一種由冰片和銀杏葉提取物組成的複方注射製劑及其製備方法
2023-05-09 12:44:11 2
專利名稱：一種由冰片和銀杏葉提取物組成的複方注射製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種由冰片和銀杏葉提取物按一定比例組成的複方注射劑及其製備方法。屬醫藥技術領域。
背景技術：
心腦血管疾病是危害人類生命和健康的第一殺手，據最新統計資料，2000年全世界有1700萬人死於心血管疾病，佔全球各種原因總死亡人數的1/3，預計到2020年這個數字將增至2500萬，而其中80％都在發展中國家。
根據1997年我國人口死因分析，城市人口死亡原因中腫瘤佔第一位，腦血管病佔第二位，兩者的數值近於相等；農村人口死亡原因中呼吸系統疾病佔第一位，腦血管病佔第二位。缺血性腦血管病在全部腦血管病中約佔70％。心腦血管疾病有著相當高的發病率及致殘率，不容忽視。
銀杏為僅存一科一屬一種品種，素有裸子植物「活化石」之稱。主要有促進血液循環，預防心腦血管疾病、提升記憶力，預防老年痴呆症、抗氧化作用、預防血凝塊形成等功能。目前，已從銀杏葉中分離出30個活性化學成份，但臨床藥用的主要化學活性成份仍為總黃酮及總內酯。銀杏葉製劑在臨床上主要用於治療心腦血管疾病、神經精神疾患、五官科疾病、呼吸系統疾病、泌尿系疾病以其它癌症、對器官移植排斥反應的保護作用等，銀杏在哺乳動物的毒性非常低。
冰片有開竅醒神，清熱止痛之功效。現代研究表明，冰片不但自身極易透過血腦屏障，發揮醒腦開竅作用，還能增加其它藥物的血腦屏障通透性，增加藥物對腦部疾病的療效。
冰片靜脈給藥其分布半衰期為2.8分鐘，很快分布到組織器官發揮療效，而口服消除半衰期為5.3小時，說明冰片吸收緩慢且生物利用度低。冰片在少數注射液如醒腦靜注射液、清開靈注射液中含有量也非常低，難以達到藥物有效濃度而影響療效。
單獨用銀杏葉提取物與冰片配伍的複方製劑尚未發現，其相關研究文獻也未見有報導，兩者對心腦血管急性疾病都有很好的治療作用，複方後能發揮協同作用，特別是心腦血管急性發作期，能迅速起效而達到預期的治療效果。
發明內容
本發明的目的在於提供一種由中藥冰片和銀杏葉提取物按一定比例組成的複方注射劑，可用於心腦血管疾病，它能克服口服製劑吸收差且慢的缺點。藥效學實驗證明，以銀杏葉提取物的有效部位銀杏葉提取物和冰片組成的中藥用於氣滯血瘀心腦血管病，療效顯著。該複方注射劑藥物經毒理實驗表明，毒性極小，經拆方研究，本處方二藥合在一起配用，比單用其中任何一種不僅藥效明顯增強，並且具有減毒作用。本發明還提供上述複方注射劑的製備方法。
本發明提出的中藥有效部位複方注射劑，是由中藥冰片和銀杏葉提取物按一定比例組成的複方注射劑。
本中藥有效部位複方注射劑，其比較合適的配比為冰片1份，銀杏葉提取物2-20份。
本複方注射劑可以是水針，粉針和輸液等劑型。
本複方注射劑用以治療缺血性腦損傷、心絞痛、心肌缺血等各種心腦血管疾病。
本複方注射劑的配伍使用，主要優點為冰片能增加銀杏的有效成分在體內的生物利用度，提高其療效，加強中樞作用，銀杏能提高冰片在水中的溶解度，銀杏葉提取物與冰片配伍增效作用，本製劑起效快，療效高。
銀杏葉提取物的製備可按如下工藝進行，取一定質量的銀杏葉以一定濃度乙醇回流提取，減壓濃縮，澄清劑沉降後，再減壓濃縮用50％左右乙醇沸提銀杏葉幹粗粉，濾液上吸附樹脂柱，最後得淡黃色粉末狀提取物，含黃酮苷和銀杏總內酯分別不低於24％，6％。
冰片為市售符合中國藥典標準的中藥飲片。
本發明還提出了上述組合物，其水針、輸液、粉針製劑按如下步驟製備取冰片1重量份，碾細，加30-70重量份甘油加熱攪拌使完全溶解，備用。取銀杏葉提取物2-20重量份，加適量注射用水溶解，將上述冰片的甘油溶液緩慢加入銀杏葉提取物的水溶液中，攪拌，製成輸液時需加至等滲量的滲透壓調節劑使溶解，該滲透壓調節劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，混勻。藥液經通量為10000～30000分子量的超濾膜超濾，灌封成注射液或輸液，消毒，即得注射液、小輸液製劑。
取冰片1重量份，碾細，加入適量無水乙醇溶解後，慢慢加入以8-15重量份羥丙基-β-環糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60。，攪拌或超聲使溶液澄清。另取銀杏葉提取物2-20重量份，加適量注射用水溶解。將冰片的羥丙基-β-環糊精包合溶液緩慢加入銀杏葉提取物的水溶液中，攪拌，製成輸液時需加至等滲量的滲透壓調節劑使溶解，該滲透壓調節劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，混勻。藥液經孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，灌封成注射液或小輸液，消毒，即得注射液、小輸液製劑。
