包含三氯蔗糖的組合物的製作方法

2023-05-05 10:30:21 2

專利名稱：包含三氯蔗糖的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於塗布基質如藥片和膠囊的組合物，以及製備這種包衣片和膠囊的方法。
背景技術：
在設計藥物劑型中主要關心的是製造方便、可口的藥物，便於患者遵從所推薦的給藥方案。一種最常見藥物劑型包括可以吞咽的藥片。在實際操作中，使用如成膜聚合物、脂肪、糖或者明膠的物質來塗布這種劑型，為的是便於方便地吞咽，並遮蓋令人厭惡的味道，和/或為藥片提供明顯怡人的味道。
使劑型具有上好的味道、口感或者其它感官特徵如一種為消費者提供所述藥物開始起作用的感覺「暗示」，這是獲得消費者優選產品的熟知方法。在近年來的糖果市場上，使用薄荷、口香糖和爽口條為口腔或咽喉提供一種清涼的感覺，這尤其為消費者普遍接受。
在醫藥市場上，已經將清涼劑用在劑型中，不僅滿足了消費者為怡人味道的喜好，也提高了生理和/或感覺的益處，例如緩解的速率、緩解的持續時間以及提高了藥物的美觀性。例如，已知在可吞咽的藥片塗層中包含揮發性類薄荷化合物如薄荷醇或薄荷油，為用戶提供一種清涼的感覺。例如可見美國專利No.5,098,715和美國專利No.5,827,852。但是，由於味道和氣味與使用這種揮發性化合物有關，因此，存在顯著的濫用風險。另一個涉及揮發性類薄荷化合物使用的限制是在某些患者人群中薄荷的使用存在飲食限制，例如，那些患有胃食管反流病(GERD)的人群。然而，另一個涉及這種揮發性化合物使用的限制是在公共場所中含薄荷腦藥物的氣味引起的社交感覺汙染。而且，具有「薄荷味」或類薄荷醇臭味或氣味的劑型會與糖和薄荷或者咳喇滴劑混淆。對依靠嗅覺的寵物或者視覺障礙人士而言，也會導致意外服用藥物或者和其它正常服用的藥物混淆。
在可咀嚼劑型中已經使用清涼劑，為了在咽喉中提供一種長時間的清涼感覺。參見PCT出版物No.97/24036。但是，設計這種可咀嚼的劑型要留在口中一段時間，且在咀嚼時不會完全分解或溶解。這不僅妨礙活性劑的溶解，也延遲了活性物質發揮作用。
在治療咳嗽的液體組合物中，清涼劑也和甜味劑一起使用。可參見PCT出版物No.WO 02/45714。但是，液體的攜帶性限制了其用途，且當加熱時，一些高強度甜味劑如阿斯巴坦(天冬氨醯苯丙氨酸甲酯)會降解。
因此，需要一種經濟、容易吞咽的劑型，它提供一種怡人的清涼感覺，基本上不存在任何嗅覺刺激，且基本上不含揮發性化合物。

發明內容
本發明提供一種塗布組合物，它包含、由以下物質組成和/或基本上由以下物質組成a)塗布劑，b)熱穩定的高強度甜味劑，c)不揮發性的清涼劑。
本發明另一實施方式涉及一種塗布組合物，它包含、由以下物質組成和/或基本上由以下物質組成a)羥丙基甲基纖維素塗布劑，b)三氯蔗糖，熱穩定的高強度甜味劑，和c)薄荷酯，不揮發性清涼劑。
我們發現，當用本發明的塗布組合物塗覆劑型時，所述塗布組合物遮蓋了與所述劑型和/或塗布劑本身有關的任何令人不快的味道。所述塗布組合物還在攝入過程中在口腔和咽喉中為用戶提供柔和、怡人的清涼感覺，且沒有任何顯著香味或嗅覺刺激。
具體實施例方式
如本文所述，術語「劑型」應用於任何固體、半固體或者液體組合物，它們包含具體預定量或者「劑量」的某些成分，例如以下所述的活性成分。劑型可以包括但不限於a)藥物傳遞系統，包括用於口服、含服、直腸給予、局部或黏膜傳遞、皮下輸注傳遞或其它藥物輸注傳遞系統；或b)用於傳遞礦物質、維生素和其它營養物質、口腔護理劑、香料等的組合物。本發明的劑型通常認為是固體，但是，它們可以包含液體或者半固體組分。本發明合適的「固體劑型」包括但不限於藥片如囊片、膠囊、小藥囊等。一種合適的固體劑型是通常稱為「囊片」的長條狀藥片。在一個實施方式中，所述固體劑型是用於將藥物活性成分傳遞到GI(胃腸道)的口服系統。
劑型通常包含基質或芯體。如本文所述，術語「基質」或「芯體」可以相互交換使用，稱為表面或者底層載體，其上另一物質至少部分滯留，或者起作用。通常，芯體呈固體形式，如壓片或者定型片，它通過壓縮或模塑來製備。或者，所述芯體在最終劑型中呈半固體或者液體形式。
如本文所述「硬度」是指如常規藥物硬度測試裝置如Schleuniger硬度計所測量的，所述芯體或塗覆的固體劑型的直徑斷裂強度。為了比較不同大小藥片的值，所述斷裂強度必須歸一化為斷裂的面積。此歸一化值表示為kp/cm2，在本領域中有時稱為「藥片張力強度」。在Leiberman等的《藥物劑型一片劑》(Pharmacutical Dosage Forms-Tablet)，第2卷，第二版，Marcel DekkerInc.，1990，第213-217，327-329頁中可以找到對藥片硬度測試的一般論述，其內容本文納入作為參考。
如本文所述，「塗布組合物」是指在劑型或者劑型中所含許多顆粒上呈塗層形式的乾燥組合物。
如本文所述，「塗布溶液」是指呈分散液、懸浮液或乳液形式的液體塗布材料，它適於通過例如噴塗、浸漬或者澆注而施加到基質的表面上。通常，所述塗布溶液包括溶劑或者液體載體，這在工藝過程中可以通過例如乾燥除去，以形成最終乾燥的塗布組合物。
在一個實施方式中，本發明的塗布組合物尤其以固體藥物劑型如可吞咽的藥片或囊片上的塗層形式使用。在另一實施方式中，本發明的塗布組合物以許多包含藥物活性成分的顆粒上的塗層形式使用，並結合到藥物劑型如可咀嚼藥片中。
