金融行為學和有效市場假說（周末文摘監管科學的起源）

2023-05-09 14:04:35

背景

科學與政策之間的相互作用有著悠久的傳統。在 19 世紀末和 20 世紀初，科學界在美國社會決策過程中發揮的作用是微不足道的。政府當局負責制定規則，同時宗教領袖也將宗教解釋為規則；彼時，科學要麼不被考慮，要麼在決策過程中扮演次要角色。另一個關鍵原因是在那個時期，科學要麼不夠先進，要麼與信仰（包括迷信）混在一起，因此很難涵蓋社會主體的利益。隨著各行業的發展，公眾逐漸萌生了對相關業務的監管願望，包括採礦、製造業、農業、空氣汙染、飲用水、水汙染和食品安全等。立法者、監管者和公眾都認識到，規範這些活動需要獲得相關的科學信息 [1]。

1970 年 12 月尼克森總統將聯邦機構的不同組織聯合起來，成立了美國環境保護署（EPA）。然而 EPA 成立之初，一些法律授權到期或不再適用，法律法規亟待不斷修訂，監管機構意識到，適用於本機構的法規制定依據尚不充分，各機構必須根據尚不完整的科學信息做出決策。「監管科學」一詞在此期間被創造出來，旨在滿足監管機構的科學需求。

「監管科學」術語

的由來

第一個認識到監管科學性質的研究者是Alvin Weinberg，他在1970 年首先用監管科學的理念評估電離輻射的影響 [2]。他在1972年發表的《Science and Trans-Science》一文中指出，一些問題需要用科學方法解決，但科學方法又無法完全回答，為此他提出「跨科學 / 轉化科學（Trans-Science）」的概念。儘管從認識論的角度講，它們是關於事實的問題，可以用科學語言描述，卻無法用科學來回答；它們超越了科學的界限。這是監管科學理念的原始萌芽 [3]。「監管科學（Regulatory Science）」一詞的真正出現在1970年12月 EPA成立後不久，該術語首先出現在一份未標註日期的內部備忘錄中，由 Alan Moghissi 博士提出，用於描述該機構制定法規所用的科學。最初人們不接受這個術語，理由是在制定法規時使用科學並不罕見。有人認為「科學就是科學」，無論其應用如何。1985 年春，Alan Moghissi 在維吉尼亞州成立了一個非營利性的監管科學研究所，其目標是「在科學與監管體系之間進行科學研究[4]。監管機構的建立並未導致人們認識到需要新的科學學科 [1]。Alan Moghissi繼續對監管科學進行廣泛應用的闡述，這一理念得到了 FDA 的認同。

將監管科學進行學科構建的是美國哈佛大學從事科學技術研究的 Sheila Jasanoff 教授。她在1990年首次對「regulatory science」這個詞進行了廣泛而深入的描述，試圖找到一個能與現有「研究科學」（research science）進行區分的標誌，她認為這是一門包含了科學、社會和政治相互關係的學科，而不僅僅是監管機構和其他一些決策制定者從諸多獨立、客觀和科學的研究中去發現、挖掘並引導而形成的學科。監管科學的要旨不是得到真理（truth）本身，而是實現「可用的真理（serviceable truth）」。（The point for regulatory science is not to get at the truth perse. The goal is to achieve a serviceable truth.）美國 FDA 於1991 年使用監管科學這一概念解決醫藥等「科學產品」（包括有型產品、知識和信息），因此使監管科學得到了 FDA 的重視，並將其確定為 FDA 在 21 世紀重點推動的學科 [2]。

另一位對監管科學有貢獻的專家是日本的內山美樹（Mitsuru Uchiyama）博士。1987 年，曾在日本國立衛生研究院（National Institutes of Health Sciences）工作的內山博士被認為是日本第一個提出監管科學概念的人。在那之後，內山博士用日語寫了許多關於監管科學的短文，在 1996年，他在一本國際期刊上用英文發表了一篇關於監管科學的分析性評論文章，提出監管科學是根據人類健康目標來優化科學技術的科學。內山博士認為，在美國，監管科學是為回答政治問題而產生的科學，而在日本，監管科學主要被用來討論醫藥科技研發 [5]。

「監管科學」含義界定

關於「監管科學」，不同組織有不同的含義界定，筆者將其梳理如下，並附英文原文。

FDA 科學委員會將監管科學描述成公眾健康（public health）機構為履行職責所需的基於科學的決策過程 [6]。

The FDA Science Board's 2007 Science and Mission at Risk report describes regulatory science as a science-based decision-making process needed to fulfill the responsibilities of a public health agency.

