用於緩解尿頻的延長釋放製劑及其使用方法

2023-05-09 00:31:06 1

用於緩解尿頻的延長釋放製劑及其使用方法
【專利摘要】本申請公開了一種緩解尿頻的方法。所述方法包括向需要其的受試者施用有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種鎮痛劑和一種或多種α-阻滯劑。在一個實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑被配製成延長釋放。
【專利說明】用於緩解尿頻的延長釋放製劑及其使用方法
[0001] 本申請要求享有在2012年6月4日提交的序號為13/487,348的美國專利申請和 在2012年3月19日提交的序號為13/424, 000的美國專利申請的優先權。

【技術領域】
[0002] 本申請主要涉及用於抑制肌肉收縮的方法和組合物，特別地，涉及用於抑制膀胱 平滑肌收縮的方法和組合物。

【背景技術】
[0003] 逼尿肌是膀胱壁的一層，它是由以螺旋纖維束、縱向纖維束和環狀纖維束排列的 平滑肌纖維形成的。當膀胱被拉伸時，這會向副交感神經系統發信號收縮逼尿肌。這樣促 進膀胱通過尿道排尿。
[0004] 為了使尿排出膀胱，自主控制的內括約肌和隨意控制的外括約肌都必須是開放 的。這些肌肉出現問題可能會導致失禁。如果尿量達到膀胱的絕對容量的100%，隨意括約 肌便變為非隨意的，而尿會被立即排出。
[0005] 成人的膀胱通常容納大約300-350ml的尿（工作容積），但根據個體的不同，一個 充滿的成人膀胱可能容納高達大約IOOOml (絕對容積）。當尿蓄積時，由膀胱壁的摺疊（褶 皺）而形成的脊變平，並且膀胱壁隨著它的拉伸而變薄，從而允許膀胱在內部壓力沒有顯 著升高的情況下儲存更大量的尿。
[0006] 對於大多數個體來說，排尿的需求通常在膀胱內尿的體積達到大約200ml時開 始。在這個階段，如果個體需要，他很容易抑制排尿的衝動。隨著膀胱持續充滿，排尿的需 求變得越來越強並且越來越難以忽視。最後，膀胱將充滿到排尿的衝動無法抵抗的程度，從 而個體將無法再忽視它。在某些個體中，這種排尿需求在膀胱與其工作容積相比小於100 % 充滿時即可產生。這種增強的排尿需求可能會干擾正常活動，包括提供休息中充足的不間 斷睡眠的能力。在一些情況下，這種增強的排尿需求可能與內科狀況有關，如男性良性前列 腺增生或前列腺癌，或者女性妊娠。然而，增強的排尿需求也發生在沒有被其他內科狀況所 影響的個體（男性和女性）中。
[0007] 因此，需要對於遭受膀胱與其工作容積相比小於100%充滿尿時產生排尿需求困 擾的男性或女性個體進行治療的組合物和方法。所述組合物和方法被需要用於抑制肌肉收 縮，從而允許在膀胱中尿體積超過大約工作容積的100%時所述個體的排尿需求開始。


【發明內容】

[0008] 本申請的一個方面涉及一種緩解受試者尿頻的方法。所述方法包括向需要的受試 者施用有效量的一種或多種鎮痛劑和有效量的一種或多種選自 α-阻滯劑和5 α -還原酶 抑制劑的附加活性成分。所述方法可以用於治療夜尿症或活動過度的膀胱。
[0009] 本申請的另一個方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：包括一種或多 種鎮痛劑的活性成分，α -阻滯劑，和藥學上可接受的載體。
[0010] 本申請的另一個方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：包括一種或多 種鎮痛劑的活性成分，5 α -還原酶抑制劑，和藥學上可接受的載體。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0011] 圖IA和圖IB是顯示在缺少LPS (圖1Α)或存在LPS (圖1Β)的情況下，鎮痛劑調節 Raw 264巨噬細胞的輔刺激分子的表達的圖。細胞在鎮痛劑單獨存在或與鼠傷寒沙門氏菌 (Salmonella typhimurium) LPS (0· 05 μ g/ml)共同存在下培養 24 小時。結果為 CD40+CD80+ 細胞的平均相對百分比。

【具體實施方式】
[0012] 提出以下的詳細說明以使本領域的技術人員實施和使用本發明。為了解釋的目 的，以下闡述具體術語以充分理解本發明。然而，對於本領域的技術人員來說，顯然這些具 體的細節在本發明實施中並不需要。提供具體應用的描述僅用作典型的實施例。本發明並 不意欲限於所示的實施方式，而是希望包括與在此公開的原理和特徵相一致的可能的最寬 範圍。
[0013] 在此使用的術語"有效量"是指達到被選定的結果所需的量。
[0014] 在此使用的術語"鎮痛劑"是指用於緩解疼痛且包括抗炎化合物的試劑、化合物 或藥物。示例性的鎮痛和/或抗炎的試劑、化合物或藥物包括，但不限於下列物質：非甾體 抗炎藥物（NSAIDs)，水楊酸鹽，阿司匹林，水楊酸，水楊酸甲酯，二氟尼柳，雙水楊酯，奧沙拉 嗪，柳氮磺吡啶，對氨基苯酚衍生物，乙醯苯胺，對乙醯氨基酚，非那西汀，滅酸酯，甲滅酸， 甲氯滅酸酯，甲氯滅酸鈉，雜芳基乙酸衍生物，託美汀，酮咯酸，雙氯芬酸，丙酸衍生物，布洛 芬，萘普生鈉，萘普生，非諾洛芬，酮基布洛芬，氟比洛芬，奧沙普秦；烯醇酸，昔康衍生物，批 羅昔康，美洛昔康，替諾昔康，安吡昔康，屈噁昔康，匹伏昔康，吡唑酮衍生物，保泰松，羥基 保泰松，安替比林，氨基比林，安乃近，考昔類藥物（coxibs)，塞來考昔，羅非考昔，萘丁美 酮，阿扎丙宗，吲哚美辛，舒林酸，依託度酸，異丁基苯基丙酸，魯米考昔（lumiracoxib)，艾 託考昔，帕瑞考昔，伐地考昔，替拉考昔（tiracoxib)，依託度酸，達布非酮，右酮洛芬，醋氯 芬酸，利克飛龍（licofelone)，溴芬酸，氯索洛芬，吡喃洛芬，吡羅昔康，尼美舒利，西唑來 汀，3-甲醯基氨基-7-甲基磺醯基氨基-6-苯氧基-4H-1-苯並吡喃-4-酮，美洛昔康，氯諾 昔康，右旋吲哚布芬，莫苯唑酸，呱氨託美丁（amtolmetin)，普拉洛芬，託芬那酸，氟比洛芬， 舒洛芬，奧沙普秦，扎託洛芬，阿明洛芬，噻洛芬酸，其藥用鹽，其水合物和其溶劑合物。
[0015] 在此使用的術語"考昔（COXib) "和"C0X抑制劑"是指含有能夠抑制C0X2酶的活 性或表達或者能夠抑制或緩解嚴重的炎症反應的的嚴重程度（包括疼痛和腫脹）的化合物 的組合物。
[0016] 在此使用的術語"衍生物"是指一種經化學修飾的化合物，該修飾被普通熟練的化 學工作者認為是常規的途徑，例如酸的酯或醯胺，保護基，例如針對醇或硫醇的苄基以及對 於胺的叔丁氧基羰基基團。
[0017] 在此使用的術語"類似物"是指一種包括一個特定化合物或其類的化學修飾形式 的化合物，該化合物保持所述特定化合物或其類的藥物學和/或藥理學活性特徵。
[0018] 在此使用的"受試者"或"患者"包括哺乳動物。一方面，哺乳動物為人類。另一 方面，哺乳動物為非人類的靈長類動物，如猩猩以及其他猿和猴物種。一方面，哺乳動物為 家養動物，如兔、狗或貓。另一方面，哺乳動物為農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊或豬。另一 方面，哺乳動物為實驗動物，包括嚙齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠等等。
[0019] 在此使用的"藥學上可接受的鹽"是指被公開化合物的衍生物，其母體化合物通過 形成其酸或鹼式鹽而被修飾。藥學上可接受的鹽的例子包括，但不限於：鹼性殘基（如胺） 的礦物鹽或有機酸鹽，酸性殘基（如羧酸）的鹼鹽或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包括 (例如，由非毒性的無機酸或有機酸）形成的母體化合物的常規的非毒性鹽或者季銨鹽。例 如，這樣的常規的非毒性鹽包括由無機酸得到的鹽，如鹽酸的、氫溴酸的、硫酸的、氨基磺酸 的、磷酸的、硝酸的等等；以及由有機酸製備的鹽，如乙酸的、丙酸的、琥珀酸的、羥乙酸的、 硬脂酸的、乳酸的、蘋果酸的、酒石酸的、檸檬酸的、抗壞血酸的、雙羥萘酸的、馬來酸的、羥 基馬來酸的、苯乙酸的、穀氨酸的、苯甲酸的、水楊酸的、對氨基苯磺酸的、2-乙醯氧基苯甲 酸的、反丁烯二酸的、甲苯磺酸的、甲磺酸的、乙烷二磺酸的、草酸的、羥乙磺酸的等等。
[0020] 在此使用的短語"藥學上可接受的"與化合物、材料、組合物和/或劑型相關聯使 用，上述化合物、材料、組合物和/或劑型在健全的醫療判斷範圍內，適合用於在與合理的 收益/風險比率相當的情況下，與人類或動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、過敏反 應或其他問題或併發症。
[0021] 膀胱有兩個重要的功能：儲存尿和排空。儲存尿發生在低壓力下，這意味著在填 充階段逼尿肌鬆弛。膀胱的排空需要協調的逼尿肌的收縮和尿道括約肌的鬆弛。儲存功能 的紊亂可導致下泌尿道症狀，如尿急、尿頻和欲望性尿失禁，膀胱過度活動症候群的組成部 分。膀胱過度活動症候群，這可能是由於在儲存階段膀胱平滑肌（逼尿肌）的非自主收縮， 是一種常見和被低估的問題，在最近才評估其患病率。
[0022] 本申請的一方面涉及一種緩解尿頻的方法。所述方法包括向需要其的受試者施用 有效量的一種或多種鎮痛劑和有效量的 α-阻滯劑。在一些實施方式中，所述一種或多種 鎮痛劑和α-阻滯劑以不同劑型分別施用。在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛 劑和α-阻滯劑以單一劑型（例如以單一的丸劑或片劑）同時施用。在一些實施方式中， 所述一種或多種鎮痛劑和α-阻滯劑均被配製成施用後立即釋放。在另外一些實施方式 中，所述一種或多種鎮痛劑和α-阻滯劑均被配製成施用後延遲釋放。在另外一些實施方 式中，所述一種或多種鎮痛劑和α-阻滯劑均被配製成施用後延長釋放。在另外一些實施 方式中，所述一種或多種鎮痛劑和α-阻滯劑均被配製成施用後延遲-延長釋放。在另外 一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑被配製成施用後延遲釋放、延長釋放或延遲-延 長釋放，而α-阻滯劑被配製成立即釋放。在又一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑被 製成立即釋放，而α-阻滯劑被製成延遲釋放、延長釋放或延遲延長釋放。所述方法能夠被 用於治療夜尿症或活動過度的膀胱。本申請的另一方面涉及一種藥物組合物，其包含：包括 一種或多種鎮痛劑的活性成分，α-阻滯劑和藥學上可接受的載體。
[0023] 阿爾法阻滯劑，也被稱作α -腎上腺素能拮抗劑或α -阻滯劑，是一種擔當α -腎 上腺素能受體（其被進一步分為α 1-腎上腺素能受體和α 2-腎上腺素能受體）的受體拮 抗劑的藥物製劑。阿爾法阻滯劑可被分為選擇性作用於α 1-腎上腺素能受體或α 2-腎上 腺素能受體的選擇性阻滯劑，以及作用於兩種類型α -腎上腺素能受體的非選擇性阿爾法 阻滯劑。
[0024] 選擇性α 1-腎上腺素能阻滯劑的例子包括，但不限於：阿夫唑嗪、哌唑嗪、多沙唑 嗪、坦洛新、特拉唑嗪、卡維地洛、柳胺苄心定和西洛多辛。選擇性α 2-腎上腺素能阻滯劑 的例子包括，但不限於：阿替美唑、咪唑克生和育亨賓。非選擇性α-腎上腺素能阻滯劑的 例子包括：酚苄明、芬妥胺、苄唑啉、曲唑酮、典型及非典型抗精神病藥物。
[0025] 在一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑以每日單獨或聯合劑量50-2000mg, 5 0-1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 50-300mg, 50-250mg, 50-200mg, 50-100mg, 100-2000mg, 100-1500mg, 100-1200mg, IOO-IOOOmg, 100-800mg ,100-600mg, 100-500mg, 100-400mg, 100-300mg, 100-200mg, 200-2000mg, 200-1500mg, 200-1200mg, 200-1000mg, 200-800mg, 200-600mg, 200-400mg, 400-2000mg, 400-1500mg, 400-120 Omg, 400-1000mg, 400-800mg, 400-600mg, 600-2000mg, 600-1500mg, 600-1200mg, 600-1000m g, 600-800mg, 800-2000mg, 800-1500mg, 800-1200mg, 800-1000mg, 1000-2000mg,1000-150 Omg, 1000-1200mg, 1200-2000mg, 1200-1500mg 或 1500-2000mg 口服施用；所述一種或多種 α -阻滯劑以每日單獨或聯合劑量 〇· Ol-IOOmg, 0· 01-30mg, 0· Ol-IOmg, 0· 01-3mg, 0· Ol-Im g, 0. 01-0. 3mg, 0. 01-0. lmg, 0. 01-0. 03mg, 0. 03-100mg, 0. 03-30mg, 0. 03-10mg, 0. 03-3mg, 0 .03-lmg, 0. 03-0. 3mg, 0. 03-0. lmg, 0. 1-lOOmg, 0. l-30mg, 0. 1-lOmg, 0. l~3mg, 0. I-Img, 0. I -〇· 3mg, 0· 3-lOOmg, 0· 3_30mg, 0· 3_10mg, 0· 3_3mg, 0· 3_lmg 和 0· 2_lmg 口服施用。
[0026] 在一些實施方式中，所述α -阻滯劑為非選擇性α -阻滯劑。在另外一些實施方式 中，所述α-阻滯劑是選擇性α 1-腎上腺素能阻滯劑。在另外一些實施方式中，所述α-阻 滯劑是選擇性α 2-腎上腺素能阻滯劑。在另外一些實施方式中，所述α -阻滯劑是坦洛新。
[0027] 本申請的另一方面涉及一種藥物組合物，其包含：一種或多種鎮痛劑；一種或多 種α -阻滯劑；以及藥學上可接受的載體。在一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑選自 阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙醯氨基酚。
[0028] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含單獨或聯合使用的用量為50_2000mg，50 -1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 50-300mg, 50-2 50mg，50_200mg，50_100mg，100_2000mg，100_1500mg，100_1200mg，100-1000mg，100_800mg， 100_600mg，100_500mg，100_400mg，100_300mg，100_200mg，200_2000mg，200_1500mg，200-1 200mg，200_1000mg，200_800mg，200_600mg，200_400mg，400_2000mg，400_1500mg，400-1200 mg，400-1000mg，400-800mg，400-600mg，600-2000mg，600-1500mg，600-1200mg，600-1000mg ，600_800mg，800_2000mg，800_1500mg，800_1200mg，800_1000mg，1000_2000mg，1000_1500m g，1000-1200mg，1200-2000mg，1200-1500mg 或 1500-2000mg 的一種或多種鎮痛劑；和用量 為 0· Ol-lOOmg，0· 01_30mg，0· 01-lOmg，0· 01_3mg，0· 01-lmg，0· 01-0. 3mg，0· 01-0. lmg，0· 01 -〇. 03mg，0. 03_100mg，0. 03_30mg，0. 03-lOmg，0. 03_3mg，0. 03-lmg，0. 03-0. 3mg，0. 03-0. Im g，0. 1-lOOmg，0. l_30mg，0. 1-lOmg，0. l_3mg，0. 1-lmg，0. 1-0. 3mg，0. 3-lOOmg，0. 3_30mg，0. 3-10mg，0· 3_3mg，0· 3-lmg 和 0· 2-lmg 的一種或多種 a -阻滯劑。
[0029] 在一些實施方式中，所述a -阻滯劑為非選擇性a -阻滯劑。在另外一些實施方式 中，所述α-阻滯劑是選擇性a 1-腎上腺素能阻滯劑。在另外一些實施方式中，所述α-阻 滯劑是選擇性a 2-腎上腺素能阻滯劑。在另外一些實施方式中，所述a -阻滯劑是坦洛新。
[0030] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含量為100_200mg，200-400mg，400-600mg， 600-800mg，800-1000mg 或 1000-1200mg 的對乙醯氨基酚和量為 0· 1-0. 3mg，0· 3-0. 6mg，0· 6 -〇· 9mg, 0· 9-1. 2mg 或 I. 2-1. 5mg 的坦洛新。
[0031] 在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑和一種或多種α -阻滯劑均被配 製成立即釋放。在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑被配製成立即釋放，而所述 一種或多種α-阻滯劑被配製成延長釋放。
[0032] 在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑被配製成延長釋放，而所述一種 或多種α-阻滯劑被配製成立即釋放。在一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑在一個 時段或5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時內被連續地或者保持穩定速率地釋放。 在一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑的至少90%在一個時段或5-24小時、5-8小時、 8-16小時或16-24小時內被連續地或者保持穩定速率地釋放。
[0033] 在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑在施用2小時內被釋放，而剩餘 部分在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內被連續地或者保持穩定速率 地釋放。