在一個實施方式中，本發明的塗布組合物可以用作用於活性成分顆粒的味道遮蔽塗層。在例如美國專利No.4,851,226、美國專利No.5,075,114和美國專利No.5,489,436中描述了味道遮蔽塗層的例子以及將味道遮蔽塗層施加到顆粒上的方法，本文納入其內容供參考。在一個實施方式中，用味道遮蔽組合物塗布的顆粒可以用作固體劑型例如可咀嚼藥片的一部分。在另一實施方式中，所述塗布顆粒可以用在多顆粒固體劑型中，如小藥囊、藥粉等。
在將本發明塗布組合物作為可吞咽固體劑型如可吞咽藥片上的塗層加入的實施方式中，所述塗布劑型的重量通常約為50-2000mg，例如，約100-1000mg，相對於未塗布的劑型，其重量增加了約0.5-4％。
在將本發明塗布組合物施加到顆粒上的實施方式中，各單獨塗布的顆粒，其平均直徑通常約為10-2000微米，例如，約50-1000微米或者約100-800微米，由此，所述塗布組合物的厚度為約20-800微米，即例如約50-125微米。如本文所述，和非聚合物材料相關的「可溶於水」是指從微溶到易溶，即溶解1份非聚合的可溶於水的溶質需要不超過100份的水。見Remington，《藥劑學的科學和實踐》(「The Science and Practice of Pharmacy」)第208-209頁(2000)。如本文所述，和聚合物材料相關的「可溶於水」是指聚合物在水中膨脹，並且以分子級水平分散，形成均質分散液。
如本文所述，「清涼劑」包括固體或液體物質，它抑制位於中樞神經前側(CNV)三叉神經的游離神經末梢上的熱感受器或者刺激所述末梢上的冷感受器。在一個實施方式中，清涼劑為用戶或立即或延遲地提供感覺上清涼的效果，而不會和一種或多種味覺傳感器如苦、酸、甜、旨味(umami)或鹹有顯著的相互作用。
如本文所述，「不揮發性清涼劑」表示一種清涼劑亞屬，包括一種或多種單獨的化合物，它基本上不含臭味和無味的蒸氣，使得它們a)置於50℃下敞開容器中至少1小時不會損失約1重量％以上；且b)其平均分子量大於300原子單位(amu)或以上，如「皇家化學學會」網址敦英國(www.chemsoc.org/exemplarchem/entries/2001/caphane/flavour.html，2002)所述。如本文所述，「平均分子量」是指溶液中根據重量分數或濃度百分數濃度稱重的所有單獨組分的數理統加權平均值，如Martin，《物理藥劑性》(PhysicalPharmacy)，561(第四版，1993)(也稱為「重量平均分子量」)，其內容本文納入作為參考。
如本文所述，「清涼糖」包括所有的糖醇，其溶液具有負熱量(熱函，ΔH＜0J/mol)，並且當置於用戶舌頭上時提供一些清涼的感覺。
如本文所述，「清涼助劑」應指其溶液具有負熱量(熱函，ΔH＜0J/mol)的所有化合物。合適清涼助劑的例子包括但不限於清涼糖。
本發明第一實施方式涉及一種塗布組合物，以所述塗布組合物的總重量計，它包含a)約3-99.93％，例如約65-85％塗布劑，所述塗布劑選自成膜聚合物、熔點低於約80℃的脂肪、熔點低於約80℃的蠟以及它們的混合物；b)約0.01-89％，例如約0.01-25％熱穩定的高強度甜味劑；c)約0.01-92％，例如約0.01-37％不揮發性清涼劑；以及d)約0-37％，例如約0-25％清涼助劑。
本發明另一實施方式涉及一種塗布組合物，以所述塗布組合物的總重量計，它包含a)約38-99.97％，例如約62-99.97％可結晶的碳水合物塗布劑；b)約0.01-29％，例如約0.01-17％熱穩定的高強度甜味劑；c)約0.01-38％，例如約0.01-25％不揮發性清涼劑。
在一個實施方式中，所述塗布組合物基本上不含揮發性清涼劑，如薄荷和薄荷醇。如本文所述，「基本上不含揮發性清涼劑」是指以所述塗布組合物的總重量計，包含0.1％以下，例如0.01％以下的揮發性清涼劑。
合適的塗布劑包括但不限於可結晶的碳水合物如蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糊精、多葡萄糖以及清涼糖如山梨醇、蘚醇、乳糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、木糖醇以及它們的混合物。其它合適的塗布劑包括但不限於成膜聚合物，熔點低於約80℃的蠟如聚乙二醇、蜂蠟、蟲膠蠟、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟以及微晶蠟，熔點低於約80℃的脂肪以及它們的混合物。
本領域已知的任何成膜聚合物均適用於本發明的塗布組合物中。合適的成膜聚合物的例子包括但不限於聚乙烯醇(PVA)、羥丙基澱粉、羥乙基澱粉、支鏈澱粉、甲基乙基澱粉、羧基甲基澱粉、甲基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丁基甲基纖維素(HBMC)、乙酸纖維素(CA)、乙酸-鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、羧基甲基纖維素(CMC)、羥乙基乙基纖維素(HEEC)、羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC)、澱粉以及它們的聚合物、衍生物和混合物。