FDA 前局長 Margaret Hamburg2009 年指出監管科學用來評估和評價產品安全性的科學和工具。

「…the science and tools we use to assess and evaluate a product's safety.」 Margaret Hamburg, FDA Commissioner.

美國監管科學研究所所長 Alan Moghissi 2009 年在《The Scientist》發文稱，監管科學是科學在各個層面上對社會決策過程的獨特應用。

「Regulatory science is a unique application of science, at all levels, to the societal decision process.」 Alan Moghissi, President, Institute for Regulatory Science.

2010 年，FDA 在《NIH-FDA 合作加速快速通道產品創新的聲明》（《Announcement of NIH–FDA Collaboration to Fast-Track Innovations to the Public）》中將監管科學描述為研發和使用新工具，標準和方法，以便於更有效地研發產品，更有效地評估產品的安全性、有效性和質量。

The development and use of new tools, standards and approaches to more efficiently develop products and to more effectively evaluate product safety,efficacy and quality.

美國賓夕法尼亞大學醫學院Garret FitzGerald 2010 年指出，監管科學是通過獲取和分析足夠的數據，以指導與批准安全有效的治療產品、器械和化妝品以及確保食品供應安全和營養價值相關的決策。

「The acquisition and analysis of data sufficient to inform decision making pertinent to the approval of safe and effective therapeutics,devices and cosmetics and ensuring the safety and nutritional value of the food supply.」 Garret FitzGerald,University of Pennsylvania School of Medicine.

美國南加州大學藥學院對監管科學的描述為：監管科學將生物醫藥產品研發的監管和法律要求與確保產品安全、有效的科學研究聯繫起來 [7]。

Regulatory Science relates the regulatory and legal requirements of biomedical product development to the scientific research needed to ensure the safety and efficacy of those products.」 Academic website for the University of Southern California School of Pharmacy.

美國醫學研究所（Institute of Medicine）認為監管科學是應用科學方法來改進新藥、生物製品和在需要上市前審批的器械的研發、審查和監督的科學 [8]。

Regulatory science is the application of the scientific methods to improve the development, review, and oversight of new drugs, biologics, and devices that require regulatory approval prior to dissemination.

美國國立衛生研究院（National Institutes of Health）認為監管科學促進新的或改良的工具、方法、標準以及更易理解的應用科學的開發、評價和獲得，並在產品全生命周期中持續改進產品的安全性、有效性和質量的評價 [9]。

Regulatory science fosters the development, evaluation, and availability of new or improved tools, methods, standards, and applied science that support a better understanding and improved evaluation of product safety, quality,effectiveness, and manufacturing throughout the product life cycle.

EMA 對將監管科學的定義為：適用於評估醫藥產品質量、安全性和有效性的一系列科學學科，並在整個藥物生命周期內為監管決策提供信息。它包括基本和應用醫學及社會科學，並有助於制定監管標準和工具 [10]。

Range of scientific disciplines that are applied to the quality,safety and efficacy assessment of medicinal products and that inform regulatory decision-making throughout the lifecycle of a medicine. It encompasses basic and applied medicinal science and social sciences, and contributes to the development of regulatory standards and tools.

目前，FDA 將監管科學定義為研發新工具、新標準和新方法，以評估受 FDA 監管的產品的安全性、有效性、質量和性能的科學[11]。

Regulatory Science is the science of developing new tools, standards, and approaches to assess the safety, efficacy, quality, and performance of all FDAregulated products.

關鍵路徑計劃

2004 年 3 月，FDA 在廣泛徵詢社會各界意見的基礎上，發表了名為《創新 / 停滯：新醫藥產品關鍵路徑上的挑戰與機遇》的白皮書，分析了目前新醫藥產品研發及審批過程中存在的問題，探討了產生這些問題的原因並提出了相應的解決方案 [12]。在這份白皮書中，FDA 正式提出了「關鍵路徑計劃」（The Critical Path Initiative，CPI）。關鍵路徑計劃的內容主要是通過全社會的共同努力來發現並優先解決影響醫藥產品開發的一系列最緊迫的問題，從而使當代生物醫學基礎研究所取得的重大成果能迅速轉化為提高公眾健康的新醫藥產品。提出關鍵路徑計劃的最主要目的在於通過創造新的、能更準確地判斷和預測新醫藥產品的安全性及有效性的工具，確保最新的生物醫學基礎研究成果能更快、更確定、更低成本地轉化為新的，更有效的治療手段。