取冰片1重量份，碾細，加入適量無水乙醇溶解後，慢慢加入以8-15重量份羥丙基-β-環糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清，另取銀杏葉提取物2-20重量份，加適量注射用水溶解，將冰片的羥丙基-β-環糊精包合溶液緩慢加入銀杏葉提取物的水溶液中，攪拌均勻，再加入適量成型劑使溶解，該成型劑為甘露醇、羥丙基-β-環糊精或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，攪拌均勻，藥液經孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，超濾液分裝，凍幹，壓蓋，即得粉針。
本發明藥效學實驗一、對小鼠缺血再灌注學習記憶障礙模型的作用取雄性SD小鼠6組隨機分為假手術組、模型組、丹參酮陽性藥對照組和複方銀冰注射劑組、銀杏葉提取物組、冰片組、每組10隻動物，每日灌胃1次，空白對照組及模型組給等容量生理鹽水，連續15日，末次給藥後1h，按照方法造成小鼠的不完全性雙側血流阻斷，引起大腦缺血，5min後，解除血管結紮，使頸總動脈回復血流再灌注。次日使用JZZ94多功能迴避條件儀，以跳臺法進行被動學習記憶訓練，記錄小鼠自跳臺跳下電柵的錯誤次數(N)，刺激時間(Ts)及平臺停留期(T)。24小時後再測試。結果見表1。
表1對小鼠腦缺血再灌注小鼠學習記憶的影響(X±S n＝10)
注與空白對照組比較，##P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
試驗結果顯示，模型組與假手術組比較有顯著性差異(P＜0.01)，表明小鼠造模成功。複方銀冰注射劑與模型組比較有顯著性差異(P＜0.01)，表明此注射劑對小鼠的記憶能力有顯著的提高。與銀杏葉提取物組相比較(P＜0.05)，複方注射劑組對小鼠的記憶有更好的效果，複方中的冰片在其透過血腦屏障，促進藥物吸收，促進藥物體內濃度增高方面有較好的作用，也表明了此複方的合理性。
二、對小鼠斷頭後喘息持續時間的影響試驗取Bal/BC小鼠50隻，隨機分為空白對照組、尼莫地平陽性藥對照組和銀冰注射用複方組、冰片組、銀杏葉提取物組，每組10隻動物。其中，銀冰給藥劑量依據文獻折算動物給藥劑量，尼莫地平組依據人體用量折算小鼠給藥劑量。空白對照組生理鹽水灌胃，其餘各組相應藥物灌胃，1次/d，連續7d。末次給藥後15min，自小鼠耳根下快速斷頭，記錄從斷頭開始至其最後一次喘息停止的時間作為斷頭喘息持續時間。結果見表2。
表2對小鼠斷頭後喘息持續時間的影響(X±S)n＝10
注與空白對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
實驗結果表明，ig複方銀冰、單味冰片均能明顯延長小鼠斷頭後喘息持續時間，與空白組比較，呈顯著性差異(*P＜0.05，**P＜0.01)，ig單味銀杏葉提取物延長小鼠斷頭後喘息持續時間不明顯，與空白組比較，無顯著性差異。但複方銀冰注射劑組比冰片組和銀杏葉提取物組延長小鼠斷頭後喘息持續時間的作用更為顯著，提示複方注射劑能顯著提高腦缺血疾病的治療效果，比單味藥物的治療效果更為優越。
三、對大鼠大腦中動脈引起腦局部缺血的作用取雄性SD大鼠6組隨機分為假手術組、腦缺血模型組、尼莫地平陽性藥對照組和複方銀冰注射劑組、銀杏葉提取物組、冰片組，每組10隻動物。按照阻斷大鼠中動脈(MCAO)法造成大鼠的大腦半球皮層和基底核缺血性損傷模型。各組靜脈注射一次，給藥30分鐘後，各鼠以10％水合氯醛麻醉(300mg/kg，iβ)，按文獻方法進行手術，術後24小時斷頭取腦，經染色後，分別取出呈玫瑰紅色的正常腦組織及呈灰白色的梗塞組織，稱重，然後根據重量求面積法，求出梗塞區面積佔半球總面積的百分比，即梗塞率，並採用組間t檢驗法與模型組進行顯著性測定比較。結果見表3。
表3 對大鼠腦梗死範圍的影響(X±S)n＝10
注與假手術組比較，##P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