一種合適的羥丙基甲基纖維素化合物是「HPMC2910」，它是一種纖維素酯，其取代度約為1.9，羥丙基摩爾取代為0.23，以所述化合物總重量計，包含約29-30％甲氧基、約7-12％羥丙基。HPMC 2910從Dow Chemical Company以商品名「Methocel E」或「Methocel E5」購得，它們是適用於本發明的一級HPMC 2910，通過Ubbelohde粘度計測量，在20℃下2％水溶液中其粘度約為4-6釐泊(4-6毫帕/秒)。類似地，「Methocel E6」是另一級適用於本發明的HPMC 2910，通過Ubbelohde粘度計測量，在20℃下2％水溶液中其粘度約為5-7釐泊(5-7毫帕/秒)。「Methocel E15」是另一級適用於本發明的HPMC 2910，通過Ubbelohde粘度計測量，在20℃下2％水溶液中其粘度約為15000釐泊(15毫帕/秒)。如本文所述，「取代度」指無水葡萄糖環上連接取代基的平均數量，「羥丙基摩爾取代」指每摩爾無水葡萄糖羥丙基的摩爾數。
如本文所述，「改性澱粉」包括通過交聯、化學改性(提高穩定性)或物理改性(提高溶解性)來改性的澱粉。如本文所述，「預糊化澱粉」或「速溶澱粉」是指已經預先潤溼的改性澱粉，然後乾燥以提高其冷水溶解度。合適的改性澱粉從幾個供應商如A.E.Staley Manufacturing Company和National Starch Chemial Company購得。一種合適的改性澱粉包括所述來自玉米的預糊化的糯性澱粉(從National Starch Chemial Company以商品名「Purity Gum」和「FilmSet」購得)、和它們的衍生物、共聚物和混合物。以所述澱粉的總重量計，這種糯性玉米澱粉通常包含約0-18％的直鏈澱粉和約100-88％的支鏈澱粉。
合適的木薯糊精包括從National Starch Chemial Company以商品名「Crystal Gum」和「K-4484」購得的那些，以及它們的衍生物如來自木薯的改性食用澱粉(從National Starch Chemial Company以商品名「Purity Gum40」購得)以及它們的共聚物和混合物。
合適脂肪的例子包括但不限於氫化植物油如可可脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉籽油、氫化向日葵油和氫化大豆油，以及游離脂肪酸及其鹽，以及它們的混合物。
合適的「熱穩定高強度甜味劑」指釋放出至少比蔗糖甜5倍的甜味的化合物或其混合物，如英國專利No.1,543,167中所述測試方法所測得的，本文納入其內容作為參考。在約40℃下加熱約1小時後，這種甜味劑通常基本上不會降解。這種合適甜味劑的例子包括但不限於三氯蔗糖(sucralose)、紐甜(neotame)及其混合物。
三氯蔗糖已知為4，1，6』-三脫氧-半乳糖，它是一種熱穩定的高強度甜味劑，可以按照英國專利No.1,544,167和美國專利No.5,136,031和5,498,709中所述的方法生產，本文納入其內容作為參考。
紐甜已知為N-(N-(3，3-二甲基丁基)-L-a-天冬氨醯)-L-苯丙氨酸-1-甲酯，一種由胺基酸、天冬氨酸和苯丙氨酸組成的二肽衍生物，它是一種熱穩定的高強度甜味劑，於2002年7月批准在美國使用，從The NutraSweetCompany購得。
合適的不揮發性清涼劑包括但不限於薄荷酯、甲醯胺(carboxamide)、脲、氧化膦以及它們的混合物，這種試劑基本上不含臭味或無味蒸氣，因此，當置於50℃下敞開容器中至少1小時不會損失約1％以上(按重量計)。通常，這種試劑的平均分子量大於300原子分子單位(amu)或以上。合適不揮發性清涼劑的例子是從International Flavors Fragrances以商品名「Cooler #2」購得的薄荷酯混合物。
以所述塗布組合物的總重量計，所述塗布組合物還可以包含其它成分，如約0-30％的增稠劑、約0-15％的增塑劑、約0-1％的防腐劑如對羥基苯甲酸酯類(parabens)、約1-5％的遮光劑如二氧化鈦和/或約0-15％著色劑。見《Remington藥劑學的實踐》，Martin Cook，第17版，第1625-30頁，本文納入其內容作為參考。
在製藥領域中已知的任何增塑劑均適用於本發明，且可以包括但不限於聚乙二醇，甘油，檸檬酸三乙酯，三乙胺，檸檬酸三丁酯，癸二酯二丁酯，植物油如蓖麻油，表面活性劑如聚山梨酸酯、月桂基硫酸鈉和二辛基-硫代琥珀酸鈉，丙二醇，甘油的一乙酸酯，甘油的二乙酸酯，甘油的三乙酸酯，天然膠以及它們的混合物。
在製藥領域中已知的任何著色劑均適用於本發明，且可以包括但不限於偶氮染料、喹酞酮染料、三苯基甲烷染料、呫噸染料、類靛藍染料、氧化鐵、氫氧化鐵、二氧化鈦、天然染料以及它們的混合物。更具體的是，合適的著色劑包括但不限於專利藍V、酸亮綠BS、紅2G、偶氮玉紅、鮮紅色4R、莧萊紅、DC紅33、DC紅22、DC紅26、DC紅28、DC黃10、FDC黃5、FDC黃6、FDC紅3、FDC紅40、FDC藍1、FDC藍2、FDC綠3、亮黑BN、碳黑、氧化鐵黑、氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦、核黃素、胡蘿蔔素、花色素苷、薑黃、胭脂蟲提取物、葉綠酸、斑螯黃、焦糖、甜菜苷以及它們的混合物。
