1，2，5，6-二-異亞丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的製備方法

2023-05-09 04:35:21

專利名稱：1，2，5，6-二-異亞丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種et-D-呋喃匍萄糖苷的製備方法,尤其涉及一種I, 2, 5,6-ニ-異亞丙基-3-0-節基-a -D-呋喃匍萄糖苷的製備方法。
背景技術：
目前エ業上大多以雙丙酮葡萄糖及苄基氯為原料，在氫化鈉作用下對3號位輕基進行節基化，製備I，2,5,6_ ニ _異亞丙基-3 -0-節基-a -D-咲喃匍萄糖昔。W02011/014793A2公開了ー種a-D-呋喃葡萄糖苷的製備方法，製備方法中首先是將溶劑N, N-ニ甲基甲醯胺(DMF)加入到反應釜中，然後依次加入氫化鈉及苄基氯，最後將雙丙酮葡萄糖的DMF溶液加入到上述混合溶液中，但如果按照上述加料次序，反應不完全，並有ー部分原料反應不充分徹底，即使是増加反應時間和反應溫度都不能完全徹底反應，存在著後處理工序繁雜、經濟損失嚴重等缺陷。專利CN101555226A公開了ー種N-苄基-9，10- ニ氫吖啶類化合物及其製備方法，所用有機溶劑為ニこニ醇ニ甲醚或者四氫呋喃，溶劑毒性大，價格貴，並且其反應溫度90-100°C，溫度高，不易操作。

發明內容
為了克服上述缺陷，本發明提供一種反應充分徹底、操作簡單的1，2，5，6_ ニ-異亞丙基-3-0-節基-a -D-呋喃匍萄糖苷的製備方法。本發明的I, 2, 5,6_ ニ -異亞丙基-3-0-節基_ a -D-咲喃匍萄糖昔的製備方法，依次按照下述步驟製備而成(I)向反應釜中加入部分N，N- ニ甲基甲醯胺及氫化鈉；(2)將雙丙酮-D-葡萄糖完全溶解於剩餘的N，N-ニ甲基甲醯胺中，製得混合液；(3)將步驟⑵中製得的混合液，於50°C以下滴加到反應釜中，混合均勻；(4)向反應釜中滴加苄基氯，反應5 24小時；(5)對反應產物萃取、清洗、乾燥、減壓蒸餾，製得1，2，5，6- ニ-異亞丙基-3_0_苄基-a -D-呋喃匍萄糖苷。其中，所述部分N，N- ニ甲基甲醯胺為N，N- ニ甲基甲醯胺總重量的50 55%。另外，所述氫化鈉為以重量百分含量為20% 60%分散在礦物油中的氫化鈉。另外，在步驟(4)中，所述反應的溫度為45°C 50°C。另外，在步驟α)中，所述反應釜內為惰性氣體氣氛；所述惰性氣體氣氛為氮氣氣氛或氬氣氣氛。另外,在步驟(5)中，所述萃取的萃取劑為こ酸こ酯；所述清洗為以10% 20%的氯化鈉溶液反覆清洗反應產物。另外，在步驟(5)中，以硫酸鈉粉末，於室溫下乾燥反應產物。另夕卜，在步驟(5)中，所述減壓蒸餾的溫度為45 50で、壓力為-O. 095MPa -O. 090MPa。本發明的製備方法中，所述1，2, 5,6_ ニ -異亞丙基-3-0-節基_ a -D-咲喃匍萄
糖苷由下述重量份的各成分製備而成
雙丙·-D-葡萄*45 55
N,N·ニ甲基甲醯胺100 120
氫化#6 10 苄基氯35 50ο其中，各成分的重量比優選為
Jt丙·-D-葡萄糖50
N, N-ニ甲基甲|y安W5氫化鈉8
苄基氯38.5.另外，在步驟(3)及步驟(4)中，加入混合液及苄基氯後，會放出熱量，需控制反應釜溫度不超過50°C，但為了確保反應的進行，溫度不應低於40°C。S卩，在步驟(3)及步驟
(4)中，優選於40°C 50°C環境中進行。本發明以雙丙酮-D-葡萄糖及苄基氯為原料，在氫化鈉作用下對3號位羥基進行節基化，製備I，2，5，6_ _ -異亞丙基-3-0-節基-ct -D-咲喃甸萄糖音，即