[0034] 在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑和所述一種或多種α -阻滯劑均 被配製成延長釋放。在一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑和所述一種或多種α-阻 滯劑均被配製成延長釋放，使得所述一種或多種鎮痛劑和所述一種或多種α -阻滯劑在一 個時段或5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時內被連續地或者保持穩定速率地釋 放。在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑和所述一種或多種ct-阻滯劑均被配 製成具有兩階段釋放曲線的延長釋放，在該釋放曲線中，所述一種或多種鎮痛劑和所述一 種或多種α -阻滯劑的20-60%在施用2小時內被釋放，而剩餘部分在5-24小時、5-8小時、 8-16小時或16-24小時的時段內被連續地或者保持穩定速率地釋放。
[0035] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含聯合使用的用量為50-1000mg，50-250mg ，250-400mg, 400-600mg, 600-800mg 或 800-1000mg 的對乙醯氨基酚和用量為0.1-1.211^，0· 1-0. 3mg, 0. 3-0. 6mg, 0. 6-0. 9mg或0. 9-1. 2mg的坦洛新，其中，該組合物被配製成對乙醯氨 基酚和坦洛新均延長釋放，其具有一種藥物釋放曲線，在該釋放曲線中，對乙醯氨基酚和坦 洛新的至少90%在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內被連續地或者保 持穩定速率地釋放。
[0036] 在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含用量為500-1000mg，50-200mg ，50_400mg，100-400mg，100-300mg，200-400mg，400-600mg，600-800mg，800-1000mg 或 1000-1200mg 的對乙醯氨基酚和用量為 0· 1-1. 2mg，0· 1-0. 3mg，0· 3-0. 6mg，0· 6-0. 9mg 或 0. 9-1. 2mg的坦洛新，其中，該組合物被配製成延長釋放，其具有兩階段釋放曲線，在該釋放 曲線中，對乙醯氨基酚和坦洛新的20-60%在施用2小時內被釋放，而剩餘部分在5-24小 時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內被連續地或者保持一個穩定速率地釋放。
[0037] "延長釋放"，又稱持續釋放（sustained-release, SR)、持續 作用（sustained-action,SA)、限時釋放（time-release,TR)、控制 釋（controlled_release，CR)、改良釋放（modified release, MR)或緩釋 (continuous-release, CR)，是一種在藥物片劑或膠囊中使用以隨著時間的過去緩慢溶解 和釋放活性成分的機制。延長釋放的片劑或膠囊的優勢在於，它們通常能夠比同樣藥物的 立即釋放製劑更少頻次的施用，而且，它們在血流中保持更穩定的藥物水平，從而延長藥物 作用的持續時間並且降低藥物在血流中的峰值量。例如，延長釋放的鎮痛劑能夠使人整夜 安睡而不會起夜。
[0038] 在一個實施方式中，所述藥物組合物通過在不溶物質（如丙烯酸酯類或甲殼質） 的基質中包埋活性成分而被配製為延長釋放的。延長釋放形式被設計為通過在特定時段內 維持恆定的藥物水平而以預定的速率釋放鎮痛劑化合物。這可以通過不同的製劑實現，包 括，但不限於，脂質體和藥物-聚合物共軛體，如水凝膠。
[0039] 延長釋放製劑能夠被設計為以預定速率釋放活性劑以維持特定的延長的時段內 的恆定的藥物水平，例如，在施用後或在與藥物延遲釋放相關的遲滯期後的最高至大約24 小時、大約20小時、大約16小時、大約12小時、大約10小時、大約9小時、大約8小時、大 約7小時、大約6小時、大約5小時、大約4小時、大約3小時、大約2小時或大約1小時。
[0040] 在某些優選的實施方式中，活性劑在大約2小時至大約10小時的時間間隔內釋 放。另外，活性劑也可以在大約3小時、大約4小時、大約5小時、大約6小時、大約7小時、 大約8小時、大約9小時、大約10小時、大約12小時、大約16小時、大約20小時或大約24 小時內釋放。在另外一些實施方式中，活性劑在施用後大約3小時至大約8小時的時段內 釋放。
[0041] 在一些實施方式中，延長釋放的製劑包括活性核，所述活性核由一種或多種惰性 粒子組成，所述惰性粒子各自以其表面上包被有藥物（例如，以含藥物的包衣或成膜組合 物的形式（使用例如流化床技術或本領域的技術人員公知的其他方法））的珠、丸劑、藥丸、 顆粒粒子、微膠囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球的形式。所述惰性粒子可以是不同大小 的，只要其足夠大以保持不易溶解。或者，所述活性核可以通過含有藥物成分的聚合物組合 物的造粒和碾磨和/或通過擠出和滾圓來製備。
[0042] 所述活性劑可以通過本領域技術人員公知的技術被引入到惰性載體，例如，藥物 分層、粉末包衣、擠出/滾圓、滾壓或造粒。在所述核中的藥物的量將取決於所需要的劑量， 且通常將為從約5至90wt %變化。通常，基於包衣粒子的重量，根據所需的延滯時間和/或 所選擇的聚合物和包衣溶劑，在活性核上的聚合物包衣為約1至50%。本領域的技術人員 將能夠選擇在核上包被或引入核合適量的藥物以實現所需的劑量。在一個實施方式中，無 活性的核可以是糖球或緩衝晶體或封裝緩衝晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等， 它們改變藥物的微環境以促進其釋放。
[0043] 本申請的另一方面涉及一種緩解尿頻的方法。所述方法包括向需要其的受試者施 用一種或多種有效量的鎮痛劑，和有效量的5 α -還原酶抑制劑。5 α -還原酶抑制劑的例子 包含，但不限於：非那雄胺、貝氯特來、愛普列特、艾宗特來、拉匹雄胺（Iapisteride)和妥 羅雄脲。在一些實施方式中，5α_還原酶抑制劑為非那雄胺。
[0044] 在一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑和5 α -還原酶抑制劑以不同劑型分 別施用。在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑和α-阻滯劑以單一劑型（例如 以單一丸劑或片劑）同時施用。在一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑和5α_還原 酶抑制劑均被配製成施用後立即釋放。在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑和 5 α -還原酶抑制劑均被配製成施用後延遲釋放。在另外一些實施方式中，所述一種或多種 鎮痛劑和5 α -還原酶抑制劑均被配製成施用後延長釋放。在另外一些實施方式中，所述一 種或多種鎮痛劑和5 α -還原酶抑制劑均被配製成施用後延遲-延長釋放。在另外一些實施 方式中，所述一種或多種鎮痛劑被配製成延遲釋放、延長釋放或延遲延長釋放，而5α-還 原酶抑制劑被配製成立即釋放。在又一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑被配製成立 即釋放，而5 α -還原酶抑制劑被配製成延遲釋放、延長釋放或延遲-延長釋放。所述方法 能夠被用於治療夜尿症或活動過度的膀胱。本申請的另一方面涉及一種藥物組合物，其包 含：包括一種或多種鎮痛劑的活性成分，5 α -還原酶抑制劑和藥學上可接受的載體。
[0045] 在一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑以每日單獨或聯合劑量50-2000mg, 50 -1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 50-300mg, 50-2 50mg, 50-200mg, 50-100mg, 100-2000mg, 100-1500mg, 100-1200mg, IOO-IOOOmg, 100-800mg, 100-600mg, 100-500mg, 100-400mg, 100-300mg, 100-200mg, 200-2000mg, 200-1500mg, 200-1 200mg, 200-1000mg, 200-800mg, 200-600mg, 200-400mg, 400-2000mg, 400-1500mg, 400-1200 mg, 400-1000mg, 400-800mg, 400-600mg, 600-2000mg, 600-1500mg, 600-1200mg, 600-1000mg ,600-800mg, 800-2000mg, 800-1500mg, 800-1200mg, 800-1000mg, 1000-2000mg, 1000-1500m g, 1000-1200mg, 1200-2000mg, 1200-1500mg 或 1500-2000mg 口服施用；而 5 a -還原酶抑制 劑以每日單獨或聯合劑量 〇· l-250mg, (λ I-IOOmg, (λ l-30mg, (λ 1-lOmg, (λ l-3mg, (λ 1-lmg, 0 .3-250mg, 0. 3-100mg, 0. 3-30mg, 0. 3-10mg, 0. 3-3mg, 0. 3-lmg, 1-lOOmg, l-30mg, 1-lOmg, 1-3mg, 3-7mg 和 4-6mg 口服施用。
[0046] 在一些實施方式中，該5 a -還原酶抑制劑為坦洛新。
[0047] 本申請的另一方面涉及一種藥物組合物，其包含：一種或多種鎮痛劑、一種或多種 5 a -還原酶抑制劑；和藥學上可接受的載體。在一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑 選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙醯氨基酚。
[0048] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含單一或聯合的用量為50-2000mg，50-15 00mg，50_1200mg，50-1000mg，50_800mg，50_600mg，50_500mg，50_400mg，50_300mg，50_250m g，50_200mg，50_100mg，100_2000mg，100_1500mg，100_1200mg，100-1000mg，100_800mg，100 _600mg，100-500mg，100-400mg，100-300mg，100-200mg，200-2000mg，200-1500mg，200-1200 mg，200_1000mg，200_800mg，200_600mg，200_400mg，400_2000mg，400_1500mg，400_1200mg， 400_1000mg，400_800mg，400_600mg，600_2000mg，600_1500mg，600_1200mg，600_1000mg，60 0_800mg，800_2000mg，800_1500mg，800_1200mg，800_1000mg，1000_2000mg，1000_1500mg， 1000-1200mg，1200-2000mg，1200-1500mg 或 1500-2000mg 的一種或多種鎮痛劑；和用量為 0. l_250mg，0. 1-lOOmg，0. l_30mg，0. 1-lOmg，0. l_3mg，0. 1-lmg，0. 3_250mg，0. 3-lOOmg，0. 3 _30mg，0· 3-lOmg，0· 3_3mg，0· 3_lmg，1-lOOmg，l_30mg，1-lOmg，l_3mg，3_7mg 和 4_6mg 的一 種或多種5 a -還原酶抑制劑。
[0049] 在一些實施方式中，a -阻滯劑是非選擇性a -阻滯劑。在另外一些實施方式中， a-阻滯劑是選擇性a 1-腎上腺素能阻滯劑。在另外一些實施方式中，a-阻滯劑是選擇 性a 2-腎上腺素能阻滯劑。在另外一些實施方式中，a-阻滯劑是坦洛新。
[0050] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含用量為100_200mg，200-400mg，400-600m g, 600-800mg, 800-1000mg 或 1000-1200mg 的對乙醯氨基酚和用量為(λ 1-0. 3mg, (λ 3-0. 6mg ,0· 6_0· 9mg, 0· 9_1· 2mg 或 L 2_1· 5mg 的非那雄胺。
[0051] 在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑和所述一種或多種5 a -還原酶 抑制劑均被配製成立即釋放。在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑被配製成立 即釋放，而所述一種或多種a-阻滯劑被配製成延長釋放。
[0052] 在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑被配製成延長釋放，而所述一種 或多種5 α -還原酶抑制劑被配製成立即釋放。在一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑 在一個時段或5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時內被連續地或以穩定速率釋放。 在一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑的至少90%在一個時段或5-24小時、5-8小時、 8-16小時或16-24小時內被連續地或以穩定速率釋放。
[0053] 在另外的一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑在施用2小時內釋放，而剩餘 部分在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內被連續地或以穩定速率釋放。
[0054] 在另外一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑和所述一種或多種5α-還原酶 抑制劑均被配製成延長釋放。在一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑和所述一種或多 種5 α -還原酶抑制劑均被配製成延長釋放，使得所述一種或多種鎮痛劑和所述一種或多 種5 α -還原酶抑制劑在一個時段或5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時內被連續 地或以穩定速率釋放。在另外的一些實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑和所述一種或多 種5 α -還原酶抑制劑均被配製成具有兩階段釋放曲線的延長釋放，在該兩階段釋放曲線 中，所述一種或多種鎮痛劑和所述一種或多種5 α -還原酶抑制劑的20-60%在施用2小時 內釋放，而剩餘部分在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內被連續地或以 穩定速率釋放。
[0055] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含用量為50-1000mg，50-250mg，250-400mg ，400-600mg，600-800mg或800-1000mg的對乙醯氨基酚和聯合使用的用量為l-20mg，l-3mg ，3-7mg, 7-10mg，10-15mg或15-20mg的非那雄胺，其中，該組合物中的對乙醯氨基酚和非那 雄胺均被配製成具有一種藥物釋放曲線的延長釋放，在該藥物釋放曲線中，對乙醯氨基酚 和非那雄胺的至少90%在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內被連續地 或以穩定速率釋放。
[0056] 在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含用量為50-1000mg，50-100mg，50-20 Omg, 50-300mg, 50-400mg, 50-600mg, 50-800mg, 100-200mg, 100-300mg, 100-400mg, 100-600 mg, 100-800mg, IOO-IOOOmg, 200-400mg, 200-600mg, 200-800mg, 200-1000mg, 400-600mg, 40 0_800mg，400-1000mg, 600_800mg，600-1000mg, 800_1000mg 或 1000_1200mg 的對乙醜氛基 酌和用量為 l_20mg, l_3mg, l_7mg, l-lOmg, l_15mg, 3_7mg, 3_10mg, 3_15mg, 3_20mg, 7-lOmg， 7-15mg，7-20mg，10-15mg，10-20mg或15-20mg的非那雄胺，其中，該組合物被配製成具有兩 階段釋放曲線的延長釋放，在該兩階段釋放曲線中，對乙醯氨基酚和非那雄胺的20-60%在 施用2小時內釋放，而剩餘部分在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內被 連續地或以穩定速率釋放。
[0057] "延長釋放"，又稱持續釋放（sustained-release, SR)、持續 作用（sustained-action, SA)、限時釋放（time-release, TR)、控制釋 放（controlled-release, CR)、改良釋放（modified release, MR)或緩釋 (continuous-release, CR)，是一種在藥物片劑或膠囊中使用以隨著時間的過去緩慢溶解 和釋放活性成分的機制。延長釋放的片劑或膠囊的優勢在於，它們通常能夠比同樣藥物的 立即釋放製劑更少頻次的施用，而且，它們在血流中保持更穩定的藥物水平，從而延長藥物 作用的持續時間和降低藥物在血流中的峰值量。例如，延長釋放的鎮痛劑能夠使人整夜安 睡而不會起夜。
[0058] 在一個實施方式中，所述藥物組合物通過在不溶物質（如丙烯酸酯類或甲殼質） 的基質中包埋活性成分而被配製為延長釋放的。延長釋放形式被設計為通過在一段特定的 時段內維持恆定的藥物水平而以預定的速率釋放鎮痛劑化合物。這可以通過不同的製劑實 現，包括，但不限於，脂質體和藥物-聚合物共軛共軛體，如水凝膠。
[0059] 延長釋放的製劑可被設計為以預定速率釋放活性成分以維持特定的延長的時段 的恆定的藥物水平，例如，在施用後，或者在與藥物延遲釋放相關的遲滯期後最高至約24 小時、約20小時、約16小時、約12小時、約10小時、約9小時、約8小時、約7小時、約6小 時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時或約1小時。