任選地，在所述塗布劑是成膜聚合物、熔點低於約80℃的脂肪和熔點低於約80℃的蠟以及它們混合物的實施方式中，以所述塗布組合物的總重量計，所述塗布組合物包含約0-37％，例如0-25％清涼助劑，它包括但不限於清涼糖如山梨醇、赤蘚醇、乳糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、木糖醇以及它們的混合物。
所述塗布組合物可以通過將基質浸漬其中或者用其噴塗基質的方式，以液體或者具有懸浮固體的液體形式的塗布溶液施塗到基質上。以所述分散液的總重量計，這種塗布溶液包含約30-99％，例如約70-95％或約78-90％的溶劑。合適溶劑的例子包括但不限於水，醇如甲醇、乙醇和異丙醇，有機溶劑如二氯甲烷、丙酮等，以及它們的混合物。在一個實施方式中，所述溶劑是水。以除去所述溶劑之前所述塗布溶液的總重量計，所得塗布溶液的固體含量通常約為1-70％，例如5-30％或約10-22％。
在一個實施方式中，以所述塗布溶液的總重量計，所述塗布溶液包含a)大於約1％，小於約70％的塗布劑，b)大於約0.001％，小於約20％的熱穩定高強度甜味劑，c)大於約0.001％，小於約10％不揮發性清涼劑，以及d)大於約30％，小於約99％的溶劑。
在一個實施方式中，本發明的塗布組合物可以通過將所述甜味劑例如三氯蔗糖溶解在溶劑如水中，通過混合來製備。任選地，在室溫條件下或者在不超過約100℃的溫度下將溶於水的清涼糖加入混合物中。然後，可以往其中加入所述塗布劑(例如成膜聚合物如羥丙基甲基纖維素，或者主要包含羥丙基甲基纖維素或者聚乙烯醇的成膜聚合物混合物，如從Colorcon以商品名「Opa-Dry」或「Opa-Dry II」購得的)、不揮發性清涼劑(例如薄荷酯混合物，從International Flavors Fragrances以商品名「Cooler #2」購得)以及其它剩餘成分，並充分混合，形成均質混合物。
本發明另一實施方式涉及固體劑型，包括a)芯體，b)在芯體表面上可有任選的第一塗層，包括基本上覆蓋芯體的包底衣，c)基本上覆蓋第一塗層表面的第二塗層，其中，第二塗層包含本發明的塗布組合物。如本文所述，「基本上覆蓋」是指至少約95％的底層基質表面積被指定塗層覆蓋。例如，對第一塗層和第二塗層來說，至少約95％第一塗層的表面被第二塗層覆蓋。
在一個實施方式中，所述藥物劑型包含a)芯體，b)在芯體表面上可有任選的第一塗層，包括基本上覆蓋一部分芯體的包底衣，c)覆蓋一部分第一塗層表面和/或芯體表面的第二塗層，其中，第二塗層包含本發明的塗布組合物。如本文所述，「一部分」是指所述一部分劑型的表面積等於或小於底層基質表面積的95％。
在一個實施方式中，所述藥物劑型包含第一部分、第二部分和許多包含本發明塗布組合物的外層塗層，所述第一部分具有第一外層塗層，所述第二部分具有第二外層塗層。在另一實施方式中，通過例如顏色、圖案紋理等方式，從視覺上將所述第二外層塗層和第一外層塗層區分開來。
在本領域中熟知使用包底衣，且在例如美國專利No.3,185,626中有公開，本文納入其內容作為參考。可以使用任何適合塗膜藥片的組合物作為本發明的包底衣。合適包底衣的例子在美國專利No.4,683,256、4,543,370、4,643,894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5,630,871和6,274,162中公開，本文納入其內容作為參考。其它合適的包底衣包括一種或多種以下成分纖維素醚如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素，聚碳水合物如黃原膠、澱粉和麥芽糖糊精，增塑劑如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯，植物油如蓖麻油，表面活性劑如聚山梨醇酯-80、月桂基硫酸鈉和二辛基-硫代琥珀酸鈉，聚碳水合物、色素和遮光劑。
在一個實施方式中，以所述有包底衣的藥片的總重量計，所述包底衣可以包含約2-8％，例如約4-6％溶於水的纖維素醚和約0.1-1％蓖麻油，如美國專利No.5,658,589中詳細公開的，本文納入其內容作為參考。在另一實施方式中，以所述包底衣的總重量計，所述包底衣包含約20-50％例如約25-40％HPMC、約45-75％例如約50-70％麥芽糖糊精以及約1-10％例如約5-10％PEG 400。
所述塗布本發明塗布組合物的基質可以包含一種或多種活性劑。術語「活性劑」在本文中以廣義使用，包括所述系統中可以攜帶或輸送的任何物質。例如，所述活性劑可以是藥物、滋補物、維生素、食物添加劑、營養物、藥草、染料、養分、礦物質、補充物等，以及它們的混合物。
所述劑型中可以包含任何數量的活性劑。所述活性劑可以包含於所述劑型中的任何部分，例如，在芯體或基質中，在本發明的塗布組合物和/或在任何附加塗層中。在活性劑包含於附加塗層中的實施方式中，所述附加塗層可以是例如基質或芯體和本發明塗層之間的第一塗層，或者是在芯體部分上的第二塗布組合物，而本發明塗布組合物位於芯體的單獨部分上。在一個實施方式中，所述劑型的芯體中包含一種或多種活性劑。