一 >X>0上述反應首先是雙丙酮-D-葡萄糖和氫化鈉進行反應，脫掉羥基上面的氫，然後生成的中間體與氯化苄反應，生成產物I，2，5，6-ニ-異亞丙基-3-0-苄基-a-D-呋喃葡萄糖苷。傳統方法是先將原料和氯化苄溶於DMF中，然後加入氫化鈉，使之反應，兩者均為放熱反應，第一個反應產生的熱量可以同時引發第二個反應的進行，但是這樣就使得產生的熱量過多，一方面要控制溫度，防止出現噴料，導致反應失敗，同時溫度過低就要影響反應的徹底轉化。而本發明的製備方法是首先將溶劑DMF加入到反應釜中，然後加入氫化鈉，在一定溫度範圍內，將雙丙酮葡萄糖的DMF溶液加入到上述混合溶液中，可以使雙丙酮-D-葡萄糖與氫化鈉完全徹底反應。然後再接著向反應體系中滴加苄基氯，使上述反應的中間體接著與氯化苄反應，不用開冰浴降溫，同時放出的熱量可以促進反應的進行，使之能完全轉化，進而使反應更加充分徹底。


圖I為實施例製得的I，2，5，6-ニ-異亞丙基-3-0-苄基-a-D-呋喃葡萄糖苷的核磁共振氫譜圖。圖2為實施例製得的1，2，5，6-ニ-異亞丙基-3-0-苄基-a-D-呋喃葡萄糖苷的核磁共振碳譜圖。
具體實施例方式以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。實施例I
I.投料前確定反應釜乾淨並乾燥。2.首先向反應釜中通入氬氣，打開攪拌，加入55Kg DMF，之後加入8Kg氫化鈉(以40%的重量百分含量分散在礦物油中)，攪拌20分鐘。3.將50Kg雙丙酮-D-葡萄糖完全溶解於50Kg DMF中，然後將此溶液慢慢滴加入反應釜中，整個滴加過程要通過開冷凝水等降溫措施保證反應液溫度低於50°C，滴加完畢後攪拌半小時。4.向反應爸中慢慢滴加38. 5Kg節基氯,滴加時要通過開冷凝水等降溫措施確保反應液的溫度低於50°C。滴加完畢後，通過蒸汽和冷凝水等保溫措施確保反應液保持在45°C 50°C範圍內，攪拌反應5小時。5.待反應完全，開冷凝水將反應液降溫至15°C，加入500Kg冰水淬滅反應，反應液保持在15°C攪拌I小吋。以こ酸こ酷異己烷=I I為展開劑進行點板檢測，只有產物點，未發現原料點。且GC檢測(氣相色譜)雙丙酮-D-葡萄糖含量O. 9 %。6.用こ酸こ酯對反應液萃取3次，毎次用量為500Kg。使用展開劑為こ酸こ酯異己烷=1 I的點板檢測水相中沒有產物。合併有機相，用重量百分含量為20%的氯化鈉溶液清洗有機相，最後用16KgNa2S04乾燥。減壓蒸餾(溫度為45で、壓カ為_0.09510^)，製得I, 2, 5,6_ ニ -異亞丙基-3-0-節基_ a -D-咲喃匍萄糖昔。由圖I及圖2可知1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = I. 31 (s,3H) ；1. 37(s,3H) ；1. 43(s,3H) ；1. 49(s,3H) ；3. 98-4. 09(m,2H) ;4. 11 (ddd，J = 3. 76，7. 19,8. 55Hz,2H) ；4. 36(d, J = 6. 01,7. 71Hz,1H) ；4. 58 (d, J = 3. 72Hz, 1H) ；4. 65-4. 67 (m, 2H) ；5. 89 (d, J = 3. 76,13. 33Hz, 1H)；7. 26-7. 35 (m, 5H) ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3) δ = 25. 40 ；26. 