[0060] 在某些優選的實施方式中，活性劑在約2小時至約10小時之間的時間間隔期間釋 放。或者，活性劑在約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小 時、約10小時、約12小時、約16小時、約20小時或約24小時內釋放。在其他一些實施方 式中，活性劑在施用後約三小時至約八小時之間的時段內釋放。
[0061] 在一些實施方式中，延長釋放製劑包括活性核，所述活性核由一種或多種惰性粒 子組成，所述惰性粒子各自以其表面上包被有藥物（例如，以含藥物的包衣或成膜組合物 的形式（使用例如流化床技術或本領域的技術人員公知的其他方法））的珠、丸劑、藥丸、 顆粒粒子、微膠囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球的形式。所述惰性粒子可以是不同大小 的，只要其足夠大以保持不易溶解。或者，所述活性核可以通過含有藥物成分的聚合物組合 物的造粒和碾磨和/或通過擠出和滾圓來製備。
[0062] 所述活性劑可以通過本領域技術人員公知的技術被引入到惰性載體，例如，藥物 分層、粉末包衣、擠出/滾圓、滾壓或造粒。在所述核中的藥物的量將取決於所需要的劑量， 且通常將為從約5至90wt %變化。通常，基於包衣粒子的重量，根據所需的延滯時間和/或 所選擇的聚合物和包衣溶劑，在活性核上的聚合物包衣為約1至50%。本領域的技術人員 將能夠選擇在核上包被或引入核合適量的藥物以實現所需的劑量。在一個實施方式中，無 活性的核可以是糖球或緩衝晶體或封裝緩衝晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等， 它們改變藥物的微環境以促進其釋放。
[0063] 所述延長釋放的製劑可使用各種延長釋放包衣或有助於活性劑隨時間逐漸釋放 的機制。在一些實施方式中，延長釋放的製劑包含通過控制溶解釋放而控制釋放的聚合 物。在特別的實施方式中，活性劑被併入含有不溶的聚合物和由不同厚度的聚合物材料包 覆的藥物粒子或顆粒的基質中。聚合物材料可包括含有蠟狀材料的類脂屏障，如巴西棕 櫚錯、蜂錯、鯨錯、小燭樹錯、紫膠錯（shellac wax)、可可豆脂、十六十八醇（cetostearyl alcohol)、部分氫化的植物油、地蠟、石蠟、地蠟、肉豆蘧醇、硬脂醇、鯨蠟醇和硬脂酸，連同 表面活性劑，如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯（polyoxyethylenesorbitan monooleate)。 當與水性介質（如生物體液）接觸時，根據聚合物包衣的厚度，在預定的滯後時間以後，聚 合物包衣被乳化或侵蝕。所述滯後時間與胃腸蠕動、PH值或在胃內的滯留時間（gastric residence)無關。
[0064] 在其他實施方式中，延長釋放的製劑包含實現控制擴散釋放的聚合物基質。所述 基質可包含一種或多種親水的和/或水溶脹性的形成基質的聚合物，依賴於PH值的聚合物 和/或不依賴於pH值的聚合物。
[0065] 在一個實施方式中，所述延長釋放的製劑包含水溶性的或水溶脹性的形成基質的 聚合物，非必須地包含一種或多種增溶輔料和/或促進釋放劑。隨著水溶性聚合物的增溶 作用，活性劑溶解（如果可溶），且通過基質的含水部分逐漸擴散。由於更多的水滲入到基 質核心中，凝膠層隨時間生長，增加了凝膠層的厚度並提供了藥物釋放的擴散屏障。隨著外 層變得完全水化，聚合物鏈完全舒展，且不能再保持凝膠層的完整性，導致在基質的表面上 的外層水化的聚合物解開纏結和侵蝕。水繼續通過凝膠層向核心滲入，直到其完全被侵蝕。 可溶的藥物通過這種擴散和侵蝕的聯合作用釋放，而對於不溶性藥物，不論劑量如何，侵蝕 都是主要機制。
[0066] 與此相似的，水溶脹性聚合物通常在生物體液中水化並溶脹，形成勻質的基質結 構，該結構在藥物釋放期間保持其形狀，並作為用於藥物的載體、增溶劑和/或釋放促進 齊?。初始的基質聚合物水合階段導致藥物緩慢釋放（遲滯階段）。一旦水溶脹性聚合物完 全水合併溶脹,基質中的水可以同樣地溶解藥物物質,並使其通過基質包衣擴散出來。
[0067] 此外，由於依賴pH值的釋放促進劑的浸出，基質的孔隙率能夠增加，從而以更快 的速率釋放藥物。隨後，藥物釋放速率變為恆定，且其成為通過水合的聚合物凝膠的藥物擴 散的函數。從基質的釋放速率依賴於不同的參數，包括聚合物類型和等級；藥物溶解性和劑 量；聚合物與藥物的比例；填料類型和等級；聚合物與填料的比例；藥物和聚合物的粒徑； 以及基質的孔隙率和形狀。
[0068] 示例性的親水性和/或水溶脹性形成基質的聚合物包括，但不限於，纖維素聚 合物，包括羥烷基纖維素和羧烷基纖維素，如羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素 (HPC)、羥乙基纖維素（HEC)、甲基纖維素（MC)、羧甲基纖維素（CMC)，粉狀纖維素，如微晶 纖維素、乙酸纖維素、乙基纖維素、其鹽、及其組合物；藻酸鹽、樹膠，包括雜多糖膠以及同多 糖膠，如黃原膠、黃芪膠、果膠、阿拉伯膠、梧桐膠、藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、矽 酸鎂鋁、角叉藻聚糖、豆角膠、膠凝糖膠、及其衍生物；丙烯酸系樹脂，包括丙烯酸、甲基丙烯 酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物和共聚物，以及交聯的聚丙烯酸衍生物，如卡波 姆（例如，Ca_rbop〇r，如，包括Carbopol? 71G NF，具有不同分子量等級，來自Noveon公 司，俄亥俄州辛辛那提市）；鹿角菜膠；聚乙酸乙烯酯（例如，Kollidonk SR);聚乙烯 吡咯烷酮及其衍生物，如交聚維酮；聚氧化乙烯；以及聚乙烯醇。優選的親水性和水溶脹性 聚合物包括纖維素聚合物，特別是HPMC。
[0069] 所述延長釋放的製劑可進一步包含至少一種粘合劑，該粘合劑能夠使親水性化合 物交聯以在水性介質（包括生物體液）中形成親水性聚合物基質（即，凝膠基質）。
[0070] 示例性的粘合劑包括同多糖，如半乳甘露聚糖膠、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠、羥丙基 纖維素（HPC;如Klucel EXF)以及豆角膠。在其他實施方式中，所述粘合劑為海藻酸衍生 物、HPC或微晶纖維素（MCC)。其他的粘合劑包括，但不限於，澱粉、微晶纖維素、羥丙基纖維 素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
[0071] 在一個實施方式中，引入方法為通過向惰性載體上噴射活性劑和粘合劑的懸浮液 的藥物分層。
[0072] 所述粘合劑可以在珠型製劑中以約0. Iwt %至約15wt %，且優選約0. 2wt %至約 IOwt %的含量存在。
[0073] 在一些實施方式中，所述親水性聚合物基質可進一步包含離子聚合物、非離子聚 合物或不溶於水的疏水性聚合物，以提供更強大的凝膠層和/或減少基質中孔隙的數量和 尺寸，從而減慢擴散和侵蝕速度以及伴隨的活性劑的釋放。這可以額外抑制最初爆發效果， 並產生更穩定的活性劑的"零級釋放"。
[0074] 示例性的用於減慢溶出速率的離子聚合物包括陰離子聚合物和陽離子聚合物。示 例性的陰離子聚合物包括，例如，羧甲基纖維素鈉 （Na CMC)、海藻酸鈉、丙烯酸或卡波姆的 聚合物（如 CaRBOPOLk 934、940、974P NF);腸溶聚合物（enteric polymer)，如聚醋 酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP)、甲基丙烯酸共聚物（如EUDRAGIT? L100、L 30D 55、A和 FS 30D)、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯（AQUAT HPMCAS);以及黃原膠。示例性的陽離子 聚合物包括，例如，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物（例如，Eudragitu E 1〇〇)。與僅 有親水性聚合物相比，陰離子聚合物，尤其是腸溶聚合物的引入對於形成針對弱鹼性的藥 物的不依賴於PH值的釋放曲線是有用的。
[0075] 示例性的用於減慢溶出速率的非離子聚合物包括，例如，羥丙基纖維素（HPC)和 聚氧化乙烯（PEO)(例如，P0LY0X?)。
[0076] 示例性的疏水性聚合物包括乙基纖維素（例如，ETHOCEL?，SURELEASEκ )、乙 酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物（例如，EUDRAGITK) NE30D)、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物 (如，Eudragitk RL loo或Po rsioo)、聚乙酸乙烯酯、甘油單硬脂酸酯、脂肪酸，如檸 檬酸乙醯基三丁酯，及其組合和衍生物。
[0077] 所述溶脹性聚合物可以以Iwt %至50wt %，優選5wt %至40wt %，最優選5wt %至 20wt%的比例併入製劑中。所述溶脹性聚合物和粘合劑可以在造粒前或者造粒後併入製劑 中。所述聚合物也可以分散在有機溶劑或水性醇中並在造粒期間被噴射。
[0078] 示例性的促進釋放劑包括依賴於pH值的腸溶聚合物，所述依賴於pH值的腸 溶聚合物在pH值低於約4.0時保持完整，且在pH值高於4.0,優選高於5.0,最優選高 於6.0時溶解，且認為其在本發明中作為促進釋放劑是有用的。示例性的依賴pH值的 聚合物包括，但不限於，甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（如德 國 Rohm 股份有限公司的 EUDRAGIT? LlOO (A 型）、EUDRAGIT? SlOO (B 型））；甲 基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（如德國Rohm股份有限公司的EUDRAGIT? L100-55(C 型）和EUDRAGIT% L30D-55共聚物分散）；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙 烯酸甲酯的共聚物（EUDRAGIT? FS);甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯的三 元共聚物；醋酸鄰苯二甲酸纖維素（CAP);羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)(例 如，日本信越化學的即-55、即-50、即-555);聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯（?￥4?)(例如， COATERICK'，OPADRYx 腸道白（enteric white)0Y-P-7171);聚乙酸丁酸乙烯酯； 醋酸纖維素琥珀酸酯（CAS);羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯（HPMCAS)，例如，HPMCAS LF級、MF級、HF級，包括AQOAT r3 LF和AQOAT? MF(日本信越化學）；日本信越化 學）；蟲膠（例如，MARC0AT? 125和MARCOATTM 125N);乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物； 苯乙稀_馬來單醋共聚物（styrene-maleic monoester copolymer);駿甲基乙基纖維素 (cmec，Freund公司，日本）；醋酸鄰苯二甲酸纖維素（cap)(例如，aquaterick·);乙 酸-1，2,4-苯三酸纖維素（CAT);以及重量比在約2 : 1至約5 : 1的其兩種或更多種混合 物，例如，如重量比為約3 : 1至約2 : 1的EUDRAGIT?L 100-55和EUDRAGIT? s loo的混合物，或重量比為約3 : 1至約5 : 1的Eudragitk L 3〇d-55和 Eudragitk' Fs 的混合物。
[0079] 這些聚合物可以單獨使用或者組合使用，或者與上述以外的聚合物一起使用。優 選的依賴PH值的腸溶聚合物為藥學上可接受的甲基丙烯酸共聚物。這些共聚物為基於甲 基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物，且其優選具有約135, 000的平均分子量。在 這些共聚物中，自由羧基與甲酯化的羧基的比例的範圍為，例如，I : 1至1 : 3,例如，大 約I : 1或1 : 2。此聚合物在商業上以Eudragit1I商標名有售，如Eudragit L系列，例 如，Eudragit L 12.5?、Eudragit L 12.5P?、Eudragit L 1〇〇?、Eudragit L 1〇〇-55?、 Eudragit L-30D?、Eudragit L-30 D-55?，Eudragit S?,系列，例如，Eudragit S 12.5?、 Eudragit S 12.5P?、Eudragit S100?。釋放促進劑並不限於依賴於PH值的聚合物。其他 迅速溶解且迅速使劑型浸出而留下多孔結構的親水性分子也可用於相同的目的。
[0080] 促進釋放劑可以以劑型單元的10wt%至90wt%、優選20wt%至80wt%、且最優選 30wt%至70wt%的量併入。所述試劑可以在造粒前或者造粒後併入製劑中。所述促進釋放 劑可以作為乾燥材料加入到製劑中，或者其可以分散或溶解到合適的溶劑中，並在造粒期 間分散。
[0081] 在一些實施方式中，所述基質可包括釋放促進劑和增溶劑的組合。所述增溶劑可 以是離子型或非離子型表面活性劑、絡合劑、親水性聚合物、PH值調節劑（如酸化劑和鹼化 劑）、以及通過分子包埋增加難溶性藥物的溶解度的分子。幾種增溶劑可以同時使用。 [0082] 增溶劑可包括表面活性劑，如多庫酯鈉、硫酸月桂酯鈉、硬脂醯醇富馬酸鈉、吐溫 類（Tweens?)和司盤類（Spans) (ΡΕ0改性的山梨醇單酯和脂肪酸山梨醇酯）、聚（環氧乙 烷）-聚環氧丙烷-聚（環氧乙烷）嵌段共聚物（又名PLUR0NICS?);絡合劑，如低分子量 聚乙烯吡咯烷酮和低分子量羥丙基甲基纖維素；通過分子包埋而有助於溶解度的分子，如 環糊精；以及PH值調節劑，包括酸化劑，如檸檬酸、富馬酸、酒石酸和鹽酸；以及鹼化劑，如 葡甲胺和氫氧化鈉。
[0083] 增溶劑通常構成劑型的Iwt %至80wt %，優選Iwt %至60wt %，更優選Iwt %至 50wt%，且其可以以不同的方式併入。它們可以在造粒前以乾燥或溼潤的方式併入製劑中。 它們也可以在其他材料造粒或者其他工藝以後加入製劑中。在造粒期間，增溶劑可以以溶 液形式添加或者不添加粘合劑噴射。
[0084] 在一些實施方式中，所述延長釋放的製劑包含聚合物基質，其能夠不依賴pH值在 一定時間以後釋放藥物。對於本發明的目的而言，"不依賴PH值"被定義為具有本質上不受 PH值影響的特性（例如，溶解）。不依賴pH值的聚合物通常是指"時間控制"或"依賴於時 間"的釋放曲線的情況。
[0085] 不依賴於pH值的聚合物可以用於包覆活性劑和/或提供用於在其上的延長釋放 包衣中的親水性基質的聚合物。不依賴pH值的聚合物可以是不溶於水或溶於水的。不溶於 水的不依賴PH值的聚合物的例子包括，但不限於，具有小部分氯化三甲銨乙基甲基丙烯酸 酯的中性的甲基丙烯酸酯（例如，Eijdragit r RS和Eudragitu RL;無任何官能團 的中性酯分散體，（例如，EUDRAGIT? NE30D和EUDRAGIT? NE30);纖維素聚合物， 如乙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸纖維素或混合物；以及其他不依賴pH值的包衣產品。示 例性的水溶性的不依賴PH值的聚合物包括羥烷基纖維素醚，如羥丙基甲基纖維素（HPMC) 和羥丙基纖維素（HPC);聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、甲基纖維素、OPADRYk, amb、瓜爾膠、黃 原膠、阿拉伯膠、羥乙基纖維素，以及丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體，或其組 合。
[0086] 在一個實施方式中，所述延長釋放的製劑包含不溶於水的透水聚合物包衣或者基 質，其包括形成在活性核上的一種或多種不溶於水的透水膜。所述包衣可額外包含一種或 多種水溶性的聚合物和/或一種或多種增塑劑。不溶於水的聚合物包衣包括用於釋放核中 的活性劑的隔離包衣，其中，與較高粘度等級相比，較低分子量（粘度）等級顯示出更快的 釋放速率。
[0087] 在優選的實施方式中，不溶於水的成膜聚合物包括一種或多種烷基纖維素醚，如 乙基纖維素及其混合物，（例如，等級為PR100、PR45、PR20、PRlO和PR7的乙基纖維素； ETHOCEL?，Dow 公司）。
[0088] 示例性的水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮（POVIDONEκ )、羥丙基甲基纖維 素、羥丙基纖維素及其混合物。
[0089] 在一些實施方式中，不溶於水的聚合物在不需要增塑劑的情況下提供了合適的性 能（例如，延長釋放特性、機械性能和包覆性能）。例如，可以使用含有如下物質的包衣而 無需增塑劑：聚乙酸乙烯酯（PVA)、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯的中性共聚物（如，由Evonik Industries的商業可用的Eudragit NE30D)、乙基纖維素與輕丙基纖維素共同應用、錯等。
[0090] 在又一個實施方式中，不溶於水的聚合物基質可進一步包含增塑劑。所需的增塑 劑的含量取決於增塑劑、不溶於水的聚合物的性能以及最終所需的包衣的性能。相對於包 衣的總重量，增塑劑的合適的水平為約Iwt %至約20wt %、約3wt %至約20wt %、約3wt %至 約 5wt%、約 7wt% 至約 10?1:(%、約12￥1:(%至約15￥1:(%、約17￥1: (%至約2〇￥1:(%、或約1￥1:(%、 約 2wt %、約 3wt %、約 4wt%、約 5wt %、約 6wt %、約 7wt %、約 8wt %、約 9wt %、約 IOwt %、 約15wt%或約20wt%，包括其中的所有範圍和子範圍。
