環丙烷衍生物及其製備方法

2023-05-09 04:28:41 3

專利名稱：環丙烷衍生物及其製備方法
書本發明涉及用於製備抗病毒劑等的環丙烷衍生物，這類衍生物約製備方法和用於製備這類衍生物的中間體。
書下面通式(a)代表的化合物已知具有有效的抗病毒活性(JP-A-5/78357)。 不過，上述出版物中所述的方法是包括中間體的保護和脫保護的費時方法，不適合於工業規模的生產。
本發明人發現，通式(I)的環丙烷衍生物可簡便而高產率地製備上述通式(a)化合物， 其中B代表嘌呤衍生物殘基。
在通式(I)中，B可以是鳥嘌呤殘基，腺嘌呤殘基，2-氨基-4-氯嘌呤殘基，黃嘌呤殘基，次黃嘌呤殘基，2，6-二氨基嘌呤殘基或2-氨基嘌呤殘基，和優選為鳥嘌呤-9-基，2-氨基-6-氯嘌呤-9-基，2-乙醯胺基-6-氯嘌呤-9-基，2-乙醯胺基-6-(N，N-二苯基氨基甲醯基)氧嘌呤-9-基，2-氨基-6-苄氧嘌呤-9-基，2-氨基-6-(甲氧乙氧)嘌呤-9-基或腺嘌呤-9-基。
按照本發明，通式(I)化合物可以例如如下製備 其中X代表離去基團和B的定義同上。
更確切地說，通式(I)化合物的羥基轉化為離去基團如滷素或磺醯氧基，形成化合物(2)，然後，再在鹼如碳酸鉀存在下與嘌呤衍生物反應，得到本發明的化合物。
當化合物(1)被滷化時，它可以與四溴化碳，四氯化碳，溴或N-溴玻珀醯亞胺在三烷基膦或三苯基膦存在下反應，或用滷化劑如亞硫醯氯或三溴化磷滷化。典型地，當應用三苯膦和四氯化碳時，用1.1-3最好1.2-2當量三苯膦和1.1-100最好1.5-5當量四氯化碳，反應在溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷和二甲基甲醯胺中，在-20-40℃最好0-30℃下進行5分鐘-3小時。在這樣的方法中，可以存在0.1-2當量的鹼如三乙胺和吡啶。當用亞硫醯氯作滷化劑時，反應在1-2當量鹼如三乙胺和吡啶存在下，用1-2當量亞硫醯氯，在溶劑如二氯甲烷中於0-50℃下進行5分鐘-3小時。
在轉化為磺醯氧基的情形中，反應可以在1-2當量鹼如三乙胺和吡啶存在下，用1-2當量甲磺醯氯或對甲苯磺醯氯，在溶劑如二氯甲烷和乙酸乙酯中，在0-50℃下進行5分鐘-10小時。
化合物(2)與嘌呤衍生物的反應，可以通過加化合物(2)到嘌呤衍生物中，在基於嘌呤衍生物其量為1-3最好為1-1.1當量的鹼如碳酸鈉鉀和氫化鈉存在下，在極性溶劑如二甲基甲醯胺，乙腈和四氫呋喃中，於0-80℃進行1-72小時。在該反應過程中，可以加冠醚如18-冠-6以加速反應。
上述反應中的原料，即(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲醇(化合物(1))是新化合物，並可按以下方法製備 其中R1代表低級烷基，和R2代表低級烷基或芳基。
化合物(4)可按己和方法，通過在鹼如醇鈉存在下丙二酸二烷酯與表氯醇反應而獲得(Helv.Chim.Acta，72，1301(1989))。在這樣的反應中，通過使用光學活性的表氯醇可以得到光學活性的化合物(4)，而其絕對結構可以保留在化合物(1)和化合物(3)中。
化合物(4)通過以鹼如氫氧化鈉和氫氧化鉀皂化，接著，用適當的酸如鹽酸和硫酸環化為內酯，可容易地轉化為化合物(5)。
化合物(5)與0.8-1.2當量還原劑如乙硼烷在極性溶劑如四氫呋喃中反應，直接得到目標化合物(1)。另外，化合物(5)通過與1-10當量亞硫醯氯反應轉化為化合物(6)，然後，與0.5-2當量還原劑如硼氫化鈉在極性溶劑如二惡烷和二甘醇二甲醚中反應轉化為化合物(1)。再者，化合物(5)通過與1-2當量氯甲酸酯在1-2當量鹼如三乙胺和吡啶存在下在溶劑如四氫呋喃中反應轉化為化合物(7)，然後，與0.5-5當量還原劑如硼氫化鈉反應轉化為化合物(1)。
可以得到化合物(1)的另一方法如下 其中R1定義如上，和R3和R4各自為氫或烷基。
化合物(4)與1-10當量胺如氨，在溶劑如乙醇和甲醇中反應得到化合物(8)，向化合物(8)中加5-20當量還原劑如硼氫化鈉，得到化合物(9)。然後，用適當的酸如鹽酸和硫酸水介該醯胺，使其環化為內酯環，得到化合物(1)。
製備化合物(1)的再一方法如下所建議 其中R1的定義如上，和M代表鹼金屬或鹼土金屬。
化合物(4)與0.8-1.2當量鹼如氫氧化鈉，在溶劑如乙醇和甲醇中反應，得到化合物(10)，再與0.5-20當量還原劑如硼氫化鈉反應得到化合物(11)。然後，加適當的酸如鹽酸和硫酸使環化為內酯環，得到化合物(1)。
本發明的通式(I)代表的環丙烷衍生物(化合物(3))與0.5-20當量還原劑如硼氫化鈉在適當溶劑如乙醇，甲醇和水等中反應，可以轉化為具有有效抗病毒活性的通式(a)代表的化合物(化合物(12))。 其中B的定義同上。
當B是2-氨基-6-氯嘌呤，2-乙醯胺基-6-氯嘌呤，2-乙醯胺基-6-(N，N-二苯基氨基甲醯基)氧嘌呤，2-氨基-6-苄氧基嘌呤或2-氨基-6-(甲氧基乙氧基)嘌呤等時，通過適當的方式如酸水解，鹼水解和還原，鹼部分可以轉化為嘌呤。最好是在內酯環還原之前進行嘌呤的轉化。
