苯並噁唑激酶抑制劑和使用方法

2023-05-09 17:23:16 4

專利名稱：苯並噁唑激酶抑制劑和使用方法
苯並噁唑激酶抑制劑和使用方法交叉參考本申請要求2008年11月3日提交的美國臨時申請61/198，200 ；2008年12月16 日提交的美國臨時申請61/201，923 ；2009年4月20日提交的美國臨時申請61/214，261 ； 2009年7月31日提交的美國臨時申請61/230，655 ；2009年9月17日提交的美國申請 12/586，309;和2009年9月17日提交的美國申請12/586，241的權益，將每篇申請整體併入本文作為參考。
背景技術：
細胞活性可以通過刺激或者抑制細胞內事件的外部信號調節。使刺激信號或者抑制信號傳送至細胞內和在細胞內傳送以引起細胞內響應的過程被稱為信號轉導。歷經過去的數十年已經闡明信號轉導事件的級聯並且發現其在各種生物響應中發揮核心作用。已經發現信號轉導途徑中的各種組成部分的缺陷涉及很多種疾病，包括多種形式的癌症、炎性障礙、代謝障礙、血管和神經元疾病(Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry(2007) 14 :2214-2234)。激酶代表一類重要的信號傳導分子。通常可以將激酶分為蛋白激酶和脂質激酶， 以及某些激酶呈現出雙重特異性。蛋白激酶是磷酸化其它蛋白質和/或者自身(即自磷酸化)的酶。基於蛋白激酶所使用的底物，通常可以將蛋白激酶分成三個主要的組主要在酪氨酸殘基上磷酸化底物的酪氨酸激酶(例如erb2、PDGF受體、EGF受體、VEGF受體、 src, abl)、主要在絲氨酸和/或者蘇氨酸殘基上磷酸化底物的絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如 mTorCl、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)和在酪氨酸、絲氨酸和/或者蘇氨酸殘基上磷酸化底物的雙重特異性激酶。脂質激酶是催化脂質磷酸化的激酶。這些酶以及所得的磷酸化脂質和脂質衍生的生物活性有機分子在多種不同的生理過程(包括細胞增殖、遷移、粘附和分化)中發揮作用。某些脂質激酶是膜相關的，它們催化在細胞膜中所含的或者與細胞膜相關的脂質的磷酸化。該酶的實例包括磷酸肌醇激酶(例如PI3-激酶，PI4-激酶)、二醯甘油激酶和鞘氨
醇激酶。磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)信號傳導途徑是人類癌症中最高度突變的系統之一。PUK信號傳導也是人類多種其它疾病中的關鍵因素。PUK信號傳導參與多種病症，包括變應性接觸性皮炎、類風溼性關節炎、骨關節炎、炎性腸病、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、多發性硬化、哮喘、涉及糖尿病併發症的障礙和心血管系統的炎性併發症如急性冠脈症候群。PI3K是獨特和保守的細胞內脂質激酶家族的成員，其磷酸化磷脂醯肌醇或者磷酸肌醇上的3』 -OH。PUK家族包含具有不同底物特異性、表達模式和調節方式的15種激酶(Katso et al.，2001)。I 類 ΡΙ3Κ(ρ110α、ρ110β、ρ110δ 禾口 ρΙΙΟγ)通常通過酪氨酸激酶或者G蛋白偶聯受體活化以產生磷脂醯肌醇_3，4，5-三磷酸(PIP； )，而ΡΙΡ3接合下遊效應物如Akt/PDKl途徑、mTOR、Tec家族激酶和Iiho家族GTP酶中的那些效應物。II類和III類PI3-K通過合成PI (3)P和PI (3，4)P2在細胞內運輸中發揮關鍵作用。PIKK是控制細胞生長的蛋白激酶(mTORCl)或者監視基因組完整性的蛋白激酶(ATM、ATR、DNA-I3K和 hSmg-1)οPIP3的產生引發有效生長和存活信號。在一些上皮癌中，PII途徑被直接的遺傳突變活化。