[0091] 示例性的增塑劑包括，但不限於，三乙酸甘油酯、乙醯單酸甘油乙酯，油（蓖麻油、 氫化蓖麻油、菜籽油、芝麻油、橄欖油等）；檸檬酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、 檸檬酸乙醯基三丁酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙醯基三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二 甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丙 酯、對羥基苯甲酸丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三丁酸酯、取代甘油三酯和甘油 月旨、單乙醯化和雙乙醯化甘油脂（如MYVACETk 9-45)、單硬脂酸甘油酯、甘油三丁酸 酯、聚山梨醇酯80、聚乙二醇（如PEG-4000、PEG-400)、丙二醇、1，2-丙二醇、甘油、山梨醇、 草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、富馬酸二乙酯、二乙基丙二酸酯、丁二酸二丁酯、脂肪酸、甘油、 山梨醇、草酸二乙酯、二乙基蘋果酸酯、馬來酸二乙酯、延胡索酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙 二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯及其混合物。所述增塑劑可以具有表面活性 劑的性質，從而其可以作為釋放調節劑。例如，可以使用非離子型洗滌劑，如Brij 58(聚氧 乙稀（20)十TK燒基釀）等。
[0092] 增塑劑可以是用於賦予其他的硬或脆的聚合物材料彈性的高沸點的有機溶劑，且 其能影響活性劑的釋放曲線。增塑劑通常會引起沿聚合物鏈的內聚的分子間力的減少，從 而導致多種聚合物性能的變化，包括聚合物的抗拉強度的降低、伸長率的增加以及玻璃化 轉變溫度或軟化溫度的下降。例如，增塑劑的含量和選擇可以影響片劑的硬度，甚至可以影 響其溶解或崩解性能，以及其物理和化學穩定性。一些增塑劑可以增加包衣的彈性和/或 可撓性，從而降低包衣的脆性。
[0093] 在另一個實施方式中，所述延長釋放的製劑包含至少兩種形成凝膠的聚合物的組 合，其包括至少一種非離子型形成凝膠的聚合物和/或至少一種陰離子型形成凝膠的聚合 物。由形成凝膠的聚合物的組合形成的凝膠提供了控制釋放，使得當製劑被攝入並接觸到 胃腸液時，最接近表面的聚合物水合以形成粘性凝膠層。由於高粘度，粘性層僅能逐漸溶解 掉，以相同的過程露出下面的材料。因此，物質緩慢溶解掉，從而慢慢將活性成分釋放到胃 腸液。至少兩種形成凝膠的聚合物的組合使得產生的凝膠的性能（如粘性）能夠被操縱以 提供所需的釋放曲線。
[0094] 在一個特定的實施方式中，所述製劑包含至少一種非離子型形成凝膠的聚合物和 至少一種陰離子型形成凝膠的聚合物。在另一個實施方式中，所述製劑包含兩種不同的非 離子型形成凝膠的聚合物。在又一個實施方式中，所述製劑包含相同化學性質但具有不同 的溶解度、粘度和/或分子量的非離子型的形成凝膠的聚合物的組合（例如不同粘度等級 的羥丙基甲基纖維素的組合，如HPMC KlOO和HPMC K15M或HPMC K100M)。
[0095] 示例性的陰離子型形成凝膠的聚合物包括，但不限於，羧甲基纖維素鈉 （Na CMC);羧甲基纖維素（CMC);陰離子型多糖，如海藻酸鈉、海藻酸、果膠、聚葡糖醛酸（聚 α -和-β -1，4-葡萄糖醛酸）、聚半乳糖醛酸（果膠酸）、硫酸軟骨素、角叉藻聚糖、帚叉藻 聚糖（furcellaran);陰離子膠，如黃原膠；丙烯酸或卡波姆的聚合物（如Carb〇p〇r 934、 940、974P NF) ; Carb〇p〇l'K共聚物；pemu|enK諧合物；聚卡波非等。
[0096] 示例性的非離子型的形成凝膠的聚合物包括，但不限於，聚維酮（PVP，聚乙烯吡咯 烷酮）、聚乙烯醇、PVP和聚乙酸乙烯酯的共聚物、HPC(羥丙基纖維素）、HPMC(羥丙基甲基 纖維素）、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、明膠、聚環氧乙烷、阿拉伯樹膠、糊精、澱粉、聚甲基 丙烯酸羥乙酯（PHEM)、水溶性非離子型聚甲基丙烯酸酯及其共聚物、改性纖維素、改性多 糖、非離子型膠、非離子型多糖和/或其混合物。
[0097] 所述製劑可非必須地包含上述的腸溶聚合物，和/或至少一種賦形劑，如填料、粘 合劑（如上所述）、崩解劑、和/或流動性助劑或助流劑。
[0098] 示例性的填料包括但不限於，乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、磷酸二鈣、糖醇，也稱"糖 多醇",如山梨醇、甘露醇（manitol)、拉克替醇、木糖醇、異麥芽酮糖醇（isomalt)、赤蘚糖醇 和氫化澱粉水解物（多種糖醇的混合物）、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖 維素、乙酸纖維素、腸溶聚合物，或其混合物。
[0099] 示例性的粘合劑包括但不限於，水溶性親水性聚合物，如聚維酮（PVP，聚乙烯吡咯 烷酮），共聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物），低分子量的HPC (羥丙基 纖維素），低分子量的HPMC(羥丙基甲基纖維素），低分子量的羧甲基纖維素，乙基纖維素， 明膠，聚環氧乙烷，阿拉伯樹膠，糊精，矽酸鎂鋁，澱粉和聚甲基丙烯酸酯類，如Eudragit NE 30D、Eudragit RUEudragit RS、Eudragit E，聚乙酸乙烯酯以及腸溶聚合物，或其混合物。
[0100] 示例性的崩解劑包括但不限於，低取代的羧甲基纖維素鈉，交聚維酮（交聯聚乙 烯吡咯烷酮），羧甲基澱粉鈉（澱粉乙醇酸鈉），交聯羧甲基纖維素鈉（交聯羧甲纖維素）， 預糊化澱粉（澱粉1500)，微晶纖維素，不溶於水的澱粉，羧甲基纖維素鈣，低取代羥丙基纖 維素，以及矽酸鎂或矽酸鋁。
[0101] 示例性的助流劑包括但不限於，鎂、二氧化矽、滑石、澱粉、二氧化鈦等。
[0102] 在又一個實施方式中，所述延長釋放的製劑通過用包覆材料以及非必須的成孔物 和其他賦形劑包覆含有水溶性/水分散性藥物的顆粒而形成，所述顆粒如珠或珠群體（如 上所述）。所述包覆材料優選選自纖維素聚合物，如乙基纖維素（例如，SURELEASE'K )、 甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素和醋酸鄰苯二甲酸纖維素；聚 乙烯醇；丙烯酸類聚合物，如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及其共聚物；以及其它的基於水 或基於溶劑的包覆材料。用於給定的珠的群體的控制釋放包衣可以通過控制釋放包衣的至 少一個參數而控制，例如包衣的性能、包衣水平、成孔物類型以及濃度、工藝參數以及其組 合。由此，通過改變參數（如成孔物濃度）或者固化條件，允許改變活性劑由任意給定的珠 的群體釋放，從而允許製劑有選擇地調整為預定的釋放曲線。
[0103] 在此，適合用在控制釋放包衣中的成孔物可為有機或無機試劑，且包括能夠在使 用環境中從包衣溶解、提取或浸出的材料。示例性的成孔劑包括，但不限於，有機化合物，如 單糖、寡糖和多糖，包括蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、山梨醇、支鏈澱粉、葡 聚糖；在使用環境中可溶的聚合物，如水溶性親水聚合物，羥基烷基纖維素，羧基烷基纖維 素，羥丙基甲基纖維素，纖維素醚，丙烯酸類樹脂，聚乙烯吡咯烷酮，交聯聚乙烯吡咯烷酮， 聚環氧乙烷，碳蠟（Carbowa xes)，聚羧乙烯等，二醇，多元醇，多元醇，聚亞烷基二醇，聚乙二 醇，聚丙二醇，或其嵌段聚合物，聚二醇，聚（α-Ω)亞烷基二醇；無機化合物，如鹼金屬鹽 類，碳酸鋰、氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、醋酸鈉、檸檬酸鈉、適當的鈣鹽、其組 合物等。
[0104] 所述控制釋放包衣可進一步包含本領域公知的其它添加劑，如增塑劑、抗粘劑、助 流劑（或流動性助劑）以及消泡劑。
[0105] 在一些實施方式中，包覆的顆粒或珠可能另外包括"外包衣"，以提供例如，防潮、 減少靜電、味道掩蔽、調味、著色和/或磨光或其它對珠的裝飾作用。對於這樣的外包衣，合 適的包衣材料是本領域公知的，且包括，但不限於，纖維素聚合物，如羥丙基甲基纖維素、羥 丙基纖維素和微晶纖維素或其組合（例如，多種OPADRYK)^衣材料）。
[0106] 包覆的顆粒或珠可額外包含增強劑，例如，其可示例性但不限制地為增強溶解劑、 增強溶出劑、吸收促進劑、滲透促進劑、穩定劑、絡合劑、酶抑制劑、P-糖蛋白抑制劑以及多 藥耐藥蛋白抑制劑。或者，所述製劑也可包含與包衣的顆粒分開的增強劑，例如在單獨的珠 的群體中或者作為粉末。在又一個實施方式中，增強劑可以包含在包覆顆粒上的單獨的層 中，可以在控制釋放包衣的下方或上方。
[0107] 在其他實施方式中，所述延長釋放的製劑被配製為通過滲透機制釋放活性劑。例 如，膠囊可製成單滲透單元，或者其可包含2、3、4、5或6個封裝在硬明膠膠囊內的推拉單 元，藉此，每個雙層推拉單元包含滲透推層和藥物層，且兩者都被半透膜包圍。在與藥物層 相鄰的膜上鑽通一個或多個孔。這層膜可另外被依賴PH值的腸溶包衣覆蓋，以防止釋放， 直到胃排空後。明膠膠囊在攝入後立即溶解。隨著推拉單元進入小腸，腸溶包衣分解，然後 讓液體流動以通過半透膜，使滲透推部分溶脹，從而迫使藥物以一定速率通過小孔，所述速 率由水通過半透膜的速率而精確控制。藥物的釋放可以以恆定速率進行長達24小時以上。
[0108] 所述滲透推層包含一種或多種產生用於使水通過半透膜進入遞送載體的核心 的驅動力的滲透劑。一類滲透劑包括可水溶脹性親水性聚合物，也被稱為"滲透聚合物 (osmopolymers) "和"水凝膠"，其包括，但不限於，親水性乙烯基和丙烯酸系聚合物，如海藻 酸鈣的多糖，聚氧化乙烯（PEO)、聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇（PPG)、聚（甲基丙烯酸2-羥乙 酯）、聚（丙烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇（PVA)、 PVA/PVP共聚物、具有如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的疏水單體的PVA/PVP共聚物、含有 大PEO嵌段的親水性聚氨酯、交聯甲羧纖維素鈉、角叉藻聚糖、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基 纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素（CMC)和羧乙基纖維素（CEC)、海藻 酸鈉、聚卡波非、明膠、黃原膠和澱粉羥乙酸鈉。
[0109] 另一類滲透劑包括酶原，其能夠吸取水分以實現穿過半透膜的滲透壓梯度。酶原 的例子包括，但不限於，無機鹽，如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸 鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、和硫酸鈉；糖，如右旋糖（dextrose)、果糖、葡萄糖 (glucose)、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有機酸，如 抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、穀氨酸、對甲 苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；以及它們的混合物。
[0110] 有助於形成半透膜的材料包括不同級別的丙烯酸樹脂、乙烯樹脂、醚類、聚醯胺 類、聚酯類和纖維素衍生物，這些材料在生理相關的PH值下透水且不溶於水，或者，這些材 料易於通過化學改變，例如交聯而呈現不溶於水的性能。
[0111] 在一些實施方式中，所述延長釋放的製劑可包括抵抗胃和腸內的侵蝕的多糖包 衣。這種聚合物只能在包含了大量的微生物的結腸中降解，所述微生物含有可生物降解的 酶，所述可生物降解的酶分解例如多糖包衣，從而以可控的依賴時間的方式釋放藥物內容 物。示例性的多糖包衣可包括，例如，直鏈澱粉、阿拉伯半乳聚糖、殼聚糖、硫酸軟骨素、環糊 精、葡聚糖、瓜爾豆膠、果膠、木聚糖及其組合或衍生物。
[0112] 在一些實施方式中，本申請的藥物組合物配製為延遲的延長釋放型。在此使用的 術語"延遲釋放"是指一種不會立刻將活性成分崩解和釋放到體內的藥物治療。在一些實 施方式中，術語"延遲的延長釋放"參照具有這樣的釋放曲線的藥物製劑使用：所述釋放曲 線中，在施用後藥物的釋放中具有預設定的延遲。在一些實施方式中，延遲的延長釋放製劑 包括由腸溶包衣包覆的延長釋放製劑，這是應用於口服藥物的隔離，以防止在藥物到達小 腸之前釋放。如腸溶包衣的延遲釋放製劑防止對胃有刺激作用的藥物（如阿司匹林）在胃 中溶解。這種包衣還用於保護對酸不穩定的藥物，防止其暴露在胃的酸性環境中，而是將其 遞送到鹼性pH環境中（腸道的pH值為5. 5以上），在所述鹼性環境下其不會降解，並給予 他們所需的作用。
[0113] 術語"脈衝式釋放"是延遲釋放的一種，其在此參照以下使用：在預定的遲滯期以 後，在短時期內立即提供迅速且瞬時的藥物釋放的藥物製劑，從而產生在施用藥物後藥物 的"脈衝"血漿分布。製劑可以被設計為在施用後預定的時間間隔下提供單脈衝式釋放或 多脈衝式釋放，或者在一個時段的延長釋放（例如，活性成分剩餘部分的連續釋放）後提供 脈衝式釋放（例如，活性成分的20-60% )。
[0114] 延遲釋放或脈衝式釋放製劑通常包括一種或多種由隔離包衣覆蓋的元件，其在一 個特定的遲滯期以後溶解、侵蝕或破裂。在一些實施方式中，本申請的藥物組合物被配製為 延長釋放或者延遲的延長釋放，且其包含在單個單位劑量中施用的給定活性劑的總劑量的 100%。在其他實施方式中，所述藥物組合物包含延長/延遲釋放組分以及立即釋放組分。 在一些實施方式中，所述立即釋放組分和延長/延遲釋放組分含有相同的活性成分。在其 它實施方式中，所述立即釋放組分和延長/延遲釋放組分含有不同的活性成分（例如，在 一個組分中為鎮痛劑，而在另一個組分中為ct-阻滯劑）。在一些實施方式中，所述第一和 第二組分各自包含α-阻滯劑和鎮痛劑，所述鎮痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲 哚美辛、萘丁美酮和對乙醯氨基酚。在另外一些實施方式中，所述第一和第二組分各自包 含5 α -還原酶抑制劑和鎮痛劑，所述5 α -還原酶抑制劑選自非那雄胺、貝氯特來、依立雄 胺、艾宗特來、拉匹雄胺和妥羅雄脲，以及所述鎮痛劑自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、吲哚 美辛、萘丁美酮和對乙醯氨基酚。在另外一些實施方式中，所述延長/延遲釋放組分由腸溶 包衣包覆。在另外一些實施方式中，所述立即釋放組分和/或延長/延遲釋放組分進一步 包括抗毒蕈鹼劑，其選自奧昔布寧、索利那新、達非那新和阿託品。在另外一些實施方式中， 所述立即釋放組分和/或延長/延遲釋放組分進一步包含抗利尿劑、抗毒蕈鹼劑或二者的 結合。在另外一些實施方式中，所述治療方法包括在一個靶時間點（如就寢時間）之前至 少7到8小時對受試者施用利尿劑，以及在該祀時間點前2小時內對所述受試者施用包含 立即釋放組分和/或延長/延遲釋放組分的藥物組合物。
[0115] 在其他實施方式中，"立即釋放"組分提供將要通過藥物製劑遞送的活性劑的總劑 量的約5至50%，且"延長釋放"組分可以提供將要通過藥物製劑遞送的活性劑的總劑量的 約50至95%。例如，立即釋放組分提供將要通過藥物製劑遞送的活性劑的總劑量的約20 至 60%，或約 20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%。延長釋放組分可以提供 將要通過製劑遞送的活性劑的總劑量的約40 %、45 %、50 %、55 %、60 %、65 %、70 %、75 %或 80%。在一些實施方式中，延長釋放組分進一步包括隔離包衣，以延遲活性劑的釋放。
[0116] 根據目的，用於延遲釋放的隔離包衣可以由各種不同的材料組成。此外，製劑可包 括多個隔離包衣以助於以時間方式釋放。該包衣可以是糖包衣、薄膜包衣（例如，基於羥丙 基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸酯共 聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮）、或基於甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸乙酸纖維 素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯 二甲酸酯、蟲膠和/或乙基纖維素的包衣。此外，所述製劑可另外包括時間延遲材料，例如， 單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0117] 在一些實施方式中，所述延遲的延長釋放製劑包括腸溶包衣，所述腸溶包衣包含 有助於活性劑在胃腸道的近端或遠端區域中釋放的一種或多種聚合物。在此使用的術語 "腸溶聚合物包衣"是指包含具有依賴PH或者不依賴pH值釋放曲線的一種或多種聚合物的 包衣。通常情況下，包衣抵制在胃的酸性介質中的溶解，但在胃腸道的更遠端的區域（如小 腸或結腸）中會溶解或侵蝕。腸溶聚合物包衣通常抵制活性劑釋放，直到在給藥後約3-4 小時的胃排空的遲滯期後的某時。
[0118] 依賴pH值的腸溶包衣包含一種或多種依賴pH值或對pH值敏感的聚合物，其能 在較低PH值的條件下（如在胃部）保持它們的結構完整，而在胃腸道更遠端的區域（如 小腸）的較高PH值的環境下溶解，從而釋放出藥物內容物。對於本發明的目的，"依賴pH 值"被定義為具有根據環境pH值而變化的特性（例如，溶解）。示例性的依賴pH值的聚 合物包括，但不限於，甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（如德國 Rohm 股份有限公司的 EUDRAGIT? LlOO (A 型）、EUDRAGIT? SlOO (B 型））；甲基丙 烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（如德國Rohm股份有限公司的EUDRAGIT? L100-55 (C型） 和Eudragitk l3〇d-55共聚物分散體）；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸 甲酯的共聚物（EUDRAGIT? FS);甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和丙烯酸乙酯的三元共聚 物；鄰苯二甲酸乙酸纖維素（CAP);羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)(例如，日本信 越化學的hp-55、hp-5〇、hp-55s);聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP)(例如，Coateric k、 OPADRY'1"腸道白（enteric white)0Y-P-7171);醋酸纖維素琥珀酸酯（CAS);輕丙基甲 基纖維素醋酸酯琥珀酸酯（HPMCAS)，例如，HPMCAS LF級、MF級、HF級，包括AQOATiti LF和AQOAT? MF(日本信越化學）；日本信越化學）；蟲膠（例如，Marc〇atTM125和 Marcoat?125N);羧甲基乙基纖維素（CMEC，Freund公司，日本）、鄰苯二甲酸乙酸纖維 素（cap)(例如，aquateric k:);乙酸-1，2,4-苯三酸纖維素（cat);以及重量比在 約2 : 1至約5 : 1的其兩種或更多種的混合物，例如，重量比為約3 : 1至約2 : 1的 EUDRAGIT?L100-55和EUDRAGITK)S100的混合物，或重量比為約3 : 1至約5 : 1 的 Eudragitu l3〇d-55 和 Eudragitk FS 的混合物。