通式(I)的環丙烷衍生物及其前體化合物(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲醇包括它們的外消旋物，光學異構體和立體異構體。如上所述，通過使用光學活性表氯醇，如上所述可製得任何光學活性異構體。另外，通過光學解析柱色譜或通過用非對映體的鹽分級結晶可以解析任何中間體或最終產物。
本發明的具體方案進一步敘述於下面的實例中。關於實例中的相對構型，認為環丙烷部分是在一平面上，位於平面下的取代基以「α」代表，而位於平面上的取代基以「β」代表。
實例1(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基]甲醇的製備方法13-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯的製備在氬氣氛中0℃下，2.42g(105m mol)金屬鈉溶解於200ml乙醇中。加16.7g(110m mol)丙二醇二乙酯，然後，於室溫下滴加溶解於5ml乙醇中的7.8ml(100m mol)表氯醇。所得溶液在75℃下加熱20小時，然後，冷至0℃，濾出生成的沉澱。減壓濃縮濾液，於殘餘物中加水，然後，用二氯甲烷提取。用無水硫酸鈉乾燥有機層，蒸掉溶劑。用矽膠色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-1∶1)提純殘餘物，得到12.0g(70m mol，70％)的標題化合物。無色油狀物FD質譜170(M+)1H-NMR(CDCl3)δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37(dd，J＝4.8，5.4Hz，1H)，2.08(dd，J＝4.8，8.0Hz，1H)，2.72(m，1H)，4.18(d，J＝9.6Hz，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.36(dd，J＝4.5，9.6Hz，1H)方法23-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸的製備將5.10g(30.0m mol)3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯溶解於80ml IN氫氧化鈉水溶解中，於室溫下攪拌4小時。減壓濃縮溶劑至約40ml，加10ml濃鹽酸調節pH至1或更低，然後，將混合物吸附於以0.1N鹽酸平衡過的樹脂(SEPABEADSSP-207，Mitsubishi Kasei)。在用120ml 0.1N鹽酸和80ml水洗滌樹脂後，用300ml 20％甲醇水溶液洗提產物，得到3.85g(27.0m mol，90％)標題化合物。白色固體FAB質譜143(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ1.56(dd，J＝4.5，5.6Hz，1H)，2.15(dd，4.5，7.8Hz，1H)，2.96-3.03(m，1H)，4.31(d，J＝9.6Hz，1H)，4.47(dd，J＝5.0，9.bHz，1H)方法33-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-羰基氯的製備將134.7mg(0.948m mol)3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸溶解於1.13g亞硫醯氯中，於65℃下攪拌100分鐘。冷至室溫後，減壓蒸出亞硫醯氯，得到152.2mg(0.984m mol，100％)標題化合物。FAB質譜161(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ1.68(t，J＝5.4Hz，1H)，2.41(dd，J＝5.4，8.4Hz，1H)，3.04-3.11(m，1H)，4.24(d，J＝9.9Hz，1H)，4.44(dd，J＝4.7，9.9Hz，1H)方法4(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲醇的製備將76.1mg(0.474m mol)3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-羰基氯溶解於2ml1.4-二惡烷中並加10.8mg(0.284mmol)硼氫化鈉。於室溫下攪拌3小時後，加磷酸鹽緩衝液(pH7)並用乙酸乙酯提取混合物。用無水硫酸鈉乾燥有機層，然後，減壓蒸出溶劑。用矽膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)提純殘餘物，得到15.7mg(0.123m mol，26％)標題化合物。