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油混合溶解後，40～50℃不斷攪拌，形成溶液ⅰ；
2)將枸櫞酸及枸櫞酸鈉用注射用水溶解，注射用水用量為處方量50％(即計算好水的量)，然後加入阿奇黴素、l-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯胺，40～50℃不斷地攪拌，用ph調節劑調節ph至6.5，形成溶液ⅱ；
3)溶液ⅰ緩慢地注射滴加進溶液ⅱ中，同時40～50℃不斷地攪拌，攪拌均勻，形成溶液ⅲ；
4)稱取硬脂胺，置於注射用水(水用量為總量20％)，待硬脂胺溶解後，加入溶液ⅲ，然後0.22μm濾膜過濾除菌，形成溶液ⅳ；
5)配製1％羥丙甲纖維素溶液(先加熱20ml水，慢慢加入1g羥丙甲纖維素，攪拌40min，降溫即可)，高溫滅菌後，往溶液ⅳ加入全部羥丙甲纖維素溶液(即20ml)，攪拌，並定容，分裝，得實施例13微乳滴眼液成品。
實施例14
一種阿奇黴素微乳滴眼液，其按阿奇黴素滴眼液的總質量百分比計包括如下組分：
製備方法：
1)把miglyol812在40～50℃不斷攪拌，形成溶液ⅰ；
2)將枸櫞酸及枸櫞酸鈉用注射用水溶解，注射用水用量為處方量50％(即計算好水的量)，然後阿奇黴素、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油35、l-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯胺，40～50℃不斷地攪拌，用ph調節劑調節ph至6.5，形成溶液ⅱ；
3)溶液ⅰ緩慢地注射滴加進溶液ⅱ中，同時40～50℃不斷地攪拌，攪拌均勻，形成溶液ⅲ；
4)稱取羧化殼聚糖，置於注射用水(水用量為總量20％)，待羧化殼聚糖溶解後，加入溶液ⅲ，然後0.22um濾膜過濾除菌，形成溶液ⅳ；
5)配製1％羥丙甲纖維素溶液(先加熱20ml水，慢慢加入1g羥丙甲纖維素，攪拌40min，降溫即可)，高溫滅菌後，往溶液ⅳ加入全部羥丙甲纖維素溶液(即20ml)，攪拌，並定容，分裝，得實施例14微乳滴眼液成品。
實施例15
一種阿奇黴素微乳滴眼液，其按阿奇黴素滴眼液的總質量百分比計包括如下組分：
製備方法：
1)把miglyol812在40～50℃不斷攪拌，形成溶液ⅰ；
2)將枸櫞酸及枸櫞酸鈉用注射用水溶解，注射用水用量為總用量50％，然後加入阿奇黴素或其鹽、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油，40～50℃不斷地攪拌，形成溶液ⅱ；
3)將羧化殼聚糖、甘露醇和苯扎氯銨用注射用水溶解，注射用水用量為總用量40％，40～50℃不斷地攪拌，形成溶液ⅲ；
4)溶液ⅰ緩慢地注射滴加進溶液ⅱ中，同時40～50℃不斷地攪拌，最後緩慢加入溶液ⅲ，用氫氧化鈉ph調節劑調節ph至6.5，通過0.22μm微孔濾膜過濾除菌，形成溶液ⅳ；
5)配製1％羥丙甲纖維素溶液(先加熱20ml水，慢慢加入1g羥丙甲纖維素，攪拌40min，降溫即可)，高溫滅菌後，往溶液ⅳ加入全部羥丙甲纖維素溶液(即20ml)，攪拌，並定容，分裝，得實施例15微乳滴眼液成品。
實施例16：性能檢測
將實施例1～15所得微乳滴眼液成品分別進行各項檢測，其理化性質測定結果如下表1所示，體外釋放曲線如附圖2所示，粒徑數量分布如圖3所示，粒徑強度分布如圖4所示。其中，根據表1數據可得其平均粒徑為7.265nm，ζ電位為30.20mv，含量為99.8％，包封率達70％。且長期25℃與加速40℃穩定性試驗6個月各項理化性質沒有顯著變化，都在合格範圍內。各項檢測表明本發明所得的微乳滴眼液具有良好的穩定性，且沒發生聚結，適用於工業化生產和運輸。
表1本發明實施例1～15所得成品理化性質測定
上述實施例為本發明的優選實施例，凡與本發明類似的工藝及所作的等效變化，均應屬於本發明的保護範疇。