20 ；26. 75 ；26. 80 ；67. 36 ；72. 32 ；72. 48 ；81. 29 ；81. 66 ；82. 62 ；105. 26 ；108. 93 ；111. 73 ；127. 60 ；127. 79 ；128. 36 ；137. 61ppm.由核磁共振氫譜圖及核磁共振碳譜圖可以確認，製得的產物為1，2，5，6- ニ -異亞丙基-3-0-節基_ a -D-咲喃匍萄糖昔。實施例2I.投料前確定反應釜乾淨並乾燥。2.氮氣充分置換反應釜中的空氣，打開攪拌，加入50Kg DMF，之後加入IOKg氫化鈉(以20%的重量百分含量分散在礦物油中)，攪拌20分鐘。3.將55Kg雙丙酮-D-葡萄糖完全溶解於50Kg DMF中，然後將此溶液慢慢滴加入反應釜中，整個滴加過程要通過開冷凝水等降溫措施保證反應液溫度低於50°C，滴加完畢後攪拌半小時。
4.向反應爸中慢慢滴加35Kg節基氯，滴加時要通過開冷凝水等降溫措施確保反應液的溫度低於50°C。滴加完畢後，通過蒸汽和冷凝水等保溫措施確保反應液保持在45°C 50°C範圍內攪拌24小時。5.待反應完全，開冷凝水將反應液降溫至20°C，加入500Kg冰水淬滅反應，反應液保持在20°C攪拌I小吋。以こ酸こ酷異己烷=I I為展開劑進行點板檢測，只有產物點，未發現原料點。且GC檢測雙丙酮-D-葡萄糖含量0.8%。6.用こ酸こ酯對反應液萃取3次，毎次用量為500Kg，展開劑為こ酸こ酯異己烷=I I的點板檢測水相中沒有產物。合併有機相，用重量百分含量為10%的氯化鈉溶液清洗有機相，最後用20Kg Na2SO4乾燥。減壓蒸餾(溫度為50°C、壓カ為_0.090MPa)，製得1,2,5,6- _.-異亞丙基-3-0-節基_ a -D-咲喃甸萄糖昔。
與實施例I相同，進行氫譜及碳譜譜圖測試，結果可以驗證產物為1，2，5，6- ニ -異亞丙基-3-0-苄基-a -D-呋喃葡萄糖苷。實施例3I.投料前確定反應釜乾淨並乾燥。2.首先向反應釜中通入氬氣，打開攪拌，加入66Kg DMF，之後加入6Kg氫化鈉(以60%的重量百分含量分散在礦物油中)，攪拌20分鐘。 3.將45Kg雙丙酮-D-葡萄糖完全溶解於54Kg DMF中，然後將此溶液慢慢滴加入反應釜中，整個滴加過程要通過開冷凝水等降溫措施保證反應液溫度為50°C，滴加完畢後攪拌半小時。4.向反應爸中慢慢滴加50Kg節基氯，滴加時要通過開冷凝水等降溫措施確保反應液的溫度低於50°C。滴加完畢後，通過蒸汽和冷凝水等保溫措施確保反應液保持在45°C 50°C範圍內攪拌15小時。5.待反應完全，開冷凝水將反應液降溫至15°C，加入500Kg冰水淬滅反應，反應液保持在15°C攪拌I小吋。以こ酸こ酷異己烷=I I為展開劑進行點板檢測，只有產物點，未發現原料點。且GC檢測雙丙酮-D-葡萄糖含量I %。6.用こ酸こ酯對反應液萃取3次，毎次用量為500Kg，展開劑為こ酸こ酯異己烷=I I的點板檢測水相中沒有產物。合併有機相，重量百分含量為15%的氯化鈉溶液清洗有機相，最後用16Kg Na2SO4乾燥。減壓蒸餾(溫度為45で、壓カ為-O. 095MPa)，製得1，2, 5,6_ ニ -異亞丙基-3-0-節基_ a -D-咲喃匍萄糖昔。與實施例I相同，進行氫譜及碳譜譜圖測試，結果可以驗證產物為1，2，5，6- ニ -異亞丙基-3-0-苄基-a -D-呋喃葡萄糖苷。
權利要求