無色油狀物FAB質譜129(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ1.01(t，J＝4.8Hz，1H)，1.32(dd，J＝4.8，7.7Hz，1H)，2.26-2.33(m，1H)，3.69(d，12.6Hz，1H)，4.05(d，J＝12.6Hz，1H)，4.18(d，J＝9.3Hz，1H)，4.34(dd，J＝4.7，9.3Hz，1H)實例2(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲醇的製備將72.5mg(0.510m mol)3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸和77.4mg(0.764m mol)三乙胺溶解於1.0ml四氫呋喃中並冷至-18℃，然後，加在0.5ml四氫呋喃中的83.0mg(0.764m mol)氯甲酸乙酯。於-18℃下再攪拌20分鐘後，加2ml 2N鹽酸。減壓蒸出四氫呋喃，用二氯甲烷提取殘餘物。用無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓蒸出溶劑。經矽膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)提純殘餘物，得到35.9mg(0.281m mol，55％)標題化合物。該化合物具有類似於實例1的物理數據。
實例3(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基]甲醇的製備方法11β-乙氧基羰基-2α-羥甲基雙丙烷-1-羧醯胺的製備將1.73g(10.2m mol)3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯溶解於2M NH/甲醇溶液中。室溫攪拌15分鐘後，減壓蒸掉溶劑。經矽膠柱色譜(乙酸乙酯)提純，得到1.12g(6.62mmol，1.65％)標題化合物。白色固體FAB質譜188(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.1Hz，1H)，1.80(dd，4.5，9.7Hz，1H)，1.88(dd，4.5，8.0Hz，1H)，2.19-2.30(m，1H)，3.67-3.78(m，1H)，3.90-3.99(m，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，5.96(bs，1H)，8.25(bs，1H)方法21β，2α-雙(羥甲基)環丙烷-1-羧醯胺的製備將94.9mg(0.558m mol)1β-乙氧基羰基-2α-羥甲基環丙烷-1-羧酸胺溶解於1.2ml叔丁醇中並加42.2mg(0.558m mol)硼氫化鈉。在加熱至83℃加0.2ml甲醇並在回流下加熱混合物1小時。冷至室溫後，加0.279ml 2N鹽酸，減壓蒸掉溶劑。經矽膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)提純殘餘物，得到70.3mg(0.485m mol，87％)標題化合物。無色油狀物FAB質譜146(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ0.88(dd，J＝4.9，8.9Hz，1H)，1.24(dd，J＝4.9，6.3Hz，1H)，1.40-1.50(m，1H)，3.50(d，J＝12.0Hz，1H)，3.61(dd，J＝7.4，11.7Hz，1H)，3.66(dd，J＝6.9，11.7Hz，1H)，3.76(d，J＝12.0Hz，1H)方法3(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-甲醇的製備31.0mg(0.214m mol)1β，2α-(羥甲基)環丙烷-1-羧醯胺與2.1ml 2N鹽酸混合。室溫下攪拌18小時後，加8.4ml水並用乙酸乙酯提取混合物。用無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓蒸掉溶劑。經矽膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)提純殘餘物，得到23.1mg(0.166m mol，78％)標題化合物。該化合物具有類似實例1的物理數據。