試驗結果經統計學表明，模型組與假手術組相比有顯著性差異，表明大鼠MCAO造模成功。與模型組比較，複方銀冰注射液組、銀杏葉提取物組均能降低動物腦腦梗塞率，但複方銀冰注射液組與其相比有顯著性差異(P＜0.01)，其對大腦中動脈阻斷(MCAO)大鼠的保護作用好於銀杏組及尼莫地平組(P＜0.05)，由此表明銀冰複方的優越性。
四、對大鼠急性肝損傷模型的作用取雄性Wistar大鼠，隨機分為對照組、模型組、銀冰製劑低、中、高三個劑量組，銀杏葉提取物組，冰片組及齊敦果酸陽性藥對照組，每組10隻。D-氨基半乳糖胺(D-GalN)致大鼠急性肝損傷模型.給予治療性藥物銀冰注射劑、銀杏及陽性藥對照劑(齊敦果酸)，1次/d，共8d，於第7天上午，給予D-GalN造模，第8天，末次給藥1h後斷頭取血，測定大鼠血清血小板活化因子(PAF)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、丙二醛(MDA)，並光鏡下觀察肝臟病理變化.結果見表4。表5。
表4 各組大鼠血清PAF、ALT、MDA的變化情況
注與假手術組比較，##P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
試驗結果表明，銀冰注射劑及銀杏提取物組均有良好的對急性肝損傷的保護作用，但與銀杏相比較，銀冰中的冰片對銀杏提取物具有顯著的促進吸收，提高體內濃度，增加療效的優越性。
對病理學改變的影響D-GalN誘發大鼠肝損傷模型，因其病理變化與人類病毒性肝炎相似而被廣泛應用。本試驗病理學觀察顯示肝細胞大塊或亞大塊壞死，肝小葉及肝細胞消失，肝臟病理學分級與正常組有顯著差異(P＜0.01)。銀杏各劑量組血清PAF、ALT、MDA及陽性對照組ALT、MDA則均明顯低於模型組，肝細胞壞死明顯減輕，範圍縮小，並可見肝小葉結構，其中尤以銀冰劑量組療效較佳，其他各治療組效果無明顯差異。結論銀冰注射劑對D-GalN所致大鼠急性肝損傷具有保護作用，其機制可能是通過清除氧自由基、拮抗PAF，改善肝臟微循環實現的，冰片能顯著增加銀杏有效成分在體內濃度，提高其生物利用度，有望成為臨床治療急性重型病毒性肝炎的有效藥物之一。
具體實施例實施例1銀杏葉提取物的製備取一定質量的銀杏葉以65％乙醇回流提取，減壓濃縮，ZTC澄清劑沉降後，再減壓濃縮用50％乙醇沸提銀杏葉幹粗粉，濾液上724吸附樹脂柱，最後得淡黃色粉末狀提取物，含黃酮苷和銀杏總內酯分別為26％，10.6％。
實施例2銀冰注射液的製備[一]取冰片(人工或天然)20g，碾細，加1000ml甘油加熱攪拌使完全溶解。取銀杏葉提取物2g加2-4L注射用水溶解。將冰片的甘油溶液緩慢加入銀杏葉提取物的水溶液中，邊加邊攪拌至澄清，並用注射用水稀釋至10L。藥液經孔徑為10000分子量的超濾膜超濾，灌封，10ml/支，消毒，即得注射液。
實施例3銀冰注射液的製備[二]取冰片(人工或天然)20g，碾細，加入適量無水乙醇溶解後，慢慢加入以600g羥丙基-β-環糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清。另取銀杏葉提取物4g，加適量注射用水溶解。將冰片的羥丙基-β-環糊精包合溶液緩慢加入銀杏葉提取物的水溶液中，攪拌，製成輸液時需加至等滲量的滲透壓調節劑使溶解，該滲透壓調節劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，用注射用水稀釋至20L，混勻。藥液經孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，灌封，10ml/支，消毒，即得注射液。
實施例4銀冰輸液的製備[一]取冰片(人工或天然)20g，碾細，加2400ml甘油加熱攪拌使完全溶解。取銀杏葉提取物2g加2-4L注射用水溶解。將冰片的甘油溶液緩慢加入銀杏葉提取物的水溶液中，邊加邊攪拌，加至等滲量的滲透壓調節劑，該等滲劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，並用注射用水稀釋至100L或250L，攪拌均勻。藥液經孔徑為30000分子量的超濾膜超濾，補充注射用水適量，分裝成100ml或250ml/瓶，灌蓋，消毒，即得輸液。