本發明的劑型包含安全且有效量的活性劑，這意味著口服時所述試劑的量足夠高，以確實有效地改變要治療的症狀，或者在合理醫學診斷範圍內通過短期直接使用或者重複長期慢性使用來防止不利或不想要的症狀。所述安全且有效量的活性劑隨要治療的具體症狀、生理條件和要治療患者的年齡、協同治療的性質(若有的話)、治療的持續時間、使用的具體載體、使用的具體活性劑等而改變。通常，以劑型的總重量計，活性劑的用量約為0.001-99.9％例如約0.1-75％。
所述活性成分或成分可以以各種形式存在於劑型中。例如，所述活性成分可以以分子水平分散(例如熔化或溶解)在劑型中，或者它們可以呈顆粒的形式，依次可以被塗覆或不塗覆。若所述活性成分呈顆粒形式，所述顆粒(不論塗覆與否)的平均粒度通常約為1-2000微米。在一個實施方式中，這種顆粒是平均粒度約為1300微米的晶體。在另一實施方式中，所述顆粒是平均粒度約為50-2000微米，例如約50-1000微米或約100-800微米的細粒或小丸。
本文所用的活性劑可以選自以下治療類別ace-抑制劑、生物鹼、抗酸劑、鎮痛劑、合成代謝類試劑、抗心絞痛藥、抗過敏藥、抗心律失常藥、平喘藥、抗生素、抗膽固醇藥、抗驚厥藥、抗凝劑、抗鬱抑藥、抗腹瀉製劑、鎮吐藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗感染藥、消炎藥、抗脂質藥、抗躁狂藥、抗偏頭痛藥、抗噁心藥、精神抑制藥、抗中風藥、抗甲狀腺製劑、合成代謝藥、抗肥胖藥、抗寄生蟲藥、精神抑制藥、解熱藥、解痙藥、抗血栓藥、抗腫瘤藥、鎮咳藥、抗潰瘍藥、抗尿酸血藥、抗焦慮藥、食慾刺激劑、食慾抑制劑、β-阻斷劑、支氣管擴張劑、心血管藥、大腦擴張劑、螯合劑、縮膽囊肽拮抗劑、化療劑、認知激活、避孕藥、冠狀動脈擴張劑、咳嗽抑制劑、減烴充血劑、除臭劑、皮膚病藥、糖尿病藥、利尿劑、潤滑劑、酶、紅細胞生成藥、祛痰藥、致育藥、殺真菌劑、胃腸藥、生長調節劑、激素取代劑、升血糖藥、降血糖藥、離子交換樹脂、輕瀉藥、偏頭痛治療劑、礦物質補充劑、粘液溶解藥、麻醉藥、精神安定藥、神經肌肉藥、非類固醇消炎藥(NSAID)、營養添加劑、外周血管擴張劑、多肽、前列腺素、精神調節藥、腎素抑制劑、呼吸刺激劑、鎮靜藥、類固醇、刺激劑、交感神經阻滯藥、甲狀腺製劑、字定藥、子宮松馳劑、陰道製劑、血管收縮藥、血管擴張藥、眩暈劑、維生素、傷口癒合劑即其它。
本發明使用的活性劑包括但不限於醋氨酚、乙醯水楊酸(包括其緩衝形式)、阿伐司丁、沙丁胺醇及其硫酸鹽、鹼性磷酸酶、尿囊素、蘆薈、乙酸鋁、碳酸鹽、含氯水合物和氫氧化物、阿普唑倉、胺基酸、氨基苯甲酸、阿莫西林、氨苄西林、安吖啶、amsalog、茴香腦、抗壞血酸、阿斯咪唑、阿替洛爾、阿扎他定及其馬來酸鹽、桿菌肽、衲魯香脂、BCNU(卡氮芥)、倍氯米松二丙酸鹽、苯甲酮、苯喹醯胺及其鹽酸化物、烏拉膽鹼、生物素、比沙可啶、次水楊酸鉍、乙酸冰片酯、溴非尼拉敏及其馬來酸鹽、丁螺環酮、咖啡因、碳酸鈣、casinate及其氫氧化物、樟腦、卡託普利、波希鼠李皮、頭孢克洛、頭孢羥氨苄、頭孢力新、辛曲秦及其鹽酸化物、西替利嗪、氯化十六烷基吡啶鎓、氯黴素、鹽酸氯環嗪、氯己定葡糖酸鹽、氯二甲苯酚、氯噴司他丁、氯苯那敏及其馬來酸鹽和丹寧酸鹽、氯丙嗪、消膽胺樹脂、重酒石酸膽鹼、刺激軟骨形成的蛋白質、西咪替丁、鹽酸桂麻黃鹼、西太普蘭、克拉黴素、氯馬斯丁及其延胡索酸鹽、可樂定、安妥明、可待因及其延胡索酸鹽和磷酸鹽、乙酸可的松、鹽酸環丙沙星、氰鈷酸、鹽酸賽可利嗪、賽庚啶、二羥蒽醌、馬來酸右旋氯苯吡胺、右美沙芬及其氫滷化物、安定、地布卡因、氯醛比林、雙氯酚及其鹼金屬鹽、雙氯芬酸鈉、地高辛、雙氫麥角胺及其氫化物/甲磺酸鹽、地爾硫、二甲聚矽氧烷、雙羥苯宗、苯海拉明及其檸檬酸鹽、苯海拉明及其鹽酸化物、代瓦羅克及其鹼金屬鹽、多庫酯鈣、鉀和鈉、強力黴素水合物、琥珀酸苯吡甲醇胺、益法羅辛、依那普利、依諾沙星、麥角胺及其酒石酸鹽、紅黴素、雌酮哌嗪、乙炔基雌二醇、麻黃鹼、重酒石酸腎上腺素、紅細胞生成素、桉樹腦、法莫替丁、非諾洛芬及其金屬鹽、延胡索酸亞鐵、葡糖酸亞鐵和硫酸亞鐵、弗克芬德、氟西汀、葉酸、磷苯妥英、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟西汀、氟比洛芬、速尿靈、加巴噴丁、艮他黴素、吉非羅齊、格列吡嗪、甘油、硬脂酸甘油酯、格拉司瓊、灰黃黴素、生長激素、愈創木酚甘油酯、己基間苯二酚、氯噻嗪氫、氫可酮及其酒石酸鹽、氫化可的松及其乙酸鹽、硫酸8-羥基喹啉、羥嗪及其雙羥萘酸鹽和鹽酸鹽、布洛芬、吲哚美辛、肌醇、鐵、異山梨醇及其單硝酸鹽和二硝酸鹽、伊索昔康、氯胺酮、高嶺土、酮洛芬、卵磷酯、乙酸亮丙瑞林、利多卡因及其鹽酸鹽、lifinopril、甲狀腺素、洛哌丁胺、洛羅塔丁、洛伐他丁、黃體化激素、LHRH(黃體化激素取代激素)、碳酸鎂、氫氧化鎂、水楊酸鎂和三矽酸鎂、敏克靜、甲芬那酸、甲氯滅酸、甲氯滅酸鈉、醋酸甲羥孕酮、杏仁酸烏洛託品、鹽酸哌替啶、硫酸異丙瑞寧、甲基東莨菪鹼及其硝酸鹽、美西麥角及其馬來酸鹽、煙酸甲酯、水楊酸甲酯、甲琥胺、胃復安及其滷化物/水合物、滅滴靈、酒石酸美託洛爾、硝酸咪康唑、米諾地爾、嗎啡、萘普生及其鹼金屬鈉鹽、硝苯地平、硫酸新黴素、煙酸、煙醯胺、菸鹼、煙醯胺、尼美舒利、硝酸甘油、壬苯醇醚-9、炔諾酮及其乙酸鹽、制黴菌素、Ω-3聚不飽和脂肪酸、奧美拉唑、昂丹司瓊及其鹽酸鹽、噁喹酸、甲氧苯酮、