實例4(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲醇的製備將258.7mg(1.52m mol)2-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯溶解於5ml乙醇中並加溶於5ml乙醇中的60.8mg(1.52m mol)氫氧化鈉。攪拌16小時後，加287.5mg(7.60m mol)硼氫化鈉並在回流下加熱混合物3小時。冷至室溫後，加4.56ml 2N鹽酸。減壓蒸掉乙醇後，再加10ml 2N鹽酸。攪拌18小時後，用乙酸乙酯提取混合物。用無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓蒸掉溶劑。經矽膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)提純殘餘物，得到106.2mg(0.829m mol，55％)標題化合物。此化合物具有類似實例1的物理數據。
實例52-氨基-6-氯-9-(3′-氧雜-2′-氧代雙環[3.1.0]己烷-1′-基)甲基嘌呤的製備方法1(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基溴的製備將15.7mg(0.123m mol)(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲醇，6.2mg(0.062m mol)三乙胺和58.1mg(0.221mmol)三苯膦溶解於1.5ml二氯甲烷中。此混合物冷至0℃後加73.4mg(0.221m mol)四溴化碳。攪拌100分鐘後，加磷酸鹽緩衝液(pH7)並用二氯甲烷提取混合物。用無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓蒸掉溶劑。經矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)提純殘餘物，得到13.3mg(70μmol，57％)標題化合物。白色固體
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(t，J＝5.1Hz，1H)，1.49(dd，J＝5.1，7.8Hz，1H)，2.33-2.40(m，1H)，3.30(d，J＝11.3Hz，1H)，4.12(d，J＝11.3Hz，1H)，4.17(d，J＝9.3Hz，1H)，4.36(dd，J＝4.7，9.3Hz，1H)方法22-氨基-6-氯-9-(3′-氧雜-2′-氧代雙環[3.1.0]己烷-1′-基)甲基嘌呤的製備將13.3mg(69.6m mol)(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基溴溶解於1.4ml N，N-二甲基甲醯胺中並加入11.8mg(69.6m mol)2-氨基-6-氯嘌呤和9.6mg(69.6μmol)碳酸鉀。室溫下攪拌17小時後，濾掉不溶物並減壓蒸除濾液。經矽膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝49∶1)提純殘餘物，得到11.4mg(41.1μmol)標題化合物。白色固體FAB質譜280(MH+)1H-NMR(CD3OD)δ1.16(t，J＝4.8Hz，1H)，1.65(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H)，2.70-2.76(m，1H)，4.20(d，J＝9.3Hz，1H)，4.29(dd，J＝4.5，9.3Hz，1H)，4.37(d，J＝15.0Hz，1H)，4.69(d，J＝15.0Hz，1H)，8.17(s，1H)實例62-氨基-6-氯-9-(3′-氧雜-2′-氧代雙環[3.1.0]己烷-1′-基)甲基嘌呤的製備方法1(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基氯的製備將31.3mg(0.244m mol)(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲醇和37.0mg(0.366m mol)三乙胺溶解於1ml二氯甲烷中，然後，加溶於1ml二氯甲烷中的43.5mg(0.366m mol)亞硫醯氯。攪拌90分鐘後，加磷酸緩衝液(pH7)並減壓蒸掉溶劑。經矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純殘餘物，得到29.5mg(0.200mmol，82％)標題化合物。白色固體1H-NMR(CDCl3)δ1.16(t，J＝5.1Hz，1H)，1.47(dd，J＝5.1，8.0Hz，1H)，2.35-2.42(m，1H)，3.48(d，J＝12.0Hz，1H)，4.19(d，J＝9.3Hz，1H)，4.27(d，J＝12.0Hz，1H)，4.36(dd，J＝4.5，9.3Hz，1H)方法22-氨基-6-氯-9-(3′-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1′-基)甲基嘌呤的製備將27.8mg(0.190m mol)(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基氯溶解於1.9ml N，N-二甲基甲醯胺中，並加入32.2mg(0.190m mol)2-氨基-6-氯嘌呤和26.3mg(0.190m mol)碳酸鉀。室溫攪拌21小時後，再於55℃下攪拌20小時。濾掉不溶物後，減壓濃縮濾液。經矽膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝49∶1)提純殘餘物，得到41.5mg(0.148m mol，78％)標題化合物。此化合物的物理數據類似於實例5。