FDA 將關鍵路徑定義為新藥、新生物製品及新醫療器械的研發過程中的關鍵性環節。當企業選定某個新化合物、新的生物製品或器械的原型設計進行新產品研發時，就開始進入關鍵路徑了，然後這類新醫藥產品需要經過嚴格的臨床前及臨床試驗、醫藥產品申報、審評、批准後，才能生產上市。在新藥的研發過程中，只有很少的一部分能順利通過關鍵路徑最終上市。

在實施CPI後兩年的時間裡，FDA通過與企業界、學術界及其他社會團體廣泛合作並充分參考各方意見，於 2006 年3月正式發表了「關鍵路徑機遇清單」（FDA' s Critical Path Opportunities List）[13]。在報告中，FDA總結了自己在CPI推出後兩年時間裡所進行的工作，列舉了一些對改進新醫藥產品研發和審評過程具有重要意義的領域，並呼籲企業界、學術界及其他社會團體和個人共同合作來解決這些問題；在清單中 FDA 介紹了 76 個對新醫藥產品的研發及審評有重要意義的領域，諸如如何將基因組學、蛋白質組學、影像學及生物信息學等應用到新醫藥產品的研發過程中來，提高安全性及有效性預測的準確度。關鍵路徑計劃中六大優先發展領域為：更好的評價工具（better evaluation tools）；簡化的臨床試驗（streamlining clinical trials）；生物信息學的應用（harnessing bioinformatics）；21 世紀的產業化生產開發（moving manufacturing into the 21st century）；針對公眾健康急需的產品（developing products to address urgent public health needs）；特殊的高風險人群用產品（specific atrisk population-pediatrics）。2009年FDA發布CPI主要成就報告（Report on Key Achievements）中，展示了FDA 在三個重要方向包括生物標記物和其他科學工具、簡化臨床試驗、確保產品安全性等方面取得的成就，以及多個具體領域諸如臨床試驗轉化項目（clinical trials transformation initiative，CTTI）、治療乳腺癌的新生物標記物等方面取得的進展。

監管科學的重要作

用和發展途徑

在關鍵路徑計劃等取得重大成就的基礎上，2010 年，FDA啟動了監管科學計劃，將監管科學融入到 FDA 監管活動的方方面面 [14]。

FDA 將監管科學定義為：「發展評價監管產品安全性、有效性、質量和功能的新工具、標準和方法的科學」。監管科學的推進和創新是 FDA 保護和提升公眾健康核心任務的基礎。作為一個以科學為基礎的機構，FDA 必須使用最佳的、最可及的科學數據來支持監管決策，以此改善有益於公眾健康的 FDA 監管產品並增強對所有產品的監管。重視監管科學發展的現實意義就是在於促進了藥物創新，為預防、治療和診斷疾病提供了新手段 [15]。

2011 年 8 月 17 日，FDA發布了《促進FDA監管科學：戰略計劃》（Advancing Regulatory Science at FDA ：A Strategic Plan），在 FDA 監管藥品、食品、化妝品等產品上推行以科學為基礎的監管理念[16]。該計劃確定了縮小為支持監管決策制定所要求的科學知識之間關鍵差距的策略，包括提供新的醫藥產品研究工具、模型；提高臨床試驗的質量和效率；識別和評估缺乏最佳終點指標試驗領域的臨床終點和相關生物標記物等手段，解決監管科學和創新的需求，促進產品開發和審評過程。通過縮小上述差距，FDA 的監管科學計劃可以促進新型科學技術和基礎科學的發現向實際診斷、治療、治癒疾病的方法轉化，從而降低了研發產品的時間、複雜性和成本。同樣地，通過提供用以審評的創新型工具，監管科學將會幫助 FDA 審評人員更好地獲得新產品的數據並更好地評價新產品。監管科學工具對於加速患者需要的新型、安全且有效的治療手段的開發是必不可少的。

在該計劃中 FDA 明確了 8個重點科學優先領域（Science Priority Areas），包括：①為了提高產品安全性的毒理學現代化；②通過採取促進臨床評價和個體化醫療創新的激勵政策，改善產品開發及患者治療結果；③促進產品生產改進和扶持質量提高的新方法；④確保 FDA 做好對創新技術評價的準備工作；⑤通過信息科學使用多種數據，提高健康結局水平；⑥實施新的預防為主的食品安全體系，促進患者健康保護；⑦促進保護美國乃至全球健康和安全免受威脅的醫療對策發展；⑧加強社會和行為科學，幫助消費者和專業人員使用產品時做出明智的決策。2013 年FDA 又新增了第 9 個重點發展領域，即加強全球產品安全網絡。