1.I, 2, 5,6- ニ -異亞丙基-3-0-節基-a -D-呋喃匍萄糖苷的製備方法，其特徵在於，依次按照下述步驟製備而成 (1)向反應釜中加入部分N，N-ニ甲基甲醯胺及氫化鈉；(2)將雙丙酮-D-葡萄糖完全溶解於剩餘的N，N-ニ甲基甲醯胺中，製得混合液； (3)將步驟(2)中製得的混合液，於50°C以下滴加到反應釜中，混合均勻； (4)向反應釜中滴加苄基氯，反應5 24小時； (5)對反應產物萃取、清洗、乾燥、減壓蒸餾，製得1，2，5，6_ニ-異亞丙基-3-0-苄基-a -D-呋喃匍萄糖苷。
2.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，所述部分N，N-ニ甲基甲醯胺為N，N-ニ甲基甲醯胺總重量的50 55%。
3.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，所述氫化鈉為以重量百分含量為20% 60%分散在礦物油中的氫化鈉。
4.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，在步驟⑷中，所述反應的溫度為45°C 50°C。
5.根據權利要求I所述製備方法，其特徵在於，在步驟(I)中，所述反應釜內為惰性氣體氣氛；所述惰性氣體氣氛為氮氣氣氛或氬氣氣氛。
6.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，在步驟(5)中，所述萃取的萃取劑為こ酸こ酯；所述清洗為以10% 20%的氯化鈉溶液反覆清洗反應產物。
7.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，在步驟(5)中，以硫酸鈉粉末，於室溫下乾燥反應產物。
8.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，在步驟(5)中，所述減壓蒸餾的溫度為 45 50°C、壓カ為-O. O95MPa -O. O9OMPa。
9.根據權利要求I 8任意一項所述的製備方法，其特徵在於，所述I，2，5，6-ニ-異亞丙基-3-0-苄基-a -D-呋喃葡萄糖苷由下述重量份的各成分製備而成 雙丙酮-D-.葡萄糖45 55 N,N-ニ甲基甲醯胺100 120氫化鈉6~10苄基氯35 50。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其特徵在於，所述1，2，5，6_ニ-異亞丙基-3-0-苄基-a -D-呋喃葡萄糖苷由下述重量份的各成分製備而成 雙丙SB-D-葡萄糖50Ν，Ν-ニ甲基甲醯胺105 氫化鈉% 苄基氯38丄
全文摘要
本發明涉及1，2，5，6-二-異亞丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的製備方法，本發明的依次按照下述步驟製備而成(1)向反應釜中加入部分N，N-二甲基甲醯胺及氫化鈉；(2)將雙丙酮-D-葡萄糖完全溶解於剩餘的N，N-二甲基甲醯胺中，製得混合液；(3)將步驟(2)中製得的混合液，於50℃以下緩慢滴加到反應釜中，混合均勻；(4)向反應釜中緩慢滴加苄基氯，反應5～24小時；(5)對反應產物萃取、清洗、乾燥、減壓蒸餾，製得1，2，5，6-二-異亞丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷。本發明的製備方法，可使反應充分徹底，無原料殘留，且操作方法簡單。
文檔編號C07H1/00GK102690303SQ201210173678
公開日2012年9月26日 申請日期2012年5月30日 優先權日2012年5月30日
發明者劉頂, 張文岺, 江成真, 王武寶, 趙志東, 鄭夫江 申請人:濟南聖泉唐和唐生物科技有限公司