實例72-氨基-6-氯-9-(3′-氧雜-2′-氧代雙環[3.1.0]己烷-1′-基]甲基嘌呤的製備方法1(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基甲磺酸酯的製備將33.0mg(0.258m mol)(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲醇和39.1mg(0.386m mol)三乙胺溶角於1ml二氯甲烷中並冷至0℃，然後，加入在1ml二氯甲烷中的35.5mg(0.310mmol)甲磺醯氯。攪拌21小時後，加磷酸緩衝液(pH7)並用二氯甲烷提取混合物。用無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓蒸除溶劑。經矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2∶1)提純殘餘物，得到35.5mg(0.173mmol，67％)標題化合物。白色固體1H-NMR(CDCl3)δ1.16(t，J＝5.1Hz，1H)，1.44(dd，J＝5.1，8.0Hz，1H)，2.47-2.54(m，1H)，3.08(s，3H)，4.13(d，J＝11.9Hz，1H)，4.21(d，J＝9.3Hz，1H)，4.38(dd，J＝4.8，9.3Hz，1H)，4.87(d，J＝11.9Hz，1H)方法22-氨基-6-氯-9-(3′-氧雜-2′-氧代雙環[3.1.0]己烷-1′-基)甲基嘌呤的製備將35.5mg(0.172m mol)(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基甲磺酸酯溶解於1.7ml N，N-二甲基甲醯胺中並加入29.2mg(0.172m mol)2-氨基-6-氯嘌呤和23.8mg(0.172mmol)碳酸鉀。室溫下攪拌20小時後濾去不溶物並在減壓下蒸餾濾液。經矽膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝49∶1)提純殘餘物，得到37.5mg(0.134m mol)，78％)標題化合物。此化合物有類似實例5化合物的物理數據。
實例89-(3′-氧雜-2′-氧代雙環[3.1.0]己烷-1′-基)甲基鳥嘌呤的製備書將11.7mg(41.8μmol)2-氨基-6-氯-9-(3′-氧雜-2′-氧代雙環[3.1.0]己烷-1′-基)甲基嘌呤溶解於0.5ml 80％甲酸中並於100℃下加熱此溶液2小時。冷至室溫後，減壓蒸除溶劑。用碳酸鉀調節至pH4後，接著，用反向C18矽膠色譜(水∶甲醇＝3∶1)提純，得到10.9mg(41.8μmol，100％)標題化合物。白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(t，J＝4.8Hz，1H)，1.42(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H)，2.57-2.64(m，1H)，4.11(d，J＝9.3Hz，1H)，4.13(d，J＝14.9Hz，1H)，4.25(dd，J＝4.5，9.3Hz，1H)，4.44(d，J＝14.9Hz，1H)，6.41(bs，2H)，7.66(s，1H)高分辨質譜(C11H12O3N5，M+＋H)計算值262.0940實測值262.0942實例99-[1′a，2′a-雙(羥甲基)環丙烷-1′-基]甲基鳥嘌呤的製備將20.9mg(80.0μmol)9-(3′-氧雜-2′-氧代雙環[3.1.0]己烷-1′-基)甲基鳥嘌呤溶解於1ml乙醇中，並加15.lmg(0.400mmol)硼氫化鈉。於80℃下攪拌90分鐘後，加0.25ml 2N鹽酸並減壓蒸除乙醇。用碳酸鉀調節至pH4後，接著，用反向C18矽膠色譜(水∶甲醇＝4∶1)提純，得到19.7mg(74.4μmol)，93％)標題化合物。