FDA 戰略計劃的提出

FDA 使命與戰略

FDA 通過確保人用藥品、獸用藥品、生物製品、醫療器械、食品、化妝品、放射性製品的安全性、有效性，從而行使其保護和促進公眾健康的職責。FDA 通過鼓勵創新，使藥品、食品更加安全、有效、可及，同時通過為大眾提供正確的、科學的信息，使他們可以選擇讓自己更健康的藥品和食品。為實現上述使命，FDA制定了2014-2018年的戰略重點（strategic priorities）和戰略計劃（每四年更新），統領著FDA 及各大中心和辦公室的工作（如圖 1）。

FDA 2014-2018年的5個戰略重點領域

戰略重點領域是FDA發展的核心理念，指導FDA戰略計劃的實施和戰略目標的實現，包括： ① 監管科學（regulatory Science）；②全球化（globalization）；③安全和質量（Safety and Quality）；④智慧監管（Smart regulation）；⑤管理工作（Stewardship）。這 5項戰略重點是獨立的，但也相互關聯不可分割（如圖 2）。其中監管科學是 FDA 所有工作的核心重點，其他四個重點與之交叉，共同助力 FDA 實現效益最大化 [17]。監管科學的推進和創新是FDA 保護和提升公眾健康核心任務的基礎。

全球化要求 FDA 運用全球化的思維思考、參與全球工作。實現保護美國公眾的目標，這取決於FDA在國外的監管能力。FDA 必須與國外的監管部門、行業、地區或國際組織一道，鼓勵並促進以科學為基礎的標準的實施，保證產品的安全和有效性。智慧監管指 FDA 通過智慧、合理和以科學為基礎的監管，構建最合理的監管制度框架同時減少不必要的負擔，在鼓勵創新的同時實現保護公眾健康的目標。智慧監管要求 FDA 保持動態化，與時俱進，發現和利用最優的科學技術，從而引導有價值的創新的實現，促進行業的公平競爭，減少產品召回，鞏固消費者信心，維持 FDA 在全球創新的領導地位。安全和質量包括製造產品的規範；將產品提供給消費者供應鏈的完整性和保護公眾的方法，包括為特定類別產品和產品安全報告系統的實驗室樣品分析。管理工作強調 FDA 要利用有限的預算和資源去實現各項計劃的實施。隨著一系列法案賦予FDA 新的監管職責和權力，FDA會繼續優先招聘、發展和僱傭高質量的勞動者，改善職員招聘、補償、培訓、評估和僱傭系統和流程。

FDA 將通過分層規劃的框架實施這些戰略重點。首先，FDA高層將這些戰略重點納入年度預算編制和流程規劃中。FDA 各大中心和辦公室按照項目制定明確計劃和關鍵指標，並及時監控，以反映出戰略目標和項目實現的進程。進展情況將結合長期目標與戰略，通過年度績效和僱員績效計劃方案以及項目績效指標（如國會預算辦公室的年度績效指標、用戶費用績效措施以及FDA-TRACK措施）進行監管；項目執行情況將通過 FDA-TRACK行動由高層領導定期審查（每季度審查一次）。

FDA 2014-2018 年的核心目標及戰略措施

在頂層戰略計劃的基礎上，FDA 還提出了 2014-2018 年的四大核心目標（表 1），即加強產品監管；改善和保障 FDA 監管產品的可及性以使公眾健康獲益；促進利益相關者知曉 FDA 監管產品的決策信息；強化組織的優良運作和責任機制。實現上述核心目標的具體戰略措施如下：

加強產品監管。包括①增強監管科學的使用，以促進標準的發展、分析和決策；②降低製造、生產和分配上的監管風險；③加強對產品問題的監測與監督；④提高識別產品緊急問題的應對能力。

改善和保障 FDA 監管產品的可及性以使公眾健康獲益。具體指①提高監管科學用以評估產品的效率；②提高產品開發過程的效率；③提高審評程序的可預見性（predictability）、一致性、透明性和高效性。