[0119] 依賴pH值的聚合物通常顯示出特有的對於溶解的最適pH值。在一些實施方式 中，依賴pH的聚合物顯示出在約5. 0和5. 5之間、約5. 5和6. 0之間、約6. 0和6. 5之間或 約6. 5和7. 0之間的最適pH值。在另一些的實施方式中，依賴pH的聚合物顯示出彡5. 0、 彡5. 5、彡6. 0、彡6. 5或彡7. 0的最適pH值。
[0120] 在一些實施方式中，包衣方法採用一種或多種依賴pH值和一種或多種不依賴pH 值的聚合物的混合。一旦可溶性聚合物到達了其溶解的最適pH值,依賴pH值和不依賴pH 值的聚合物的混合可以減小活性成分的釋放速率。
[0121] 在一些實施方式中，"時間控制的"或"依賴時間的"釋放曲線可以使用包含一種 或多種活性劑的不溶於水的膠囊體而獲得，其中，所述膠囊體在其一端以不溶的、但可滲透 的且可溶脹的水凝膠塞封閉。當與胃腸液或溶解介質接觸時，所述塞溶脹，將其自身推出膠 囊，並在預定的延滯時間（該時間可通過，例如，塞的位置和尺寸來控制）以後，釋放藥物。 所述膠囊體可以進一步由保持膠囊完整的外部的依賴PH值的腸溶包衣包覆，直到其到達 小腸。合適的塞的材料包括，例如，聚甲基丙烯酸酯類、可侵蝕的壓縮聚合物（例如，HPMC， 聚乙烯醇）、凝結的熔融聚合物（如甘油單油酸酯）和酶控制的可侵蝕的聚合物（例如，多 糖，如直鏈澱粉、阿拉伯半乳聚糖、殼聚糖、硫酸軟骨素、環糊精、葡聚糖、瓜爾豆膠、果膠和 木聚糖）。
[0122] 在另一些的實施方式中，膠囊或雙層片可配製為包括含有藥物的核，其由溶脹層 以及外部不溶但可半滲透的聚合物包衣或膜覆蓋。在破裂前的延滯時間可通過聚合物包衣 的滲透和機械性能以及溶脹層的溶脹行為所控制。通常，溶脹層包含一種或多種溶脹劑，如 溶脹且在其結構中保留水分的可溶脹的親水聚合物。
[0123] 示例性的在延遲釋放的包衣中使用的可水溶脹的材料包括，但不限於，聚環氧乙 烷（例如，平均分子量為1，〇〇〇, 〇〇〇至7, 000, 000,例如，POLYOXu )、甲基纖維素、羥丙 基纖維素、羥丙基甲基纖維素；重均分子量為100, 000至6, 000, 000的聚環氧烷，包括但不 限於聚甲醒（poly (methylene oxide))、聚環氧丁燒；分子量為25, 000至5, 000, 000的聚 (甲基丙烯酸羥烷基酯）；與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯、具有低級縮醛殘基且聚合度為200 至30, 000的聚乙烯醇；甲基纖維素、交聯瓊脂和羧甲基纖維素的混合物；形成水凝膠的共 聚物，其通過以下製備：形成極細分開的馬來酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或異丁烯的共 聚物的分散體，其在共聚物中以每摩爾馬來酸酐0. 001至0. 5摩爾的飽和交聯劑交聯；分子 量為450, 〇〇〇至4, 〇〇〇, 〇〇〇的CARBOPOL?酸性羧基聚合物；CYANAMER?聚丙烯醯 胺；交聯的水可溶脹的茚馬來酸酐聚合物；分子量為80,000至200,000的GOODRITE? 聚丙烯酸；澱粉接枝共聚物；由縮合的葡萄糖單元（如二酯交聯的聚葡聚糖）組成的 AQUA-KEEPSκ丙烯酸酯聚合物多糖；0. 5 %至1 % w/v水溶液下粘度為3, 000至 60, OOOmPa的卡波姆；纖維素醚，如1 % w/w水溶液（25°C )下粘度約1，000至7, OOOmPa的 羥丙基纖維素；2% w/v水溶液下粘度為約1000以上、優選2, 500以上、最高至25, OOOmPa 的羥丙基甲基纖維素；在20°C，10% w/v水溶液下粘度為約300至700mPa的聚乙烯吡咯烷 酮；以及它們的混合物。
[0124] 或者，藥物的釋放時間可通過崩解延滯時間來控制，所述崩解延滯時間取決於不 溶於水的聚合物膜（如乙基纖維素，EC)的耐受性和厚度之間的平衡，所述不溶於水的聚合 物膜包含在主體底部的預定的微孔，以及一定量的可溶脹的輔料，如低級取代的羥丙基纖 維素（L-HPC)和乙醇酸鈉。口服給藥後，胃腸液滲透通過微孔，造成可溶脹的輔料的溶脹， 這樣產生使膠囊部分崩解的內部壓力，所述膠囊部分包括含有可溶脹的材料的第一膠囊 體、含有藥物的第二膠囊體和附著在第一膠囊體上的外蓋。
[0125] 腸溶層可進一步包含抗粘劑，如滑石或甘油單硬脂酸酯和/或增塑劑。腸溶層可 進一步包含一種或多種增塑劑，所述增塑劑包括，但不僅限於，檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙醯 基三乙酯、檸檬酸乙醯基三丁酯、聚乙二醇乙醯化甘油一酯、甘油、三醋酸甘油酯、丙二醇、 鄰苯二甲酸酯（如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯）、二氧化鈦、氧化鐵、蓖麻油、山 梨醇和癸二酸二丁酯。
[0126] 在另一個實施方式中，延遲釋放製劑採用了透水但不溶的薄膜包衣以封裝活性成 分以及滲透劑。隨著水從腸道通過薄膜慢慢擴散進入核，所述核溶脹直到膜破裂，從而釋放 活性成分。可以調整膜包衣，以獲得不同速率的水滲透或釋放時間。
[0127] 在另一個實施方式中，延遲釋放製劑採用了不透水的片狀包衣，藉此，水通過包衣 中的控制孔進入，直到核突然破裂。當片劑突然破裂時，藥物內容物立即釋放，或者經過較 長的時間釋放。可修改這些和其他技術，以在藥物開始釋放前允許形成預定的遲滯期。
[0128] 在另一個實施方式中，活性劑以製劑形式被遞送，從而提供延遲釋放和延長釋放 (延遲-持續）。術語"延遲-延長-釋放"在此參照以下使用：在施用後的一個預定的時 間或者遲滯期，提供活性劑的脈衝式釋放的藥物製劑，然後是活性劑的延長釋放。
[0129] 在一些實施方式中，立即釋放、延長釋放、延遲釋放或延遲-延長-釋放製劑包括 活性核，所述活性核由一種或多種惰性粒子組成，所述惰性粒子各自以其表面上包被有藥 物（例如，以含藥物的成膜組合物的形式（使用例如流化床技術或本領域的技術人員公知 的其他方法））的珠、丸劑、藥丸、顆粒粒子、微膠囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球的形 式。所述惰性粒子可以是不同大小的，只要其足夠大而保持不易溶解。或者，所述活性核可 以通過含有藥物成分的聚合物組合物的造粒和碾磨和/或通過擠出和滾圓來製備。
[0130] 在所述核中的藥物量將取決於所需要的劑量，且通常從約5至90wt%變化。通常， 基於包衣粒子的重量，根據所需的延滯時間和釋放曲線的類型和/或所選擇的聚合物和包 衣溶劑，在活性核上的聚合物包衣將為約1至50%。本領域的技術人員將能夠選擇合適量 的在核上包被或引入核以實現所需的劑量的藥物。在一個實施方式中，無活性的核心可以 是糖球或緩衝晶體或封裝緩衝晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等，它們改變藥物 的微環境以促進其釋放。
[0131] 在一些實施方式中，例如，延遲釋放或延遲-延長釋放組合物可以是通過以不溶 於水的聚合物和腸溶聚合物的混合物包覆水溶性/可分散的含藥顆粒（如珠）形成，其中， 不溶於水的聚合物和腸溶聚合物可以4 : 1至I : 1的重量比存在，且基於包覆的珠的總 重量,包衣的總重量為10至60wt%。藥物分層的珠可非必須地包括控制內溶出率的乙基纖 維素膜。優化外層的組合物，以及聚合物膜的內層和外層的單獨的重量，以對於給定的活性 實現理想的晝夜節律釋放曲線，這基於體外/體內的相關性而預計得到。
[0132] 在另一些實施方式中，所述製劑可包含含有立即釋放的藥物的顆粒（沒有控制溶 出速率的聚合物膜）以及延遲-延長釋放的珠（其顯示出，例如在口服施藥以後2至4小 時的延滯時間）的混合物，從而提供雙脈衝釋放曲線。
[0133] 在一些實施方式中，所述活性核由一種或多種控制溶出速率的聚合物的層包覆， 從而獲得理想的釋放曲線（有或沒有延滯時間）。內層膜可以在吸取水或體液進入核後在 很大程度上控制藥物釋放速率，而外層膜可以提供所需的延滯時間（在吸取水或體液進入 核後沒有或幾乎沒有藥物釋放的時期）。內層膜可包括不溶於水的聚合物，或不溶於水的聚 合物和水溶性聚合物的混合物。
[0134] 如上所述，在很大程度上控制延滯時間最長達6小時的適合於外膜的聚合物包括 腸溶聚合物，以及10至50wt %的不溶於水的聚合物。不溶於水的聚合物與腸溶聚合物的比 可從4 : 1至1 : 2變化，優選所述聚合物以約I : 1的比例存在。通常使用的不溶於水 的聚合物為乙基纖維素。
[0135] 不溶於水的聚合物的例子包括乙基纖維素、聚醋酸乙烯酯（來自BASF的 Kollicoat SR#0D)、基於丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、具有季銨基團的丙 烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物（如Eudragitx ne、rs和rs3〇d、rl或rl3〇d等）。水溶 性聚合物的例子包括低分子量的HPMC ;HPC ;甲基纖維素；聚乙二醇（分子量>3000的PEG)， 根據在水和溶劑中的活性的溶解度，或者基於所使用的包覆製劑的乳液懸浮液，其範圍從 lwt%高至10wt%。不溶於水的聚合物與水溶性聚合物的比可通常從95 : 5至60 : 40， 優選從80 : 20至65 : 35變化。
[0136] 在一些實施方式中，使用AMBERLITETM IRP69樹脂作為延長釋放的載體。 AMBERLITE? IRP69是一種不溶的強酸性鈉型陽離子交換樹脂，其適合作為陽離子（鹼性） 物質的載體。在其他實施方式中，使用DUOLITE? AP143/1093樹脂作為延長釋放的載體。 DUOLITE? AP143/1093是一種不溶的強鹼性陰離子交換樹脂，其適合作為陰離子（酸性）物 質的載體。
[0137] 當作為藥物載體使用時，AMBERLITE IRP69或/和DUOLITE? AP143/1093樹脂提 供了向不溶性聚合物基質上粘合藥劑的方法。通過形成樹脂-藥物複合物（藥物樹脂酸鹽 (酯））實現延長釋放。隨著藥物與高電解質濃度達到平衡，藥物在體內從樹脂中釋放，這是 典型的胃腸道藥物釋放。由於與陽離子交換系統的芳香結構的疏水相互作用，通常，更多的 疏水性藥物會以較低的速率從樹脂中洗脫。
[0138] 多數腸道包衣通過呈現在較高的酸性pH條件（即胃中的條件）下穩定，但在較低 的酸性PH條件（相對而言更高鹼性）下分解的表面而工作。因此，腸溶包衣的藥丸不溶於 酸性胃液中（pH值?3)，但它們會溶於小腸中存在的鹼性環境（pH值7-9)。腸溶包衣材 料的例子包括，但不僅限於，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素琥珀酸酯、羥丙 基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯（羥丙甲纖維素醋酸琥珀酸 酯）、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、海藻酸鈉和 硬脂酸。在一些實施方式中，所述藥物組合物被配製為口服施用。口服劑形包括，例如片劑、 膠囊、錠劑，並且也可以包括多個可被膠囊封裝或者不被膠囊封裝顆粒、珠、粉末或丸劑。片 劑和膠囊代表最方便的口服劑型，在此情況下使用固體的藥物載體。
[0139] 在延遲釋放製劑中，可以向丸劑、片劑或膠囊應用一個或多個隔離包衣，以助於減 緩藥物在腸道中的溶解和相伴釋放。通常情況下，隔離包衣包含一種或多種聚合物，在藥物 組合物或活性核周圍，包圍、圍繞或形成層或膜。
[0140] 在一些實施方式中，在製劑中活性劑被遞送，從而在施用後的預定的時間提供延 遲釋放。延遲可能高達約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、 約4小時、約5小時、約6小時或更長的時間。
[0141] 不同的包衣技術可應用於含有活性劑的顆粒、珠、粉末或丸劑、片劑、膠囊或其結 合，以產生不同的和區別的釋放曲線。在一些實施方式中，藥物組合物是以包含單包衣層的 片劑或膠囊的形式。在另一些實施方式中，藥物組合物是以包含多包衣層的片劑或膠囊的 形式。
[0142] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種鎮痛劑、一種或多種α -阻 滯劑以及一種或多種選自抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑和解痙劑的其他活性成分。在一些實施方 式中，所述藥物組合物包含一種或多種鎮痛劑、一種或多種5 α -還原酶抑制劑以及一種或 多種選自抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑、α -阻滯劑和解痙劑的其他活性成分。抗毒蕈鹼劑的例子 包括，但不限於：奧昔布寧、索菲那（solifenacin)、達非那新和阿託品。抗利尿劑的例子 包括，但不限於，抗利尿激素（ADH)、血管緊張素 II、醛固酮、血管加壓素、血管加壓素類似物 (例如，去氨加壓素精氨加壓素、賴氨加壓素、苯賴加壓素、鳥氨加壓素、特利加壓素）；血管 加壓素受體激動劑、心房利鈉肽（ANP)和C型利鈉肽（CNP)受體（即，NPR1、NPR2、NPR3)拮 抗劑（例如，HS-142-1、靛紅、[Asu7,23, ]b-ANP-(7-28)]、安南汀（anantin)、來自天藍色 鏈黴菌（Streptomyces coerulescens)的環肽，以及3G12單克隆抗體）；促生長素抑制素 2型受體拮抗劑（如，促生長素抑制素），及其藥學上可接受的衍生物、類似物、鹽、水合物和 溶劑合物。解痙劑的例子包括，但不限於，卡立普多、苯（並）二氮卓類、巴氯芬、環苯扎珠、 美他沙酮、美索巴莫、可樂定、可樂定類似物和丹曲洛林。
[0143] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種鎮痛劑以及一種或多種 α-阻滯劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮痛劑，（2) - 種或多種α-阻滯劑，和（3) -種或多種抗毒蕈鹼劑。在另外一些實施方式中，所述藥物 組合物包含（1) 一種或多種鎮痛劑，（2) -種或多種α-阻滯劑和（3) -種或多種抗利尿 齊LU在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮痛劑，（2) -種或多種 α-阻滯劑和（3) -種或多種解痙劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含1) 一 種或兩種鎮痛劑，（2) -種或多種α-阻滯劑，（3) -種或兩種抗毒蕈鹼劑和（4) 一種或兩 種抗利尿劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮痛劑，（2) - 種或多種α-阻滯劑，（3) -種或多種解痙劑和（4) 一種或多種抗利尿劑。
[0144] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種鎮痛劑以及一種或多種 5 α -還原酶抑制劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮痛劑， (2) -種或多種5α-還原酶抑制劑，（3) -種或多種抗毒蕈鹼劑。在另外一些實施方式中， 所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮痛劑，（2) -種或多種5 α -還原酶抑制劑和（3) - 種或多種抗利尿劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮痛劑， (2) -種或多種5α_還原酶抑制劑和（3) -種或多種解痙劑。在另外一些實施方式中，所 述藥物組合物包含（1) 一種或兩種鎮痛劑，（2) -種或多種5α_還原酶抑制劑，（3) -種或 兩種抗毒蕈鹼劑和（4) 一種或兩種抗利尿劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包 含（1) 一種或多種鎮痛劑，（2) -種或多種5α_還原酶抑制劑，（3) -種或多種解痙劑和 (4) 一種或多種抗利尿劑。
[0145] 在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮痛劑，（2) -種或 多種5α_還原酶抑制劑和（3) -種或多種α-阻滯劑。在另外一些實施方式中，所述藥物 組合物包含（1) 一種或多種鎮痛劑，（2) -種或多種5α_還原酶抑制劑，（3) -種或多種 α-阻滯劑和（4) 一種或多種抗利尿劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種鎮痛劑，（2) -種或多種5 α -還原酶抑制劑，（3) -種或多種α -阻滯劑和（4) 一種或多種解痙劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或兩種鎮痛劑， (2) -種或多種5 α -還原酶抑制劑，（3) -種或兩種抗毒蕈鹼劑，（4) 一種或兩種抗利尿劑 和（5) -種或多種α-阻滯劑。在另外一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或 多種鎮痛劑，（2) -種或多種5α_還原酶抑制劑，（3) -種或多種解痙劑，（4) 一種或多種 抗利尿劑和（5) -種或多種α-阻滯劑。
[0146] 在一個實施方式中，多數活性成分被配製為立即釋放。在另外一些實施方式中，多 數活性成分被配製為延長釋放。在另外一些實施方式中，多數活性成分被配製為立即釋放 和延長釋放（例如，每個活性成分的第一部分被配製成立即釋放，而每個活性成分的第二 部分被配製成延長釋放）。在又一個實施方式中，多數活性成分中的一些被配製為立即釋 放，而多數活性成分中的一些被配製為延長釋放（例如，活性成分A，B，C被配製為立即釋 放，而活性成分C和D被配製為延長釋放）。在另外的一些實施方式中，立即釋放組分和/ 或延長釋放組分被進一步包覆上延遲釋放包衣（如腸溶包衣）。