膽茶鹼、帕地酸酯-O、對甲二酮、噴他斯他丁、四硝酸戊甲醇、戊巴比妥鈉、奮乃靜、硫酸苯乙肼、苯茚胺及其酒石酸鹽、馬來酸非尼那明、苯巴比妥、酚酞、去氧腎上腺素及其丹寧酸鹽和鹽酸鹽、去甲麻黃鹼、苯妥英、吡美諾、吡羅昔康及其鹽、硫酸多鏈絲每素B、氯化鉀和硝酸鉀、環丙二氮、鹽酸普魯卡因醯胺、丙卡特羅、異丙嗪及其鹽酸鹽、丙氧吩及其鹽酸鹽和萘磺酸、普拉酊、丙嗎卡因及其鹽酸鹽、甲哌氯丙嗪及其馬來酸鹽、普萘洛爾及其鹽酸鹽、異丙嗪及其鹽酸鹽、偽麻黃鹼及其硫酸鹽和鹽酸鹽、維生素B6、pyrolamine及其鹽酸鹽和丹寧酸鹽、喹那普利、葡萄糖酸奎尼丁和硫酸奎尼丁、炔雌醚、雷利託林、雷尼替丁、間苯二酚、核黃素、水楊酸、東莨菪鹼、芝麻油、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉和氟化鈉、單氟磷酸鈉、硫糖鋁、sulfanethoxazole、柳氮胺吡啶、硫、舒馬曲坦及其琥珀酸鹽、他克林及其鹽酸鹽、茶鹼、特非那定、硫乙拉嗪及其馬來酸鹽、噻嗎咯爾及馬來酸鹽、thioperidone、曲馬多、三甲曲沙、三唑侖、維A酸、鹽酸四環素、託美汀、髮癬退、曲美苄胺及其鹽酸鹽、苄吡二胺及其鹽酸鹽、鹽酸tripolidine、十一烯酸、萬古黴素、鹽酸維拉帕米、磷酸阿糖腺苷、維生素A、維生素B1-12、維生素C、維生素D、維生素E和維生素K、鹽酸木甲唑啉、鋅。活性劑還包括但不限於食物或草藥提取物，不溶金屬和無機氫氧化物、碳酸鹽、氧化物、聚卡波非以及它們的鹽，以三矽酸鎂和矽酸鋁鎂為基礎的活性藥物吸附物，以及它們的混合物。
以上任何活性劑、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的對映體以及它們的混合物也適用於本發明。
在一個實施方式中，所述劑型包含適用於治療哺乳動物中咳嗽、感冒、類感冒、過敏和/或流感症狀的活性劑。在另一實施方式中，所述劑型可以包含愈創木酚甘油醚與醋氨酚和鹽酸偽麻黃鹼聯用。在另一實施方式中，所述劑型可以包含安慰劑芯體(包含例如乳糖和纖維素)，所述芯體不含活性劑。
將本發明塗布組合物施塗到其上後，以所述乾燥劑型的總重量計，乾燥塗布劑型的總重量約0.25-10％，例如約2-4％。所述塗布組合物乾燥層的平均厚度通常約為30-400微米。但是，本領域中一個技術人員無需過度實驗就容易理解，所述塗層組合物的厚度可以改變，以提供更加光滑、更加容易吞咽的劑型，改變所述塗層的美觀性，或者獲得所需的溶解曲線。
本發明的塗層組合物可以通過本領域已知的任何方法施加到芯體或基質上，例如噴塗、板塗、浸漬塗布和澆注，如McGinity，「用於藥物劑型的水性聚合塗布」，來自《藥物和製藥科學》(「Drugs and the PharmaceuticalSciences」)(第36卷，1989)所述，本文納入其內容作為參考。
在一個實施方式中，可以通過在盤式塗布器中噴塗，並使用足夠的熱量來除去塗布溶液中的任何溶劑，由此將所述塗布溶液施塗到囊片或片心上。或者。通過將基質浸漬到其中，把所述塗布溶液施塗到部分或全部芯體上。在另一可選擇的實施方式中，塗布溶液可以噴塗到顆粒或許多顆粒上，然後再摻入到較大的固體劑型例如壓到可咀嚼的藥片中。
令人意外的是，我們發現本發明的塗布組合物能有效地味覺遮蔽任何令人不快的味道，這些味道可能與未塗布或者常規塗膜劑型有關。塗布有所述塗布組合物的劑型的用戶在咽喉和/或口中也將感受到一種溫和清涼的感覺，而不會有任何煩人的香味/臭味或者因使用包含薄荷醇和其它強烈的薄荷樣揮發性香料的塗層而改變味道。令人驚奇的是，所述在吞咽之後主要存在的清涼感覺在消耗幾分鐘之後通過輕微的深呼吸或者稍微過大的吸氣可以被「重新激活」或者「重新強化」，儘管所述固體劑型已經不在口或咽喉中。相比常規的塗膜藥物，所述塗布組合物也提高了特定藥物的吸引力，使用戶不會不吃藥。
本發明塗布組合物的另一優點是所得塗布劑型有一種甜味，但是卻沒有加入糖。這不僅可以提高患者服用處方藥物的意願，而且也不會導致蛀牙或者增加熱量攝入如糖塗布產品。而且，所述不含糖的塗層尤其適用於糖尿病患者以及那些飲食中嚴格限制糖攝入的人。此外不利的是，相比三氯蔗糖塗層，糖塗層相對不太穩定，因此經常和塗層中的其它組分反應，並褪色。而且，本發明的三氯蔗糖塗層不提供任何營養源，不會和塗糖產品一樣存在潛在的微生物汙染。
另一個優點是因為本發明的塗布組合物基本上不含揮發性清涼劑如薄荷，所以它可以為用戶提供清涼的好處，而不會加重病情如胃食管反流病，通常稱為「GERD」。
再一優點是所述塗布組合物中包含不揮發性清涼劑，因此可以將其預塗布脫氣時間降至其它成膜聚合物塗布製劑所需脫氣時間的1/3以下。如本文所述，「脫氣」是指基本上不存在可見的泡沫。
本文所述發明可以在沒有任何本文未特別揭示的組分、成分或步驟的條件下實施。以下所述的幾個實施例還說明了本發明的性質及其實施方式。但是，本發明不應限於所述的細節。
實施例實施例1製備清涼塗布溶液如下所述製備具有下述組分的清涼塗布溶液溶液成分15.32mg Opadry II Green(85F11782)*5.39mg甘露醇，NF0.500mg三氯蔗糖，NF***
2.31mg薄荷酯混合物***含聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石、FDC藍#1鋁色澱、DC黃#10鋁色澱、FDC紅#40鋁色澱，從Colorcon購得。