提高監管科學用以評估產品的效率在於提高監管活動的科學性和創新性，解決未滿足的醫療和公眾健康需求，保護患者和消費者。科學技術的快速發展使 FDA 在監管產品的開發，評估，生產和使用方面發生了根本變化。例如細胞和基因療法、納米技術等新產品促進健康改善的同時，也需要新的方法評估這些產品的安全性和有效性。FDA 在推動和促進創新的同時必須根據可獲得的最佳的科學數據和最好的工具、方法用以評估監管產品的安全性、有效性、質量、公眾健康影響和公眾使用。為確保美國的全球創新領導地位，FDA 將繼續提高監管科學能力和高效率地評估監管產品。

在 2014-2018 年，FDA 將重點實施以下戰略措施：

①加強與科研機構、工業和其他監管團體的合作、培訓和信息共享；

②推動藥品研發工具的開發，促進改善生命質量和用於挽救生命藥品的開發並且縮短醫藥產品研發時間，複雜性和成本；

③加強基礎設施建設提供高質量、最先進的科學研究；

④ 推動生物信息學基礎設施現代化在系統生物學、食品安全、基因組學、藥物基因組學、預測毒理學、神經系統功能和生物醫學影像領域應用最新數據。

近年來 FDA 在審評新藥方面取得了巨大進步，一些重大新藥審批的效率和質量處於世界領先，然而一些對於公眾健康非常重要的藥物（如抗生素）的開發仍嚴重滯後。這些針對特殊疾病、未滿足的醫療需求和特殊人群的醫藥產品的開發成本往往較大，產品開發者也面臨著嚴峻的挑戰。在這種背景下，科學創新活動更需要重視對醫藥產品開發過程的優化，實現醫藥產品開發的效率和可預見性，從而開發出安全、有效、可及的醫藥產品。

提高藥品開發過程效率的戰略措施，包括：①促進藥品開發和試驗中使用的評價方法、工具和模型（如動物模型、生理模型、計算機模擬）的開發；②促進罕見病藥品開發；③促進FDA和發起人在醫藥產品開發過程的溝通；④促進先進技術、方法和相關科學發現（如新發現的臨床生物標記物，自適應臨床試驗設計和基因組學）的應用；⑤促進個體化醫療發展；⑥促進新抗菌藥的開發。

提高審評過程的可預見性、一致性、透明性和高效性（predictability，consistency，transparency，and efficiency）是促進創新和提高 FDA 監管產品可及性、促進公眾健康的重要組成部分。FDA 認為在當今經濟形勢下，明確這一監管目標極其重要。及時評價新的人用藥品、獸藥、生物製品和醫療器械的安全性和有效性是 FDA 保護和促進公眾健康的核心使命。用戶付費法案（如PDUFA、GDUFA、BDUFA、ADUFA 等）規定申請人支付一定費用支持 FDA 僱傭額外的審評人員和升級信息系統。與此同時，FDA 承諾明確的審批目標並在規定時間內採取措施。這些改變極大地改善了審批過程，使FDA 能夠在嚴格保證上市藥品的安全性、有效性標準的基礎上快速審批藥品。同時在審評過程中加強監管人員與申請者的溝通對於審批效率的提高也有重要作用。審批周期長有時往往是因為申請材料不完整、缺失嚴重或是 FDA與申請者需要額外的討論。如果這些問題能夠在審評開始時解決，那麼就會避免審評資源的浪費。FDA 一直致力於通過增加與發起人的有效溝通，促使審批過程透明化，從而減少審評資源浪費。《處方藥使用者付費法案》（2012 PDUFA V）允許新分子實體的新藥申請（NME NDAs）和創新生物製品申請（BLAs）採用新的審批模式，關鍵就在於增加審評過程的交流。FDA 一直致力於通過自動化標準 IT 體系，實現人用藥品、生物製品等產品全生命周期的溝通交流、審評以及信息管理。

在 2014-2018 年，FDA 將通過實施以下戰略措施來提高審批程序的可預見性、一致性、透明化以及高效性：①藥品申請數據採用電子化提交方式提高審評效率；②實施電子化管理審評程序提高審評效率；③提交數據標準化和完整性提高審評效率；④考慮健康差異和健康產出的監管決策；⑤加強與行業和公眾在上市前的審批流程和申請提交的狀態方面的溝通。

促進利益相關者知曉 FDA監管產品的決策信息。①加強社會和行為科學，幫助患者，消費者和專業人員對產品使用作出最明智的決策；②增加患者和產品供應商獲得 FDA 監管產品風險-效益信息的渠道；③提高向公眾提供的產品安全和健康信息的質量。

強化組織的優良運作和責任機制，具體指①招募、發展、保留和戰略上管理高水平的工作人員；②提高 FDA 整體運作的效率；③對基礎設施進行投資增強機構的效率和能力。