由於PI3K信號傳導途徑在細胞增殖和分化中發揮關鍵作用，對該途徑的抑制被認為在過度增殖性疾病中是有益的。PI3K信號轉導途徑的下遊介質包括Akt和雷帕黴素的哺乳動物靶標(mTOR)。Akt 具有結合PIP3的血小板白細胞C激酶底物同系(plckstrin homology, PH)結構域，其中與 PIP3的結合導致Akt激酶的活化。Akt磷酸化多種底物，並且是PUK對於多種細胞響應的核心下遊效應物。Akt的完全活化通常需要活化環(activation loop)中T308的磷酸化和疏水基序(hydrophobic motif)中S473的磷酸化。Akt的一種重要功能是通過磷酸化 TSC2和其它機制增強mTOR的活性。mTOR是與PII家族脂質激酶相關的絲氨酸-蘇氨酸激酶。mTOR參與很多種生物過程，包括細胞生長、細胞增殖、細胞運動性和存活。已經在多種類型的癌症中報告了 mTOR 途徑的失調。mTOR是整合生長因子和營養信號以調節蛋白質翻譯、營養攝取、自噬和線粒體功能的多功能激酶。mTOR存在於兩種複合物中，即mTORCl和mT0RC2。mT0RCl含有猛禽亞單元(raptor subunit)，mT0RC2含有rictor。這些複合物受到不同調節，並具有不同的底物特異性和雷帕黴素敏感性。例如mTORCl磷酸化S6激酶(S6K)和4EBP1，促進翻譯增強和核糖體生物發生，從而利於細胞生長和細胞周期進行。S6K在反饋途徑中也發揮作用，從而削弱PII/Akt 活化。mT0RC2通常對雷帕黴素不敏感。mT0RC2被認為通過磷酸化一些AGC激酶例如Akt 的C-末端疏水基序來調節生長因子信號傳導。在多種細胞背景中，需要mT0RC2來磷酸化 Akt的S473位點。歷經過去的數十年，由於mTOR在細胞生長控制中的作用和其在人類疾病中的參予而引起人們足夠的注意。mTor牽涉寬範圍的障礙包括但不限於癌症、糖尿病、肥胖、心血管疾病和神經疾病。已證明，mTOR通過整合細胞內和細胞外信號例如由生長因子、營養物質、能量水平和細胞應激介導的信號而調節多種重要的生物過程包括轉錄、翻譯、自噬、肌動蛋白機體形成和核糖體生物發生。因此，激酶，特別是蛋白激酶例如mTor和Akt和脂質激酶例如PII，是藥物開發的主要靶標。本發明通過提供一類新的激酶抑制劑而致力於滿足本領域的該需要。

發明內容
本發明一個方面提供式Γ -A'化合物或其可藥用鹽
權利要求
1.式II-A-I化合物或其可藥用鹽
2.權利要求1的化合物或所述化合物的可藥用鹽，其中所述化合物為並且其中X1為N或C-E1和&為N ；R1為-L-C1,烷基，-L-C3_8環烷基，-L-C1,烷基雜環基或-L-雜環基，這些基團是未經取代的或被一個或多個獨立的R3取代基取代；和R3 為氫，-OH, -OR31, -NR31R32, -C(O)R31, _C( = 0)NR31R32, _C( = 0)NR34R35,芳基，雜芳基，C1,烷基，C3_8環烷基或雜環基，其中所述芳基或雜芳基部分各自是未經取代的或取代有一個或多個獨立的烷基，雜烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，滷素，-OH，-R31, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -NR34R35, -C(O) R31, -CO2R31, -C( = 0) NR31R32, _C( = 0) NR34R35, -NO2, -CN, -S (0) 0_2R31, -SO2NR31R32, -SO2NR 34R35, -NR31C( = 0)R32, -NR31C( = 0)OR32, -NR31C( = 0)NR32R33, -NR31S(O)ch2R32, _C( = S) 0R31,-C( = 0) SR31,-NR31C ( = NR32) NR33R32,-NR31C ( = NR32) OR33,-NR31C ( = NR32) SR33，-OC (= 0) OR33, -OC ( = 0) NR31R32, -OC ( = 0) SR31, -SC ( = 0) OR31, -P (0) OR31OR32 或 _SC( = 0) NR31R32,並且其中所述烷基、環烷基或雜環基部分各自是未經取代的或取代有一個或多個烷基，雜烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，滷素，-OH, -R31, -CF3, -OCF3, -OR31, _0_ 芳基，-NR31R32, -NR34R35, -C(O)R31, -CO2R31, _C( = 0) NR34R35 -C ( = 0) NR31R32。
3.權利要求2的化合物或所述化合物的可藥用鹽，其中和\為N，或其中&為CH和 X2 為 N。
4.權利要求2的化合物或所述化合物的可藥用鹽，其中R1為未經取代的-C1,烷基或取代有-OH的-C1,烷基。
5.權利要求2的化合物或所述化合物的可藥用鹽，其中R1為未經取代的_C3_8環烷基或R1為-C1,烷基雜環基，所述-C1,烷基雜環基為未經取代的或取代有R3。
6.權利要求1的化合物或所述化合物的可藥用鹽，其中-(W2)k-S-NR7-,-N(R7) C (0)-或-N (R7) S (0) 2_，其中 R7 為 H。
7.權利要求6的化合物或所述化合物的可藥用鹽，其中R1為-L-C1,烷基，-L-C3_8環烷基，-L-C1,烷基雜環基或-L-雜環基，這些基團各自是未經取代的或被一個或多個獨立的 R3 取代基取代，其中 R3 為氫，-OH, -OR31, -C(O)R31, -C( = 0)NR31R32, _C( = 0)NR34R35,芳基， 雜芳基，C1,烷基，C3_8環烷基或雜環基，其中所述芳基，雜芳基，烷基，環烷基或雜環基部分各自是未經取代的或取代有一個或多個烷基或-0H。
8.下式化合物或其可藥用鹽
9.權利要求8的化合物，其中R1為異丙基。
10.權利要求1、2或8的化合物或所述化合物的可藥用鹽，其中所述化合物在體外測定中以小於約IOOnM的IC50值抑制mTor。
11.一種組合物，其包含權利要求1、2或8的化合物或可藥用鹽和可藥用載體。
12.前述任一權利要求的化合物或可藥用鹽在製備用於抑制在細胞中存在的蛋白激酶和/或脂質激酶的活性的藥物中的用途。
13.權利要求12的化合物或可藥用鹽的用途，其中所述化合物為權利要求8的化合物或可藥用鹽。
14.權利要求12的用途，其中所述蛋白激酶為mTor。
15.權利要求12的用途，其中所述化合物以小於約IOOnM的IC5tl值抑制mTor。
16.權利要求12的用途，其中所述化合物以小於約IOnM的IC5tl值抑制mTor。
17.權利要求12的用途，其中對蛋白激酶和/或脂質激酶活性的抑制在體外發生。
18.權利要求12的用途，其中對蛋白激酶和/或脂質激酶活性的抑制在體內發生。
19.前述任一權利要求的化合物或可藥用鹽在製備用於減輕障礙的藥物中的用途，所述障礙選自癌症，腎病，骨疾病，炎症性疾病，免疫疾病，神經系統疾病，代謝疾病，呼吸系統疾病和心臟病。
20.權利要求19的用途，其中所述障礙受mTorCl和/或mTorC2介導。
21.權利要求19的用途，其中所述化合物或可藥用鹽與另一種抗癌藥物一起使用。
22.下式化合物或其可藥用鹽
全文摘要
本發明提供能夠調節一些蛋白激酶例如mTor，酪氨酸激酶和/或脂質激酶例如PI3激酶的化學實體或化合物及其藥物組合物。本發明還提供使用這些組合物調節這些激酶中的一種或多種的活性的方法，特別是用於治療應用。
文檔編號A01N43/78GK102271513SQ200980153705
公開日2011年12月7日 申請日期2009年11月2日 優先權日2008年11月3日
發明者任平達, 凱特琳娜.錢, 劉毅, 李連生, 特洛伊.E.威爾森 申請人:英特利凱恩股份有限公司