實施例5銀冰輸液的製備[二]取冰片(人工或天然)20g，碾細，加入適量無水乙醇溶解後，慢慢加入以200g羥丙基-β-環糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清。另取銀杏葉提取物4g，加適量注射用水溶解。將冰片的羥丙基-β-環糊精包合溶液緩慢加入銀杏葉提取物的水溶液中，攪拌，製成輸液時需加至等滲量的滲透壓調節劑使溶解，該滲透壓調節劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，並用注射用水稀釋至100L或250L，攪拌均勻。藥液經孔徑為30000分子量的超濾膜超濾，補充注射用水適量，分裝成100ml或250ml/瓶，灌蓋，消毒，即得輸液。
實施例6銀冰凍乾粉針劑的製備取冰片(人工或天然)20g，碾細，加40ml無水乙醇溶解，備用。另取羥丙基-β-環糊精240g，配成飲和溶液，邊攪拌邊加入冰片乙醇液，攪拌或超聲包合得澄清溶液。取銀杏葉提取物4g，加適量注射用水溶解。將冰片的羥丙基β-環糊精包合溶液緩慢加入銀杏葉提取物的水溶液中，邊加邊攪拌至澄清，並用注射用水稀釋至50L，溶解。藥液經通量為10000分子量的超濾膜超濾，分裝，每瓶5ml，凍幹，壓蓋，標籤，即得粉針，共10000瓶。
權利要求
1.一種用於治療心腦血管類疾病的中藥有效部位複方注射製劑，其特徵是由冰片和銀杏葉提取物按一定配比組合製成。
2.根據權利要求1的所述的中藥有效部位複方注射製劑的製備方法，其特徵為一、取冰片1重量份，碾細，加30-70重量份甘油加熱攪拌使完全溶解，備用，取銀杏葉提取物2-20重量份，加適量注射用水溶解，將上述冰片的甘油溶液緩慢加入銀杏葉提取物的水溶液中，攪拌，製成輸液時需加至等滲量的滲透壓調節劑使溶解，該滲透壓調節劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，混勻，藥液經通量為10000～30000分子量的超濾膜超濾，灌封成注射液或輸液，消毒，即得水針、輸液製劑。二、取冰片1重量份，碾細，加入適量無水乙醇溶解後，慢慢加入以8-15重量份羥丙基-β-環糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清，另取銀杏葉提取物2-20重量份，加適量注射用水溶解，將冰片的羥丙基-β-環糊精包合溶液緩慢加入銀杏葉提取物的水溶液中，攪拌，製成輸液時需加至等滲量的滲透壓調節劑使溶解，該滲透壓調節劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，混勻，藥液經孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，灌封成注射液或小輸液，消毒，即得注射液、小輸液製劑。三、取冰片1重量份，碾細，加入適量無水乙醇溶解後，慢慢加入以8-15重量份羥丙基-β-環糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清，另取銀杏葉提取物2-20重量份，加適量注射用水溶解，將冰片的羥丙基-β-環糊精包合溶液緩慢加入銀杏葉提取物的水溶液中，攪拌均勻，再加入適量成型劑使溶解，該成型劑為甘露醇、羥丙基-β-環糊精或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，攪拌均勻，藥液經孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，超濾液分裝，凍幹，壓蓋，即得粉針。
3.根據權利要求2的水針及輸液的製備方法，其特徵是將藥液以10000～30000分子量的超濾膜超濾。
4.根據權利要求2的注射用粉針劑的製備方法，其特徵是將濾液以30000～100000分子量的超濾膜超濾。
5.根據權利要求2的注射劑的製備方法，其特徵是輔料可以為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種。
全文摘要
本發明為一種用於治療心腦血管疾病的中藥有效部位複方注射製劑及其製備方法。該複方製劑由中藥由冰片1重量份和銀杏葉提取物按2－20重量份配比組合製成，並製成了其複方的注射劑，本發明的複方注射製劑提高了傳統口服的藥理作用和起效時間，且比單用其中任何一種不僅藥效明顯增強，並且具有減毒作用。用於治療腦梗塞、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌梗死等，具有顯效快，效果明顯、高安全性和穩定性的特點。
文檔編號A61P9/00GK1778318SQ20041006533
公開日2006年5月31日 申請日期2004年11月26日 優先權日2004年11月26日
發明者秦引林, 何龍其 申請人:秦引林