**從IFF，Inc以商品名「Cooler #2 Liquid SN 069450」購得的混合物***從McNEIL-PPC，Inc的Mcneil Nutritional Products Division獲得的三氯蔗糖。
溶液製備將所有成分加到94mg(以藥片為基準)的水中，連續混合10分鐘直到均勻。所得均勻混合物僅在其表面上含有少量可見的表面泡沫。10分鐘之後，所述泡沫消散，所得溶液視為準備用於噴塗。
實施例2製備未塗布的固體芯體如下所述製備含有以下成分的基質555mg活性劑包含555mg醋氨酚200mg愈創木酚甘油醚30mg鹽酸偽麻黃鹼234mg非活性劑，包含6.2mg聚乙烯吡咯烷酮6.5mg澱粉羥乙酸鈉119.3mg纖維素91.0mg澱粉1.9mg二氧化矽8.0mg硬脂酸2.1mg硬脂酸鎂如下所述將各活性劑分別溼粒化，並乾燥a)愈創木酚甘油醚在高剪切制粒機中使用6.2mg聚乙烯吡咯烷酮溼粒化200mg愈創木酚甘油醚，然後在流床制粒機中轉移並乾燥。
b)醋氨酚在約75-85℃的溫度下，在流床粒化機中使用4.2mg澱粉羥乙酸鈉、32.5mg澱粉和26mg纖維素，將325mg醋氨酚溼粒化並乾燥。
c)偽麻黃鹼在流床粒化機中使用2.3mg澱粉羥乙酸鈉、15.7mg纖維素和58.5mg澱粉，將30mg偽麻黃鹼溼粒化。
然後使用77.6mg纖維素、2.1mg硬脂酸鎂、1.9mg二氧化矽和8.0mg硬脂酸混合物所述三種顆粒狀物，並在Fette 1200旋轉製片機上，將所得混合物壓成具有囊片形狀的固體。
實施例3 製備「單純」膜塗布溶液如下所述製備具有下述組分的塗布溶液溶液成分22.7mg Opadry II Green(85F11782)**含聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石、FDC藍#1鋁色澱、DC黃#10鋁色澱、FDC紅#40鋁色澱，從Colorcon購得。
溶液製備在1.5升的容器中，將Opadry II Green混合物加到90.8mg(以藥片為基準)的水中，使用Janke kunkle RW 20 DZM混合器連續混合30分鐘。此時，所得溶液均勻，且基本上不含可見的泡沫。
實施例4 製備未塗布的安慰劑芯體芯體成分(非活性)480mg乳糖一水合物292.5mg纖維素7.5mg硬脂酸鎂使用1立方英尺的V-混合器以約25rpm的速度混合上述非活性成分5分鐘。然後，通過實施例2所述的步驟將所述混合物壓緊，形成大小如實施例2所述的囊片。
實施例5 用塗布溶液噴塗布基質實施例5A(塗布清涼劑的活性劑)通過使用24英寸Accela Coat盤式塗布器，將實施例1的塗布溶液噴塗到約10000(或者約一半)實施例2所述步驟製備的芯體上。所述溶液以30-60g/min的速度噴塗到各芯體上，然後使用熱空氣乾燥各塗布的芯體，以便在噴塗和乾燥相的過程中獲得約40-50℃的目標床溫。
實施例5B(塗布清涼劑的安慰劑)通過使用24英寸Accela Coat盤式塗布器，將實施例1的塗布溶液噴塗到約9000(或者約一半)實施例4所述步驟製備的芯體上。所述溶液以30-60g/min的速度噴塗到各芯體上，然後使用熱空氣乾燥各塗布的芯體，以便在噴塗和乾燥相的過程中獲得約40-50℃的目標床溫。
實施例5C(單純塗布的活性劑)通過使用24英寸Accela Coat盤式塗布器，將實施例3的塗布溶液噴塗到約9000(或者約一半)實施例2所述步驟製備的芯體上。所述溶液以30-60g/min的速度噴塗到各芯體上，然後使用熱空氣乾燥各塗布的芯體，以便在噴塗和乾燥相的過程中獲得約40-50℃的目標床溫。
實施例5D(單純塗布的安慰劑)通過使用24英寸Accela Coat盤式塗布器，將實施例3的塗布溶液噴塗到約16000(或者約一半)實施例3所述步驟製備的芯體上。所述溶液以30-60g/min的速度噴塗到各芯體上，然後使用熱空氣乾燥各塗布的芯體，以便在噴塗和乾燥相的過程中獲得約40-50℃的目標床溫。
實施例6比較塗布和未塗布的基質使用實施例5A、5B、5C和2(未塗布的基質)進行三種研究。
實施例6A比較「單純」塗布安慰劑和「清涼劑」塗布安慰劑在空白實驗中，分別給270位成年人服用實施例5B(塗布清涼劑的安慰劑)中製備的2種相同著色的塗布囊片。服用各樣品之後，各成年人評價囊片的品質，列於表A中。
用實施例5D(「單純」塗布的安慰劑)中製備的2種相同著色的塗布囊片重複這一步驟。結果列於表A中
表A評價「單純」塗布安慰劑和「清涼劑」塗布安慰劑

*性質評價標準綜合愛好(1-很不喜歡)(7-很喜歡)味道(1-很不喜歡)(7-很喜歡)尺寸(1-太小)(5-太大)甜度(1-不甜)(5-很甜)清涼水平(1-沒有)(5-很強)吞咽的容易度(1-很容易)(5-很難)後味(1-很討厭)(7-很怡人)**統計上顯著的差異≤0.001。
這一研究表明，相比「單純」(或「常規」)膜塗布囊片，所述用於本發明清涼塗布組合物塗布的囊片優選為69％的成年人。所述用清涼劑塗布組合物塗布的囊片在綜合愛好、味道、大小、甜度和後味方面也獲得統計學上更好的等級，在吞咽容易度和大小方面與塗膜囊片相關不大。