[0147] 在某些實施方式中，所述藥物組合物包含立即釋放組分和延長釋放組分。該立即 釋放組分可包含一種或多種選自鎮痛劑、α -阻滯劑、5 α -還原酶抑制劑、抗毒蕈鹼劑、抗 利尿劑和解痙劑的活性成分。該延長釋放組分可包含一種或多種選自鎮痛劑、α -阻滯劑、 抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑和解痙劑的活性成分。在一些實施方式中，該立即釋放組分和延長釋 放組分恰好具有相同的活性成分。在另外一些實施方式中，該立即釋放組分和延長釋放組 分具有不同的活性成分。在另外一些實施方式中，該立即釋放組分和延長釋放組分具有一 種或多種共同的活性成分。在一些實施方式中，立即釋放組分和/或延長釋放組分被進一 步包覆上延遲釋放包衣（如腸溶包衣）。
[0148] 在一個實施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種被配製成在大約相同的時 間立即釋放的活性成分（例如，一種或多種鎮痛劑和一種或多種α-阻滯劑、一種或多種 5 α -還原酶抑制劑、一種或多種抗毒蕈鹼劑或抗利尿劑或解痙劑的混合物）。在另一個實 施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種被配製成在大約相同的時間延長釋放的活性 成分。在另一個實施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種活性成分，該活性成分被配 製成兩種延長釋放組分，每一種延長釋放組分提供一個不同的延長釋放曲線。例如，第一延 長釋放組分在第一釋放速率下釋放第一活性成分，而第二延長釋放組分在第二釋放速率下 釋放第二活性成分。在另一個實施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種均被配製為 延遲釋放的活性成分。在另一個實施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種被配製為 延遲釋放的活性成分。在另一個實施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種被配製成 兩種延遲釋放組分的活性成分，每一種延遲釋放組分提供一個不同的延遲釋放曲線。例如， 第一延遲釋放組分在第一時間點釋放第一活性成分，而第二延遲釋放組分在第二時間點釋 放第二活性成分。在另一個實施方式中，所述藥物組合物包含兩種或更多種活性成分，其中 的一種或多種被配製成立即釋放，而其餘的被配製成延長釋放。在另一個實施方式中，所述 藥物組合物包含兩種或更多種活性成分，其中一部分被配製成立即釋放，而剩餘部分被配 製成延長釋放。
[0149] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種鎮痛劑，和一種或多種 α -阻滯劑、5 α -還原酶抑制劑、抗利尿劑，其中，所述一種或多種鎮痛劑和一種或多種 α-阻滯劑被配製成延遲釋放，以及其中，所述抗利尿劑被配製成立即釋放。在其他的實施 方式中，所述藥物組合物進一步包含選自鎮痛劑、α -阻滯劑、5 α -還原酶抑制劑、抗毒蕈 鹼齊U、抗利尿劑和解痙劑的附加劑，其中，所述附加劑被配製成延遲釋放。在一些實施方式 中，延遲釋放製劑延遲活性成分的釋放達1、2、3、4或5小時。
[0150] 在此使用的術語"立即釋放"參照不含有溶解速率控制材料的藥物製劑。在施用 立即釋放的製劑以後，活性劑的釋放基本沒有延遲。立即釋放的包衣可包括施用後立即溶 解從而釋放其中的藥物內容物的合適的材料。立即釋放包衣材料的例子包括明膠，聚乙烯 醇聚乙二醇（PVA-PEG)共聚物（如ICOLUCOAT? )和本領域技術人員公知的各種其他 材料。
[0151] 立即釋放的組合物可包括在單一單位劑量中施用的給定的活性劑的總劑量的 100%。或者，立即釋放組分可以在聯合的釋放曲線製劑中作為一個組分而包含於其中，所 述聯合的釋放曲線製劑可以提供將要通過藥物製劑遞送的活性劑的總劑量的約1%至約 60%。例如，立即釋放組分可以提供將要通過製劑遞送的活性劑的總劑量的約5% -60%、 約10 %至約60 %、約10 %至約50 %、約10 %至約40 %、約10 %至約30 %、約10 %至約 20%、約20%至約60%、約20%至約50%、約20%至約30%、約30%至約60%、約30%至 約50%、約40%至約60%、約40%至約50%、約45%至約60%或約45%至約50%。在另外 一些實施方式中，立即釋放組分提供將要通過製劑遞送的活性劑的總劑量的約2、4、5、10、 15、20、25、30、35、40、45、50、55 或 60%。
[0152] 在一些實施方式中，立即釋放或延遲釋放製劑包括活性核，所述活性核由一種或 多種惰性粒子組成，所述惰性粒子各自以其表面上包被有藥物（例如，以含藥物的成膜組 合物的形式（使用例如流化床技術或本領域的技術人員公知的其他方法））的珠、丸劑、藥 丸、顆粒粒子、微膠囊、微球、微顆粒、納米膠囊或納米球的形式。所述惰性粒子可以是不同 大小的，只要其足夠大而保持不易溶解即可。或者，所述活性核可以通過含有藥物成分的聚 合物組合物的造粒和碾磨和/或通過擠出和滾圓來製備。
[0153] 在所述核中的藥物量將取決於所需要的劑量，且通常從約5至90wt%變化。通常， 基於包衣粒子的重量，根據所需的延滯時間和釋放曲線的類型和/或所選擇的聚合物和包 衣溶劑，在活性核上的聚合物包衣將為約1至50%。本領域的技術人員將能夠選擇合適量 的在核上包被或引入核的藥物以實現所需的劑量。在一個實施方式中，無活性的核心可以 是糖球或緩衝晶體或封裝緩衝晶體，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、富馬酸、酒石酸等，它們改變藥物 的微環境以促進其釋放。
[0154] 在一些實施方式中，延遲釋放製劑是通過以不溶於水的聚合物和腸溶聚合物的混 合物包覆水溶性/可分散的含藥物的顆粒（如珠）而形成，其中，不溶於水的聚合物和腸溶 聚合物可以4 : 1至I : 1的重量比存在，且基於包覆的珠的總重量，包衣的總重量為10至 60wt%。藥物分層的珠可非必須地包括控制內溶出率的乙基纖維素膜。優化外層的組合物， 以及聚合物膜的內層和外層的單獨的重量，以對於給定的活性實現理想的晝夜節律釋放曲 線，這基於體外/體內的相關性而預計得到。
[0155] 在另一些實施方式中，所述製劑包含含有立即釋放藥物的顆粒（沒有控制溶出速 率的聚合物膜）和延遲釋放的珠（其顯示出，例如在口服施藥以後2至4小時的延滯時間） 的混合物，從而提供雙脈衝釋放曲線。在另一些實施方式中，所述製劑包括兩種類型的延遲 釋放珠的混合物：顯示出1至3小時延滯時間的第一種類型和顯示出4至6小時延滯時間 的第二種類型。
[0156] 優選地，製劑被設計為具有這樣的釋放曲線：能夠限制其對安靜睡眠的幹擾，其 中，所述製劑在個體通常被排尿衝動喚醒時釋放藥物。例如，考慮到通常在晚上11點開始 睡眠且通常在凌晨12:30、凌晨3:00和清晨6:00被喚醒排尿的個體。延遲的延長釋放載 體能夠在晚上10點服用，並在凌晨12點開始遞送藥物並在5-8小時的時段內逐漸地釋放 藥物，藉此推遲或消除排尿需求。在另外一些實施方式中，製劑被設計為具有這樣的釋放曲 線：藥物的一部分（例如，20-60% )在施用後立即或2小時之內釋放，剩餘部分的在延長的 時段內釋放。所述藥物組合物可以日常施用或根據需要施用。在某些實施方式中，所述藥 物組合物被睡前施用於受試者。在一些實施方式中，所述藥物組合物在睡前立即施用。在一 些實施方式中，所述藥物組合物在睡前大約兩小時之內，優選睡前大約一小時之內施用。在 另一個實施方式中，所述藥物組合物在睡前大約兩小時施用。在一個進一步的實施方式中， 所述藥物組合物在睡前至少兩小時施用。在另一個實施方式中，所述藥物組合物在睡前大 約一小時施用。在一個進一步的實施方式中，所述藥物組合物在睡前至少一小時施用。在 一個更進一步的實施方式中，所述藥物組合物在睡前少於一小時施用。在另一個更進一步 的實施方式中，所述藥物組合物在睡前立即施用。優選地，所述藥物組合物口服施用。合適 的口服施用組合物包括，但不限於：片劑、包衣片劑、錠劑、膠囊、粉劑、顆粒和可溶片劑，以 及液體形式（例如，混懸劑、分散劑或溶液劑）。
[0157] 在立即釋放組分或延長釋放組分中的活性劑的合適的劑量（"治療有效量")，將取 決於例如病情的嚴重程度和進程，施藥方式、特別製劑的生物利用度、病人的年齡和體重、 病人的臨床病史和對活性劑的反應、醫囑，等等。
[0158] 通常建議，無論一次或多次施用，立即釋放組分、延長釋放組分或延遲-延長-釋 放組分中的活性劑的治療有效量在約100 μ g/kg體重/日至約100mg/kg體重/日的範圍 內施用。在一些實施方式中，以單劑或多劑每日施用的各活性劑的範圍在約100 μ g/kg體 重/日至約50mg/kg體重/日、100 μ g/kg體重/日至約10mg/kg體重/日、100 μ g/kg體 重/日至約lmg/kg體重/日、100 μ g/kg體重/日至約10mg/kg體重/日、500 μ g/kg體重 /日至約l〇〇mg/kg體重/日、500 μ g/kg體重/日至約50mg/kg體重/日、500 μ g/kg體重 /日至約5mg/kg體重/日、lmg/kg體重/日至約100mg/kg體重/日、lmg/kg體重/日至約 50mg/kg體重/日、lmg/kg體重/日至約10mg/kg體重/日、5mg/kg體重/日至約IOOmg/ kg體重/日、5mg/kg體重/日至約50mg/kg體重/日、10mg/kg體重/日至約100mg/kg體 重/日和10mg/kg體重/日至約50mg/kg體重/日。
[0159] 此處所述的活性劑可被包含在日常單劑或多劑口服施用的立即釋放組分或延長 釋放組分、延遲-延長釋放組分或其聯合中，該單劑或多劑的範圍在Img至2000mg, 5mg 至 2000mg, IOmg 至 2000mg, 50mg 至 2000mg, IOOmg 至 2000mg, 200mg 至 2000mg, 500mg 至 2000mg, 5mg 至 1800mg, IOmg 至 1600mg, 50mg 至 1600mg, IOOmg 至 1500mg, 150mg 至 1200mg, 200mg 至 IOOOmg, 300mg 至 800mg, 325mg 至 500mg, Img 至 IOOOmg, Img 至 500mg, Img 至 200mg, 5mg 至 IOOOmg, 5mg 至 500mg, 5mg 至 200mg, IOmg 至 IOOOmg, IOmg 至 500mg, IOmg 至 200mg, 50mg 至 IOOOmg, 50mg 至 500mg, 50mg 至 200mg, 250mg 至 IOOOmg, 250mg 至 500mg, 500mg至IOOOmg, 500mg至2000mg。正如所料，所述劑量將取決於患者的病情、尺寸、 年齡和病情。
[0160] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含單一鎮痛劑，和一種或多種α -阻滯劑 或一種或多種5α_還原酶抑制劑。在一個實施方式中，所述單一鎮痛劑是阿司匹林。在另 一個實施方式中，所述單一鎮痛劑是布洛芬。在另一個實施方式中，所述單一鎮痛劑是萘普 生或萘普生鈉。在另一個實施方式中，所述單一鎮痛劑是吲哚美辛。在另一個實施方式中， 所述單一鎮痛劑是萘丁美酮。在另一個實施方式中，所述單一鎮痛劑是對乙醯氨基酚。在另 一個實施方式中，所述單一鎮痛劑是對乙醯氨基酚以及所述一種或多種α -阻滯劑包含坦 洛新。在另一個實施方式中，所述單一鎮痛劑是對乙醯氨基酚以及所述一種或多種5α-還 原酶抑制劑包含非那雄胺。
[0161] 在一些實施方式中，所述單一鎮痛劑以每日Img至2000mg, 5mg至2000mg, 20mg 至 2000mg, 5mg 至 IOOOmg, 20mg 至 IOOOmg, 50mg 至 500mg, IOOmg 至 500mg, 250mg 至 500mg, 250mg至IOOOmg或500mg至IOOOmg的劑量給予。在某些實施方式中，所述藥物組 合物包含作為單一鎮痛劑的乙醯水楊酸、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮或 對乙醯氨基酚，並且所述鎮痛劑以5mg至2000mg, 20mg至2000mg, 5mg至IOOOmg, 20mg至 IOOOmg, 50mg 至 500mg, IOOmg 至 500mg, 250mg 至 500mg, 250mg 至 IOOOmg 或 500mg 至 IOOOmg 的每日劑量範圍口服施用。在一些實施方式中，以Img至2000mg, 5mg至2000mg, 20mg 至 2000mg, 5mg 至 IOOOmg, 20mg 至 IOOOmg, 50mg 至 500mg, IOOmg 至 500mg, 250mg 至 500mg, 250mg至IOOOmg或500mg至IOOOmg的每日劑量給予第二鎮痛劑。
[0162] 在另一些實施方式中，所述藥物組合物包括一對鎮痛劑和一種或多種α-阻滯 齊IJ。這種配對的鎮痛劑的例子包括，但不限於，乙醯水楊酸和布洛芬、乙醯水楊酸和萘普 生鈉、乙醯水楊酸和萘丁美酮、乙醯水楊酸和對乙醯氨基酚、乙醯水楊酸和吲哚美辛、布洛 芬和萘普生鈉、布洛芬和萘丁美酮、布洛芬和對乙醯氨基酚、布洛芬和吲哚美辛、萘普生、 萘普生鈉和萘丁美酮、萘普生鈉和對乙醯氨基酚、萘普生鈉和吲哚美辛、萘丁美酮和對乙 醯氨基酚、萘丁美酮和吲哚美辛、以及對乙醯氨基酚和吲哚美辛。所述配對的鎮痛劑以 0. I : 1至10 : 1、0. 2 : 1至5 : 1或0. 3 : 1至3 : 1的重量比混合，組合劑量範圍 在 5mg 至 2000mg, 20mg 至 2000mg, IOOmg 至 2000mg, 200mg 至 2000mg, 500mg 至 2000mg, 5mg 至 1500mg, 20mg 至 1500mg, IOOmg 至 1500mg, 200mg 至 1500mg, 500mg 至 1500mg, 5mg 至 IOOOmg, 20mg 至 IOOOmg, IOOmg 至 IOOOmg, 250mg 至 500mg, 250mg 至 IOOOmg, 250mg 至 1500mg, 500mg 至 IOOOmg, 500mg 至 1500mg, IOOOmg 至 1500mg,和 IOOOmg 至 2000mg。在一 個實施方式中，所述配對的鎮痛劑以I : I的重量比混合。
[0163] 在另一些實施方式中，本申請的所述藥物組合物進一步包含一種或多種抗毒蕈 鹼劑。所述抗毒蕈鹼劑的例子包括，但不限於奧昔布寧、索非那新、達非那新、非索羅定、 託特羅定、曲司氯銨和阿託品。抗毒蕈鹼劑的日常劑量範圍在〇. Olmg至lOOmg，0. Img至 IOOmg, Img 至 IOOmg, IOmg 至 IOOmg, 0· Olmg 至 25mg, 0· Img 至 25mg, Img 至 25mg, IOmg 至 25mg, 0· Olmg 至 IOmg, 0· Img 至 IOmg, Img 至 IOmg, IOmg 至 IOmg 和 IOmg 至 25mg。
[0164] 在某些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種α -阻滯劑、選自乙醯水楊 酸、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、萘丁美酮、對乙醯氨基酚和吲哚美辛的鎮痛劑，以及選自奧 昔布寧、索非那新、達非那新和阿託品的抗毒蕈鹼劑。
[0165] 本申請的另一方面涉及通過向需要其的人施用以立即釋放製劑配製的藥物組 合物從而緩解尿頻的方法。所述藥物組合物包含一種或多種鎮痛劑和一種或多種選自 5α_還原酶抑制劑、α-阻滯劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑和解痙劑的附加活性成分。所述藥 物組合物可被配製為片劑、膠囊劑、錠劑、粉劑、顆粒、液體、凝膠或乳液的形式。所述液體、 凝膠或乳液可由受試者以直接形式或者包含在膠囊中的形式攝入。
[0166] 在一些實施方式中，所述鎮痛劑選自以下物質：水楊酸鹽、阿司匹林、水楊酸、水 楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦、柳氮磺吡啶、對氨基苯酚的衍生物、乙醯苯胺、對 乙醯氨基酚、非那西汀、滅酸酯、甲滅酸、甲氯滅酸酯、甲氯滅酸鈉、雜芳基乙酸衍生物、託美 丁、酮咯酸、雙氯芬酸、丙酸衍生物、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、氟比洛 芬、奧沙普秦；烯醇酸、昔康（苯並噻嗪類）衍生物、吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、安吡昔 康、屈噁昔康、匹伏昔康、吡唑酮衍生物、保泰松、羥布宗、安替比林、氨基比林、安乃近、考昔 類藥物、塞來考昔、羅非考昔、萘丁美酮、阿扎丙宗、尼美舒利、吲哚美辛、舒林酸、依託度酸、 雙氟尼酸和異丁基苯基丙酸。所述抗毒蕈鹼劑選自奧昔布寧、索非那新、達非那新和阿託 品。
[0167] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含單一鎮痛劑、單一 α -阻滯劑和單一抗 毒蕈鹼劑。在一些實施方式中，所述藥物組合物包含單一鎮痛劑、單一 5 α -還原酶抑制劑 和單一抗毒蕈鹼劑。在一個實施方式中，所述單一鎮痛劑是阿司匹林。在另一個實施方式 中，所述單一鎮痛劑是布洛芬。在另一個實施方式中，所述單一鎮痛劑是萘普生或萘普生 鈉。在另一個實施方式中，所述單一鎮痛劑是吲哚美辛。在另一個實施方式中，所述單一鎮 痛劑是萘丁美酮。在另一個實施方式中，所述單一鎮痛劑是對乙醯氨基酚。在另一個實施 方式中，所述單一 α-阻滯劑是坦洛新。所述鎮痛劑、α-阻滯劑、5α_還原酶抑制劑和抗 毒蕈鹼劑可以以上述範圍內的劑量給藥。在一些實施方式中，所述藥物組合物進一步包含 抗利尿劑或解痙劑。
[0168] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種單獨或聯合的用量為 50-2000mg, 50-1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 5 0_300mg，50_250mg，50_200mg，50_150mg，50_100mg，100_2000mg，100_1500mg，100_1200mg， 100-1000mg，100_800mg，100_600mg，100_400mg，100_250mg，250_2000mg，250_1500mg，250-1200mg，250_1000mg，250_800mg，250_600mg，250_400mg，400_2000mg，400_1500mg，400-120 Omg，400_1000mg，400_800mg，400_600mg，600_2000mg，600_1500mg，600_1200mg，600_1000m g，600_800mg，800_2000mg，800_1500mg，800_1200mg，800_1000mg，1000_2000mg，1000-1500 mg，1000-1200mg，1200-2000mg，1200-1500mg 或 1500-2000mg 的鎮痛劑，其中，所述組合物 被配製成具有一種釋放曲線的延長釋放，在該釋放曲線中，所述一種或多種鎮痛劑在5-24 小時、5-8、8-16小時或16-24小時的時段內連續釋放。