白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ0.40(t，J＝5.1Hz，1H)，0.88(dd，J＝4.8，8.7Hz，1H)，1.23(m，1H)，3.24-3.37(m，2H)，3.41(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.58(dt，J＝12.0，6.0Hz，1H)，3.81(d，J＝14.1Hz，1H)，4.00(d，J＝14.1Hz，1H)，4.49(m，1H)，4.64(m，1H)，6.38(bs，2H)，7.71(s，1H)，10.49(bs，1H)高分辨質譜(C11H16O3N5，M+H)計算值266.1253實測值266，1263實例109-(3′-氧雜-2′-氧代雙環[3.1.0]己烷-1′-基)甲基腺嘌呤的製備將預先用己烷洗過的40.0mg(1.00m mol)60％氫化鈉懸浮於10ml N，N-二甲基甲醯胺中，並加210.5mg(1.02m mol)(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基甲磺酸酯和135.1mg(1.00m mol)腺嘌呤。於60℃下攪拌3小時後，濾去不溶物，減壓蒸餾濾液。經矽膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)提純殘餘物，得到153.0mg(0.624m mol，62％)標題化合物。白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06(t，J＝4.7Hz，1H)，1.54(dd，J＝4.7，7.8Hz，1H)，2.59-2.67(m，1H)，4.10(d，J＝9.3Hz，1H)，4.22(dd，J＝5.0，9.3Hz，1H)，4.37(d，J＝15.0Hz，1H)，4.63(d，J＝15.0Hz，1H)，7.20(bs，2H)，8.10(s，1H)，8.14(s，1H)高分辨質譜(C11H12O2N5，M+＋H)計算值246.0991實測值246.0993實例119-[1′α，2′α-雙(羥甲基)環丙烷-1′-基]甲基腺嘌呤的製備將36.1mg(0.147m mol)9-(3′-氧雜-2′-氧代雙環[3.1.0]己烷-1′-基)甲基腺嘌呤溶解於1.5ml乙醇中，加27.8mg(0.736mmol)硼氫化鈉。於室溫下攪拌14小時後，加0.37ml 2N鹽酸並減壓蒸出乙醇。調節至pH4後，接著，經反向C18矽膠色譜(水∶甲醇＝4∶1)提純，得到33.3mg(0.134m mol，91％)標題化合物。白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ0.41(t，J＝5.1Hz，1H)，0.93(dd，J＝5.1，8.7Hz，1H)，1.32(m，1H)，3.23-3.44(m，3H)，3.58(m，1H)，4.02(d，J＝14.2Hz，1H)，4.19(d，J＝14.2Hz，1H)，4.56(d，J＝5.2Hz，1H)，4.74(d，J＝5.2Hz，1H)，7.20(bs，2H)，8.13(s，1H)，8.16(s，1H)高分辨質譜(C11H16O2N5，M+＋H)計算值250.1304實測值250.1310
權利要求
1.通式(I)代表的環丙烷衍生物 其中B代表嘌呤衍生物殘基。
2.權利要求1的環丙烷衍生物，其中B是鳥嘌呤-9-基，2-氨基-6-氯嘌呤-9-基，2-乙醯胺基-6-氯嘌呤-9-基，2-乙醯胺基-6-(N，N-二苯基氨基甲醯基)氧嘌呤-9-基，2-氨基-6-苄氧嘌呤-9-基，2-氨基-6-(甲氧乙氧)嘌呤-9-基或腺嘌呤-9-基。
3.通式為(a)的化合物的製備方法 其中B的定義同權利要求1中的定義，該方法包括還原上面通式(I)代表的環丙烷衍生物。
4.通式(II)代表的(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基]甲醇
5.權利要求1的環丙烷衍生物的製備方洗包括以-離去基團取代(3-氧雜-2-氧代雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲醇的羥基，接著，與嘌呤衍生物反應。
6.通式如下的化合物 其中X代表離去基團。
7.權利要求1的環丙烷衍生物的製備方洗包括權利要求6的化合物與嘌呤衍生物反應。
8.生產權利要求4的化合物的中間體選自下示化合物(5)-(11)， 其中R1代表低級烷基，R2代表低級烷基或芳基，R3和R4各自代表氫或烷基，M為鹼金屬或鹼土金屬。
9.生產權利要求4的化合物的方洗包括以下步驟(a)還原通式(5)，(6)或(7)的化合物；(b)水解通式(9)的化合物；或(c)酸催化環化通式(11)的化合物。
全文摘要
一方面，本發明提供通式(I)代表的環丙烷衍生物，其中B代表嘌呤衍生物殘基。
文檔編號C07C235/40GK1114317SQ9510331
公開日1996年1月3日 申請日期1995年3月30日 優先權日1994年3月30日
發明者大西智之, 辻尚志, 松澤俊博 申請人:味之素株式會社