實施例6B比較含活性劑的「單純」膜塗布基質和「清涼劑」塗布基質在空白實驗中，如下所述分別給117位成年人服用實施例5A(塗布清涼劑的活性芯體)中製備的2種塗布囊片和實施例5C(「單純」塗布活性芯體)指導各成年人將2種實施例5C製備的相同著色囊片中的一種從信封中取出，放到口中，若要吞咽該囊片則飲水，然後再吐出所述囊片。用信封中其它塗布囊片重複這一方法。之後，各成年人評價囊片的品質，列於表C中，然後各成人以類似方式評價實施例5A中製備的2種相同塗布囊片。結果列於表B中表B評價「單純」膜塗布囊片和「清涼劑」塗布囊片

*性質評價標準1)綜合愛好(1-很不喜歡)(7-很喜歡)2)味道(1-很不喜歡)(7-很喜歡)3)後味(1-很討厭)(7-很怡人)4)甜度(1-不甜)(5-很甜)5)清涼水平(1-沒有)(5-很強)**統計上顯著的差異≤0.001。
這一研究表明，相比用「單純」膜塗層塗布的含活性劑的囊片，93％的成年人優選所述用本發明塗布溶液塗布的含活性劑的囊片。所述用塗布溶液塗布的含活性劑的囊片在綜合愛好、味道、大小、甜度和後味方面也獲得統計學上更好的等級。
實施例6C比較含活性劑的未塗布基質和「清涼劑」塗布基質在空白實驗中，如下所述分別給133位成年人服用實施例2中製備的2種含活性劑的未塗布囊片指導各成人將2種相同未塗布的含活性劑的囊片中的一種從信封中取出，放到口中，若要吞咽該囊片則飲水，然後再吐出所述囊片。用信封中其它未塗布、含活性劑的囊片重複這一方法。之後，各成年人評價囊片的品質，列於表C中，以類似方式分別將實施例5A中製備的兩種「清涼劑」塗布的含活性劑的囊片給各成人服用。然後各成人以類似方式評價後兩種囊片。結果列於表C中表C評價含活性劑的未塗布囊片和「清涼劑」塗布囊片

*性質評價標準1)綜合愛好(1-很不喜歡)(7-很喜歡)2)味道(1-很不喜歡)(7-很喜歡)3)後味(1-很討厭)(7-很怡人)4)甜度(1-不甜)(5-很甜)5)清涼水平(1-沒有)(5-很強)**統計上顯著的差異≤0.001。
這一研究表明，相比用未塗布的囊片，89％的成年人優選所述用本發明清涼塗布組合物塗布的含活性劑的囊片。所述用清涼塗布組合物塗布的囊片在綜合愛好、味道、大小、甜度和後味方面也獲得統計學上更好的等級。
權利要求
1.一種塗布組合物，所述組合物包含a)塗布劑，b)熱穩定的高強度甜味劑，c)不揮發性的清涼劑。
2.權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述塗布劑選自可結晶的碳水合物、成膜聚合物、熔點低於約80℃的脂肪、熔點低於約80℃的蠟以及它們的混合物。
3.權利要求2所述的組合物，其特徵在於，所述可結晶的碳水合物是蔗糖。
4.權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述塗布劑選自a)成膜聚合物，選自聚乙烯醇(PVA)、羥丙基澱粉、羥乙基澱粉、支鏈澱粉、甲基乙基澱粉、羧基甲基澱粉、甲基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丁基甲基纖維素(HBMC)、羥乙基乙基纖維素(HEEC)、羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC)、乙酸纖維素(CA)、乙酸-鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、羧基甲基纖維素(CMC)、澱粉以及它們聚合物、衍生物和混合物，b)熔點低於約80℃的蠟，和c)它們的混合物。
5.權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述甜味劑是三氯蔗糖。
6.權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述不揮發性清涼劑包含至少一種平均分子量大於約300原子分子單位的薄荷酯。
7.權利要求1所述的塗布組合物，其特徵在於，以所述塗布組合物的總乾重計，所述塗布組合物還包含約0-25％清涼助劑。
8.權利要求1所述的塗布組合物，其中，所述清涼糖選自山梨醇、赤蘚醇、乳糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、木糖醇以及它們的混合物。
9.一種藥物固體劑型，其特徵在於，所述劑型包括芯體和外塗層，所述外塗層包含權利要求1所述的塗布組合物。
10.一種藥物劑型，它包括芯體、基本覆蓋所述芯體的包底衣和基本覆蓋所述內層的外塗層，其中，所述外塗層包含權利要求1所述的塗布組合物。
11.一種塗布溶液，以所述塗布溶液的總重計，它包含a)大於約1％，小於約70％塗布劑，b)大於約0.001％，小於約20％熱穩定高強度甜味劑，c)大於約0.001％，小於約10％不揮發性清涼劑，以及d)大於約30％，小於約99％溶劑。
全文摘要
用於基質的清涼劑塗布組合物，如包含藥物活性劑的塗布組合物，包含塗布劑、熱穩定的高強度甜味劑如三氯蔗糖以及不揮發性清涼劑。
文檔編號A61K9/28GK1530139SQ20041003045
公開日2004年9月22日 申請日期2004年3月18日 優先權日2003年3月18日
發明者C·E·西姆扎克, C E 西姆扎克 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司