[0169] 在一些實施方式中，所述組合物被配製成具有一種釋放曲線的延長釋放，在該釋 放曲線中，活性成分的至少90%在5-24小時、5-8、8-16小時或16-24小時的時段內連續釋 放。
[0170] 在一些實施方式中，所述組合物被配製成具有一種釋放曲線的延長釋放，在該釋 放曲線中，活性成分在一個5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、22或24小時的時段內連續釋放。
[0171] 在另外一些實施方式中，所述組合物被配製成具有一種釋放曲線的延長釋放，在 該釋放曲線中，活性成分在5-24小時、5-8、8-16小時或16-24小時的時段內以穩定的速率 釋放。在另外一些實施方式中，所述組合物被配製成具有一種釋放曲線的延長釋放，在該釋 放曲線中，活性成分在5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、22或24小時的時段內以穩定的速率 釋放。此處使用的"在一個時段以穩定的速率"定義為一種釋放曲線，在該釋放曲線中，在 給定時段的任意點的釋放速率在該給定時段的平均釋放速率的30% -300%內。例如，如果 80mg阿司匹林在一個8小時時段內以穩定的速率釋方文，該時段內的平均速率為10mg/hr，那 麼在這個時段任意時間的實際釋放速率在3mg/hr到30mg/hr的範圍內（即，8小時時段之 內的lOmg/hr平均釋放速率的30 % -300 %內）。
[0172] 在一些實施方式中，所述鎮痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、吲哚美 辛、萘丁美酮和對乙醯氨基酚。所述藥物組合物被配製為提供鎮痛劑的小量穩定釋放，從而 維持血液中有效藥物濃度，使得相比於立即釋放製劑，單次用藥中的藥物總量就減少了。其 他活性成分可在施用後立即釋放或隨鎮痛劑釋放。
[0173] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含50-400mg，50-250mg，250-400mg或 400-600mg的被配製為具有一種釋放曲線的延長釋放的鎮痛劑，在該釋放曲線中，至少 90%的鎮痛劑在5-8、8-16小時或16-24小時的時段內連續地或以穩定的速率釋放。其他 活性成分可在施用後立即釋放或隨鎮痛劑釋放。
[0174] 在一個特定的實施方式中，所述藥物組合物包含50_250mg的被配製為具有一種 釋放曲線的延長釋放的對乙醯氨基酚，在該釋放曲線中，至少90%的對乙醯氨基酚在5-8、 8-16小時或16-24小時的時段內連續地或以穩定的速率釋放。其他活性成分可在施用後立 即釋放或隨鎮痛劑釋放。
[0175] 在另外一個特定的實施方式中，所述藥物組合物包含250_400mg的被配製為具有 一種釋放曲線的延長釋放的對乙醯氨基酚，在該釋放曲線中，90%的對乙醯氨基酚在5-8、 8-16小時或16-24小時的時段內連續地或以穩定的速率釋放。其他活性成分可在施用後立 即釋放或隨鎮痛劑釋放。
[0176] 在另外一個特定的實施方式中，所述藥物組合物包含400_600mg的被配製為具有 一種釋放曲線的延長釋放的對乙醯氨基酚，在該釋放曲線中，90%的對乙醯氨基酚在5-8、 8-16小時或16-24小時的時段內連續地或以穩定的速率釋放。其他活性成分可在施用後立 即釋放或隨鎮痛劑釋放。
[0177] 在另外一個特定的實施方式中，所述藥物組合物包含600_800mg的被配製為具有 一種釋放曲線的延長釋放的對乙醯氨基酚，在該釋放曲線中，90%的對乙醯氨基酚在5-8、 8-16小時或16-24小時的時段內連續地或以一個穩定的速率釋放。其他活性成分可在施用 後立即釋放或隨鎮痛劑釋放。
[0178] 在另外一個特定的實施方式中，所述藥物組合物包含800_1000mg的被配製為具 有一種釋放曲線的延長釋放的對乙醯氨基酚，在該釋放曲線中，至少90%的對乙醯氨基酚 在5-8、8-16小時或16-24小時的時段內連續地或以穩定的速率釋放。其他活性成分可在 施用後立即釋放或隨鎮痛劑釋放。
[0179] 在另外的一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種單獨或聯合的用量為 50-2000mg, 50-1500mg, 50-1200mg, 50-1000mg, 50-800mg, 50-600mg, 50-500mg, 50-400mg, 5 0_300mg，50_250mg，50_200mg，100_2000mg，100_1500mg，100_1200mg，100-1000mg，100-800 mg，100_600mg，100_500mg，100_400mg，100_300mg，100_200mg，200_2000mg，200_1500mg，20 0_1200mg，200_1000mg，200_800mg，200_600mg，200_400mg，400_2000mg，400_1500mg，400-1 200mg，400_1000mg，400_800mg，400_600mg，600_2000mg，600_1500mg，600_1200mg，600-100 Omg，600_800mg，800_2000mg，800_1500mg，800_1200mg，800_1000mg，1000_2000mg，1000-15 OOmg，1000-1200mg，1200-2000mg，1200-1500mg 或 1500-2000mg 的鎮痛劑，其中，所述鎮痛 劑被配製成以一種兩段釋放曲線為特點的延長釋放，在該釋放曲線中，鎮痛劑的20-50%在 施用2小時內釋放，而剩餘部分在5-24小時的時段內連續地或以穩定的速率釋放。其他活 性成分可在施用後立即釋放或隨鎮痛劑釋放。
[0180] 在另外的一個實施方式中，所述鎮痛劑被配製成具有一種兩段釋放曲線的延長釋 放，在該釋放曲線中，鎮痛劑的20、30、40或50%在施用2小時內釋放，而剩餘部分在5-8、 8-16或16-24小時的時段內連續地或以穩定的速率釋放。在一個實施方式中，所述鎮痛劑 選自阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙醯氨基酚。在另外的 一個實施方式中，所述鎮痛劑為對乙醯氨基酚。在一些實施方式中，所述藥物組合物進一步 包含抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑或解痙劑。其他活性成分可在施用後立即釋放或隨鎮痛劑釋放。
[0181] 在另外的一個實施方式中，所述藥物組合物包含50_400mg的被配製為具有一種 兩段釋放曲線的延長釋放的對乙醯氨基酚，在該釋放曲線中，對乙醯氨基酚的20、30、40或 50%在施用2小時內釋放，而剩餘部分在5-8、8-16或16-24小時的時段連續地或以穩定的 速率釋放。其他活性成分可在施用後立即釋放或隨鎮痛劑釋放。
[0182] 在另外的一個實施方式中，所述藥物組合物包含100_300mg的被配製為具有一種 兩段釋放曲線的延長釋放的對乙醯氨基酚，在該釋放曲線中，對乙醯氨基酚的20、30、40或 50%在施用2小時內釋放，而剩餘部分在5-8、8-16或16-24小時的時段內連續地或以穩定 的速率釋放。其他活性成分可在施用後立即釋放或隨鎮痛劑釋放。
[0183] 在另外的一個實施方式中，所述藥物組合物包含400_600mg的被配製為具有一種 兩段釋放曲線的延長釋放的對乙醯氨基酚，在該釋放曲線中，對乙醯氨基酚的20、30、40或 50%在施用2小時內釋放，而剩餘部分在5-8、8-16或16-24小時的時段連續地或以穩定的 速率釋放。其他活性成分可在施用後立即釋放或隨鎮痛劑釋放。
[0184] 在另外的一個實施方式中，所述藥物組合物包含600_800mg的被配製為具有一種 兩段釋放曲線的延長釋放的對乙醯氨基酚，在該釋放曲線中，對乙醯氨基酚的20、30、40或 50%在施用2小時內釋放，而剩餘部分在5-8、8-16或16-24小時的時段內連續地或以穩定 的速率釋放。其他活性成分可在施用後立即釋放或隨鎮痛劑釋放。
[0185] 在另外的一個實施方式中，所述藥物組合物包含800_1000mg的被配製為具有一 種兩段釋放曲線的延長釋放的對乙醯氨基酚，在該釋放曲線中，對乙醯氨基酚的20、30、40 或50%在施用2小時內釋放，而剩餘部分在5-8、8-16或16-24小時的時段連續地或以穩定 的速率釋放。其他活性成分可在施用後立即釋放或隨鎮痛劑釋放。
[0186] 在另外的一個實施方式中，所述藥物組合物包含1000_1200mg的被配製為具有一 種兩段釋放曲線的延長釋放的對乙醯氨基酚，在該釋放曲線中，對乙醯氨基酚的20、30、40 或50%在施用2小時內釋放，而剩餘部分在5-8、8-16或16-24小時的時段內連續地或以穩 定的速率釋放。其他活性成分可在施用後立即釋放或隨鎮痛劑釋放。
[0187] 本申請的另一方面涉及一種通過向需要其的受試者施用（1) 一種或多種鎮痛劑、 (2) α -阻滯劑或5 α -還原酶抑制劑或兩者的結合，和（3) -種或多種抗利尿劑而治療夜尿 症的方法。在某些實施方式中，所述抗利尿劑用於：（1)增加血管加壓素分泌；（2)增加血管 加壓素受體激活；(3)減少心房利鈉肽（ANP)或C型利鈉肽（CNP)的分泌；或（4)減少ANP 和/或CNP受體激活。
[0188] 抗利尿劑的例子包括，但不限於，抗利尿激素（ADH)、血管緊張素 II、醛固酮、血管 加壓素、血管加壓素類似物（例如，去氨加壓素精氨加壓素、賴氨加壓素、苯賴加壓素、鳥氨 加壓素、特利加壓素）；血管加壓素受體激動劑、心房利鈉肽（ANP)和C型利鈉肽（CNP)受 體（即 NPR1、NPR2、NPR3)拮抗劑（例如，HS-142-1、靛紅、[Asu7, 23' ]b_ANP-(7_28)]、安 南汀、來自天藍色鏈黴菌（Streptomyces coerulescens)的環肽，以及3G12單克隆抗體）； 促生長素抑制素2型受體拮抗劑（如，促生長素抑制素），及其藥學上可接受的衍生物、類似 物、鹽、水合物和溶劑合物。
[0189] 在某一實施方式中，所述一種或多種鎮痛劑、α -阻滯劑和/或5 α -還原酶抑制劑 被配製成延長釋放，而所述一種或多種抗利尿劑被配製成立即釋放。在另外一些實施方式 中，所述一種或多種鎮痛劑、α -阻滯劑和/或5 α -還原酶抑制劑被配製成延遲釋放，而所 述抗利尿劑被配製成立即釋放。在一些實施方式中，延遲釋放製劑延遲所述活性成分（例 如，所述鎮痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗利尿劑和解痙劑）的釋放達1、2、3、4或5小時。
[0190] 本申請的另一個方面涉及一種通過向需要其的人施用包含利尿劑的第一藥物組 合物，然後施用包含（1) 一種或多種鎮痛劑和（2) -種或多種α-阻滯劑、一種或多種 5 α -還原酶抑制劑或兩者的結合的第二藥物組合物來緩解尿頻的方法。第一藥物組合物的 劑量和配方設置為在施用6小時以內具有利尿效果，且其在睡前至少8或7小時施用。所 述第二藥物組合物在睡前2小時內施用。所述第一藥物組合物配製為立即釋放，且所述第 二藥物組合物配製為延長釋放，或者延遲的延長釋放。
[0191] 利尿劑的例子包括但不限於，酸化鹽，如CaC12和NH4C1 ;精氨酸加壓素受體2拮 抗劑，如兩性黴素 B和枸椽酸鋰；促水排洩藥，如黃花（Goldenrod)和杜松（Junipe) ;Na-H 交換劑拮抗劑，如多巴胺；碳酸酐酶抑制劑，如乙醯唑胺和多佐胺；髓袢利尿劑，如布美他 尼、依他尼酸、呋塞米和託塞米；滲壓性利尿劑，如葡萄糖和甘露醇；保鉀利尿劑，如阿米洛 利、螺旋內酯固醇、氨苯蝶啶、烯睪丙酸鉀；噻嗪類，如苄氟噻嗪和氫氯噻嗪；以及黃嘌呤， 如咖啡因、茶鹼和可可鹼。
[0192] 在一些實施方式中，所述第二藥物組合物進一步包含一種或多種抗毒蕈鹼劑。所 述抗毒蕈鹼劑的例子包括，但不限於奧昔布寧、索非那新、達非那新、非索羅定、託特羅定、 曲司氯銨和阿託品。所述第二藥物組合物可以配製為立即釋放製劑或延遲釋放製劑或延長 釋放製劑。在其他的一些實施方式中，所述第二藥物組合物進一步包含一種或多種抗利尿 齊IJ。在其他的一些實施方式中，所述第二藥物組合物進一步包含一種或多種解痙劑。本申請 的另一方面涉及一種通過向需要其的受試者可選擇地施用兩種或更多種鎮痛劑來防止發 生耐藥性以緩解尿頻的方法。在一個實施方式中，該方法包括施用針對第一時段的第一鎮 痛劑，然後施用針對第二時段的第二鎮痛劑。在另一個實施方式中，該方法進一步包括施用 針對第三時段的第三鎮痛劑。所述第一、第二和第三鎮痛劑彼此不同，且其中至少一種被配 制為延長釋放或延遲的延長釋放。在一個實施方式中，所述第一鎮痛劑是對乙醯氨基酚，所 述第二鎮痛劑是布洛芬且所述第三鎮痛劑是萘普生鈉。各個時段的長短可以根據受試者對 的各個鎮痛劑的反應有所不同。在一些實施方式中，每個時段持續時間從三天至三周。在 另一個實施方式中，第一、第二和第三鎮痛劑都被配製為延長釋放或延遲的延長釋放。
[0193] 本申請的另一方面涉及一種包含多種活性成分和藥學上可接受的載體的藥物組 合物，其中，所述多種活性成分的至少一種被配製為延長釋放或延遲的延長釋放。在一些實 施方式中，所述多種活性成分包含一種或多種鎮痛劑和一種或多種抗利尿劑。在另一些實 施方式中，所述多種活性成分包含一種或多種鎮痛劑、一種或多種 α _阻滯劑、一種或多種 5 α -還原酶抑制劑和一種或多種抗毒蕈鹼劑。在另一些實施方式中，所述多種活性成分包 含一種或多種鎮痛劑、一種或多種α -阻滯劑、一種或多種抗利尿劑和一種或多種抗毒蕈 鹼劑。在另一些實施方式中，所述藥物組合物包含兩種不同的選自乙醯水楊酸、布洛芬、萘 普生鈉、萘普生、萘丁美酮、對乙醯氨基酚和吲哚美辛的鎮痛劑。在另外一些實施方式中，所 述藥物組合物包含一種選自乙醯水楊酸、布洛芬、萘普生鈉、萘丁美酮、對乙醯氨基酚和吲 哚美辛的鎮痛劑；一種或多種α -阻滯劑以及選自奧昔布寧、索非那新、達非那新和阿託品 的抗毒蕈鹼劑。
[0194] 在另外一些實施方式中，本申請所述藥物組合物進一步包含一種或多種解痙劑和 /或一種或多種抗利尿劑。解痙劑的例子包括，但不限於，卡立普多、苯（並）二氮卓類、 巴氯芬、環苯扎珠、美他沙酮、美索巴莫、可樂定、可樂定類似物和丹曲洛林。在一些實施方 式中，解痙劑以每日 Img 至 IOOOmg, Img 至 IOOmg, IOmg 至 IOOOmg, IOmg 至 IOOmg, 20mg 至 IOOOmg, 20mg 至 800mg, 20mg 至 500mg, 20mg 至 200mg, 50mg 至 IOOOmg, 50mg 至 800mg, 50mg 至 200mg, IOOmg 至 800mg, IOOmg 至 500mg, 200mg 至 800mg 和 200mg 至 500mg 的劑量使用。解痙 劑可以單獨或與藥物組合物中其他活性成分一起被配製成立即釋放、延長釋放、延遲-延 長釋放或其組合。
[0195] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種選自阿司匹林、布洛芬、萘普 生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙醯氨基酚的總量為50_400mg每劑的鎮痛劑，一種 或多種α-阻滯劑以及一種或多種選自奧昔布寧、索非那新、達非那新和阿託品的總量為 l-25mg的抗毒蕈鹼劑，其中，所述藥物組合物被配製成具有一種兩階段釋放曲線的延長釋 放，在該釋放曲線中，活性成分的20-60%在施用2小時內被釋放，而活性成分的剩餘部分 在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內被連續地或者保持穩定速率地釋 放。
[0196] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含一種或多種選自阿司匹林、布洛芬、萘普 生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙醯氨基酚的總量為50_400mg每劑的鎮痛劑，一種 或多種α-阻滯劑以及一種或多種抗利尿劑，所述抗利尿劑選自抗利尿激素（ADH)、血管緊 張素 II、醛固酮、血管加壓素、血管加壓素類似物（例如，去氨加壓素精氨加壓素、賴氨加壓 素、苯賴加壓素、鳥氨加壓素、特利加壓素）；血管加壓素受體激動劑、心房利鈉肽（ANP)和 C 型利鈉肽（CNP)受體（即 NPR1、NPR2、NPR3)拮抗劑（例如，HS-142-1、靛紅、[Asu7,23,] b_ANP-(7_28)]、安南汀（anantin)、來自天藍色鏈黴菌（Streptomyces coerulescens)的 環肽，以及3G12單克隆抗體）；促生長素抑制素2型受體拮抗劑（如，促生長素抑制素），及 其藥學上可接受的衍生物、類似物、鹽、水合物和溶劑合物，其中，所述藥物組合物被配製成 具有一種兩階段釋放曲線的延長釋放，在該釋放曲線中，活性成分的20-60%在施用2小時 內被釋放，而剩餘部分在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內被連續地或 者保持穩定速率地釋放。
[0197] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包含（1) 一種或多種選自阿司匹林、布洛芬、 萘普生、萘普生鈉、吲哚美辛、萘丁美酮和對乙醯氨基酚的用量為50-400mg每劑的鎮痛劑， (2) -種或多種α-阻滯劑，或一種或多種5α_還原酶抑制劑或其二者，和（3) -種或多 種選自卡立普多、苯（並）二氮卓類、巴氯芬、環苯扎珠、美他沙酮、美索巴莫、可樂定、可樂 定類似物和丹曲洛林的總量為50-500mg的解痙劑，其中，所述藥物組合物被配製成具有一 種兩階段釋放曲線的延長釋放，在該釋放曲線中，活性成分的20-60%在施用2小時內被釋 放，而剩餘部分在5-24小時、5-8小時、8-16小時或16-24小時的時段內被連續地或者保持 穩定速率地釋放。
[0198] 在此使用的"藥學上可接受的載體"包括所有的和任意的溶劑、分散介質、包衣、抗 細菌和抗真菌劑、等滲和吸收延緩劑、甜味劑等。所述藥學上可接受的載體可由較寬範圍的 材料製備，所述材料包括，但不限於，調味劑、甜味劑和混雜材料，如為了製備特別的治療組 合物所需的緩衝劑和吸收劑。這種與藥學活性物質一起使用的介質和試劑的用途在本領域 中是公知的。除了與活性成分不相容的常規介質或試劑以外，其他所包括的物質在治療組 合物中的應用都在考慮範圍內。
[0199] 本發明將通過以下的非限制性實施例進一步說明。在本申請中引用的所有參考文 件、專利和公開的專利申請的內容都通過引用方式併入本申請。
[0200] 實施例1 :棑尿衝動的抑制
[0201] 招收男女都參加的20名志願受試者，他們各自都經歷了過早的排尿衝動或排尿 需求，這幹擾了他們足以感到充分休息的一段時間的睡眠的能力。每個受試者在就寢前以 單劑量攝入400至SOOmg的布洛芬。至少有14個受試者報告說，因為沒有被頻繁的排尿衝 動喚醒，他們能夠更好地休息。
[0202] 有幾名受試者報告說，在夜間使用布洛芬幾個星期以後，不再能實現排尿衝動不 頻繁的裨益。然而，所有這些受試者都進一步報告說，在放棄服用藥劑幾天以後，又獲得了 這樣的裨益。
[0203] 實施例2 :鎮痛劑、肉毒桿菌神經毒素和抗毒薑鹼劑對巨噬細朐對炎症和非炎症 件刺激的反應的影響
[0204] 實駘設計
[0205] 本研究旨在確定鎮痛劑和抗毒蕈鹼劑在控制對由C0X2和前列腺素（PGE、PGH等） 介導的炎症和非炎症性刺激的巨噬細胞反應中的劑量和體外效力。它建立了對膀胱細胞中 炎症和非炎症性效應物的基線（劑量和動力學）的反應。簡言之，在不存在或存在各種效 應物的情況下，使培養細胞暴露於鎮痛劑和/或抗毒蕈鹼劑。
[0206] 所述效應物包括：脂多糖（LPS)、發炎劑和Cox2誘導物，作為炎症性刺激物；卡巴 膽鹼或乙醯膽鹼、平滑肌收縮刺激劑，作為非炎症性刺激物；肉毒桿菌神經毒素 A，一種已 知的乙醯膽鹼釋放的抑制劑，作為陽性對照；花生四烯酸（AA)，伽瑪亞麻酸（DGLA)或二十 碳五烯酸（EPA)，作為前列腺素的前體，他們是在通過環氧合酶（C0X1和C0X-2)和終端前列 腺素合酶在細胞內依次氧化AA、DGLA或EPA之後而產生的。
[0207] 所述鎮痛劑包括：水楊酸鹽，如阿司匹林、異丁基丙酸酚酸衍生物（布洛芬）如雅 維（Advil)、布洛芬製劑（Motrin)、磺胺二甲卩惡唑（Nuprin)和Medipren;萘普生鈉，如萘普 生鈉（Aleve)、萘普生製劑（Anaprox)、Antalgin、Feminax Ultra、萘普生（Flanax)、Inza、 Midol Extended 1^1丨6；1^、似1868；[11、似口08；[11、萘普生緩釋片劑（似口代1311)、似口1'0868；[(3、萘 普生（Naprosyn)、萘普生（Naprosyn)混懸液、EC-萘普生（EC-Naprosyn)、Narocin、萘普生 (Proxen)、Synflex和Xenobid ;醋酸衍生物，如卩引哚美辛（Indocin) ;1_萘乙酸衍生物，如 萘丁美酮或瑞力芬；N-乙醯基對氨基苯酚（APAP)衍生物，如對乙醯氨基酚或撲熱息痛（泰 諾林）和塞來考昔。
[0208] 所述抗毒蕈鹼劑包括：奧昔布寧、索非那新、達非那新和阿託品。
[0209] 使巨噬細胞受到以下物質的短期（1-2小時）或長期（24-48小時）刺激：
[0210] (1)不同劑量的每種單獨的鎮痛劑。
[0211] (2)在LPS存在的情況下不同劑量的每種鎮痛劑。
[0212] (3)在卡巴膽鹼或乙醯膽鹼存在的情況下不同劑量的每種鎮痛劑。
[0213] (4)在AA、DGLA或EPA存在的情況下不同劑量的每種鎮痛劑。
[0214] (5)不同劑量的單獨的肉毒桿菌神經毒素 A。
[0215] (6)在LPS存在的情況下不同劑量的肉毒桿菌神經毒素 A。
[0216] (7)在卡巴膽鹼或乙醯膽鹼存在的情況下不同劑量的肉毒桿菌神經毒素 A。
[0217] (8)在AA、DGLA或EPA存在的情況下不同劑量的肉毒桿菌神經毒素 A。
[0218] (9)不同劑量的單獨的每種抗毒蕈鹼劑。
[0219] (10)在LPS存在的情況下不同劑量的每種抗毒蕈鹼劑。
[0220] (11)在卡巴膽鹼或乙醯膽鹼存在的情況下不同劑量的每種抗毒蕈鹼劑。
[0221] (12)在AA、DGLA或EPA存在的情況下不同劑量的每種抗毒蕈鹼劑。
[0222] 然後分析細胞的PGH2、PGE、PGE2、前列腺環素、血栓烷、IL-I β、IL-6、TNF- α的釋 放，C0X2 活性，cAMP 和 cGMP 的產生，IL-I β、IL-6、TNF- α 和 C0X2mRNA 的產生，以及 CD80、 ⑶86和MHC II類分子的表面表達。
[0223] 材料和方法
[0224] 巨噬細胞
[0225] 在此研究中使用鼠科RAW264. 7或J774巨噬細胞（由ATCC獲得）。將細胞保持在 含有RPMI 1640的培養基中，並補充有10%胎牛血清（FBS)、15mM HEPES、2mM左旋谷醯胺、 100U/ml青黴素和100μ g/ml的鏈黴素。將細胞在37°C，5%的CO2氣氛下培養，且每星期 分離（傳代）一次。
[0226] 巨噬細胞以鎮痛劑的體外治療
[0227] 將RAW264. 7巨噬細胞以I. 5x10s個細胞/孔（在100 μ 1培養基中）的細胞密度 接種在96孔板中。將細胞用以下物質處理：（1)不同濃度的鎮痛劑（對乙醯氨基酚、阿司匹 林、布洛芬或萘普生），（2)不同濃度的脂多糖（LPS)，它是對巨噬細胞的炎症性刺激的效應 物，⑶不同濃度的卡巴膽鹼或乙醯膽鹼，它們是非炎症性刺激的效應物，⑷鎮痛劑和LPS 或（5)鎮痛劑和卡巴膽鹼或乙醯膽鹼。簡言之，將鎮痛劑溶解在無 FBS的培養基中（即，補 充有15mM HEPES、2mM左旋谷醯胺、100U/ml青黴素和100 μ g/ml的鏈黴素的RPMI 1640)， 並通過用相同介質的連續稀釋稀釋到所需濃度。對於在沒有LPS存在的情況下以鎮痛劑處 理的細胞，向每個孔中加入50 μ 1的鎮痛劑溶液和50 μ 1的無 FBS的培養基。對於在有LPS 存在的情況下以鎮痛劑處理的細胞，向每個孔中加入50 μ 1的鎮痛劑溶液和50 μ 1的在無 FBS的培養基中的LPS(來自鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium))。所有的條件重 複測試兩次。
[0228] 在培養24或48小時後，收集150 μ 1的培養上清液，在4°C，8, OOOrpm下旋轉2 分鐘以除去細胞和碎片，並在-70°C儲存以用於通過ELISA分析細胞因子的反應。通過在 500 μ 1的磷酸鹽緩衝液（PBS)中離心（在4°C，1，500rpm下5分鐘）收集和洗滌細胞。然 後將一半的細胞在液氮中快速凍結，並在_70°C下儲存。將剩餘的細胞用螢光單克隆抗體染 色並通過流式細胞計分析。
[0229] 輔刺激分子表達的流式細胞計分析
[0230] 對於流式細胞計分析，將巨噬細胞在100 μ 1的FACS緩衝液（具有2%的牛血清 白蛋白（BSA)和0. 01% NaN3的磷酸鹽緩衝液（PBS))中稀釋，並通過添加 FITC-結合的 抗CD40、PE-結合的抗CD80、PE-結合的抗-CD86抗體、抗MHC II類（I-Ad)PE(BD生物科 學）而在4°C下染色30分鐘。然後將細胞通過在300 μ 1的FACS緩衝液中離心（在4°C， 1，500rpm下5分鐘）清洗。在第二次洗滌後，細胞重新懸浮在200 μ 1的FACS緩衝液中，且 藉助Accuri C6流式細胞計（BD生物科學）分析表達給定標記（單陽性）或者標記的組合 (雙陽性）的細胞的百分比。
[0231] 通過ELISA分析細胞因子的反應
[0232] 對培養上清液進行細胞因子特異性ELISA，以確定在用鎮痛劑、LPS單獨處理或者 LPS和鎮痛劑結合處理的巨噬細胞的培養物中的IL-I β，IL-6和TNF-α反應。這些測定是 在用在0. IM的碳酸氫鈉緩衝液（ρΗ9. 5)中的100 μ 1的抗小鼠 IL-6、TNF- a mAbs (BD生物 科學）或 IL-I PmAb (R&D 系統）包被過夜的 Nunc MaxiSorp Immunoplates(Nunc)上進行 的。在用PBS(每孔200μ 1)清洗兩次以後，向每個孔（區）中添加200μ 1的PBS 3%BSA， 且在室溫下孵育板2小時。通過每孔添加200 μ 1，再次清洗板兩次，重複添加100 μ 1的細 胞因子標準品和連續稀釋的培養上清液，並將該板在4°C下孵育過夜。最後，將該板清洗兩 次，並用100 μ 1生物素化的抗鼠 IL_6、TNF a mAbs (BD生物科學）或IL-I MR&D系統）的二 抗，隨後用過氧化物酶標記的羊抗生物素 mAMVector實驗室）孵育。通過添加2,2'-連 氮-雙（3-乙基苄基噻唑啉-6-磺酸）（ABTS)底物和H^(Sigma)而使比色反應顯影，且吸 光度使用VietOljgi V多標記微孔板檢測儀（PerkinElmer)在415nm處測量。
[0233] C0X2的活性測定和cAMP和cGMP的生成
[0234] 在培養的巨噬細胞中的C0X2的活性通過順序競爭ELISA(R&D系統）確定。cAMP 和cGMP的生成通過cAMP測定和cGMP測定來確定。這些測定在本領域中是通常進行的。
[0235] MM.
[0236] 表1總結了由Raw 264巨噬細胞株進行的實驗以及在鎮痛劑對輔刺激分子CD40 和⑶80的細胞表面表達的影響方面的主要發現。這些分子的表達是通過C0X2和炎症信號 來刺激的，且因此評估這些分子的表達以確定C0X2的抑制的功能後果。
[0237] 如表2所示，除了最高劑量（即，5xl06nM)(其表現出增強，而不是抑制輔刺激分子 的表達）以外，對乙醯氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生在所有的測試劑量（即，5xl0 5nM、 5義10411]\1、5110311]\1、5110 211]\1、5〇11]\1和511]\〇下抑制巨噬細胞的輔刺激分子0)40和0)80的基礎 表達。如圖IA和IB所示，鎮痛劑劑量在低至0.05nM( S卩，0.00005 μ M)時觀察到對⑶40和 ⑶50表達的這樣的抑制效果。這一發現支持了這樣的觀點：小劑量的鎮痛劑的控制釋放比 大劑量的急性遞送更優選。實驗還表明，對乙醯氨基酚、阿司匹林、布洛芬和萘普生對LPS 誘導的⑶40和⑶80的表達具有類似的抑制效果。
[0238] 表1.實驗總結
[0239]

【權利要求】
1. 一種緩解尿頻的方法，其包括： 向需要其的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包含： 一種或多種鎮痛劑；和 一種或多種選自α -阻滯劑和5 α -還原酶抑制劑的附加活性成分。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中，所述一種或多種鎮痛劑和所述一種或多種附加 活性成分被配製成立即釋放。
3. 根據權利要求1所述的方法，其中，所述一種或多種鎮痛劑和所述一種或多種附加 活性成分被配製成延遲釋放。
4. 根據權利要求1所述的方法，其中，所述一種或多種鎮痛劑和所述一種或多種附加 活性成分被配製成延長釋放。
5. 根據權利要求4所述的方法，其中，所述一種或多種鎮痛劑以每劑50-400mg的量施 用，其中，所述一種或多種鎮痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、Π 引哚美辛、萘丁 美酮和對乙醯氨基酚，以及其中，所述藥物組合物被配製成延長釋放，使得所述一種或多種 鎮痛劑和所述一種或多種附加活性成分在5-24小時的時段內被連續釋放。
6. 根據權利要求5所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含坦洛新。
7. 根據權利要求5所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含非那雄胺。
8. 根據權利要求5所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含坦洛新和非 那雄胺。
9. 根據權利要求4所述的方法，其中，所述一種或多種鎮痛劑以每劑50-400mg的量施 用，其中，所述一種或多種鎮痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、Π 引哚美辛、萘丁 美酮和對乙醯氨基酚，以及其中，所述藥物組合物被配製成以兩段釋放曲線為特點的延長 釋放，在該釋放曲線中，所述一種或多種鎮痛劑的20-60%在施用2小時內釋放，而所述一 種或多種鎮痛劑的剩餘部分在5-24小時的時段內被連續釋放。
10. 根據權利要求9所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含坦洛新。
11. 根據權利要求9所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含非那雄胺。
12. 根據權利要求9所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含坦洛新和非 那雄胺。
13. 根據權利要求1所述的方法，其中，所述一種或多種鎮痛劑被配製成延長釋放，而 所述一種或多種附加活性成分被配製成立即釋放。
14. 根據權利要求13所述的方法，其中，所述一種或多種鎮痛劑以每劑50-400mg的量 施用，其中，所述一種或多種鎮痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、噴哚美辛、萘 丁美酮和對乙醯氨基酚，以及其中，所述一種或多種鎮痛劑被配製成延長釋放，使得所述一 種或多種鎮痛劑在5-24小時的時段內被連續釋放。
15. 根據權利要求14所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含坦洛新。
16. 根據權利要求14所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含非那雄胺。
17. 根據權利要求14所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含坦洛新和 非那雄胺。
18. 根據權利要求13所述的方法，其中，所述一種或多種鎮痛劑以每劑50-400mg的量 施用，其中，所述一種或多種鎮痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、噴哚美辛、萘 丁美酮和對乙醯氨基酚，以及其中，所述一種或多種鎮痛劑被配製成以兩段釋放曲線為特 點的延長釋放，在該釋放曲線中，所述一種或多種鎮痛劑的20-60%在施用2小時內釋放， 而所述一種或多種鎮痛劑的剩餘部分在5-24小時的時段內被連續釋放。
19. 根據權利要求18所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含坦洛新。
20. 根據權利要求18所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含非那雄胺。
21. 根據權利要求18所述的方法，其中，所述一種或多種附加活性成分包含坦洛新和 非那雄胺。
22. 根據權利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物進一步包含抗毒蕈鹼劑。
23. 根據權利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物進一步包含抗利尿劑。
24. 根據權利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物進一步包含解痙劑。
25. 根據權利要求1所述的方法，進一步包括在施用所述藥物組合物之前施用有效量 的利尿劑的步驟，其中，所述利尿劑在睡前7或8小時施用。
26. 根據權利要求1所述的方法，其中，所述受試者為哺乳動物。
27. -種緩解尿頻的藥物組合物，其包含： 一種或多種鎮痛劑； 一種或多種α -阻滯劑；和 藥學上可接受的載體， 其中，所述一種或多種鎮痛劑被配製成延長釋放，以及其中，所述一種或多種α -阻滯 劑被配製成立即釋放。
28. 根據權利要求27所述的藥物組合物，其以每劑50-400mg的量包含一種或多種鎮痛 齊U，其中，所述一種或多種鎮痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、Π 引哚美辛、萘丁 美酮和對乙醯氨基酚，以及其中，所述一種或多種鎮痛劑被配製成延長釋放，使得所述一種 或多種鎮痛劑在5-24小時的時段內被連續釋放。
29. 根據權利要求28所述的藥物組合物，其中，所述一種或多種鎮痛劑包含對乙醯氨 基酚，以及其中，所述一種或多種α-阻滯劑包含坦洛新。
30. 根據權利要求27所述的藥物組合物，其以每劑50-400mg的量包含一種或多種鎮痛 齊U，其中，所述一種或多種鎮痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、Π 引哚美辛、萘丁 美酮和對乙醯氨基酚，以及其中，所述藥物組合物被配製成以兩段釋放曲線為特點的延長 釋放，在該釋放曲線中，所述一種或多種鎮痛劑的20-60%在施用2小時內釋放，而所述一 種或多種鎮痛劑的剩餘部分在5-24小時的時段內被連續釋放。
31. 根據權利要求30所述的藥物組合物，其中，所述一種或多種鎮痛劑包含對乙醯氨 基酚，以及其中，所述一種或多種α-阻滯劑包含坦洛新。
32. -種緩解尿頻的藥物組合物，其包含： 一種或多種鎮痛劑； 一種或多種5 α -還原酶抑制劑；和 藥學上可接受的載體， 其中，所述一種或多種鎮痛劑被配製成延長釋放，以及其中，所述一種或多種5α-還 原酶抑制劑被配製成立即釋放。
33. 根據權利要求32所述的藥物組合物，其以每劑50-400mg的量包含一種或多種鎮痛 齊IJ，其中，所述一種或多種鎮痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、π引哚美辛、萘丁 美酮和對乙醯氨基酚，以及其中，所述一種或多種鎮痛劑被配製成延長釋放，使得所述一種 或多種鎮痛劑在5-24小時的時段內被連續釋放。
34. 根據權利要求33所述的藥物組合物，其中，所述一種或多種鎮痛劑包含對乙醯氨 基酚，以及其中，所述一種或多種5 α -還原酶抑制劑包括非那雄胺。
35. 根據權利要求32所述的藥物組合物，其以每劑50-400mg的量包含一種或多種鎮痛 齊U，其中，所述一種或多種鎮痛劑選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、Π 引哚美辛、萘丁 美酮和對乙醯氨基酚，以及所述藥物組合物被配製成以兩段釋放曲線為特點的延長釋放， 在該釋放曲線中，所述一種或多種鎮痛劑的20-60%在施用2小時內釋放，而所述一種或多 種鎮痛劑的剩餘部分在5-24小時的時段內被連續釋放。
36. 根據權利要求35所述的藥物組合物，其中，所述一種或多種鎮痛劑包含對乙醯氨 基酚，以及其中，所述一種或多種5 α -還原酶抑制劑包含非那雄胺。
【文檔編號】A61K31/19GK104321056SQ201380015025
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2013年3月14日 優先權日:2012年3月19日
【發明者】大衛·A·迪爾, 伊麗婭·A·沃爾夫松 申請人:韋爾斯利醫藥有限公司