穩定的結晶有機化合物的成形顆粒及其製備方法
2023-04-27 10:52:36 4
專利名稱：穩定的結晶有機化合物的成形顆粒及其製備方法
技術領域：
本發明涉及穩定的結晶有機化合物的成形顆粒及其製備方法，更具體地，涉及具有均勻形狀的儲存穩定的顆粒，其基本由多種同素異形有機化合物組成。
背景技術：
已知很多物質是有結晶傾向的，根據其結晶條件，它們以不同的方式結晶。由特定物質結晶產生的不同的結晶結構稱作多晶型體或假多晶型體。也已知，當它們熔化並迅速冷卻至低於其熔點，即熔化-凍凝時，形成大部分物質的原子或分子需要一些時間以其所處氣氛最自然的順序安排它們自己。因此，它們保持不穩定的無定形或半無定形狀態或者構成亞穩態的多晶型體。
亞穩態的多晶型體可以是互變的，這是某些物質的一種特性，是指所述物質可以以一種以上晶形存在(Giron，在多晶型體和溶劑化物表徵中的熱分析和量熱法，Thermochimica Acta，248(1995)1-59；Parker，科學和技術術語詞典，McGraw Hill，Inc.，1984，541；Hancock等人，無定形狀態在藥劑體系中的特徵和重要性，J.Pharm.Sci.，Vol 86，No.1，1997，1-12)。通常，互變物質的各種晶形或晶癖之間存在一定關係，一種晶形在轉變點溫度以上是穩定的而另一種晶形在轉變點溫度以下是穩定的。所以，晶癖是依賴於周圍氣氛條件不斷變化的和可逆的。
亞穩態的多晶型體通常在一段時間內轉換為更穩定的結構。該自然結晶過程稱作「老化」，並且無需人的介入，在一段時間內自然發生。該自然「老化」過程通常是漫長的和不可預測的，因此費用大並且可能存在危險，特別是在藥劑生產中。由於老化過程主要依賴於氣氛因素，因此產生不可預測性。Yu，「由熔化數據推斷多晶型體的熱力學穩定性關係」，J.Pharm.Sci.，Vol 84，No.8，966-974(1995)。
然而，通常要求穩定的結晶物質具有最優並且可信賴生物活性和生物利用度。如果在全部結晶發生前，將亞穩態的顆粒，例如微球或小丸放到水性介質中，那麼可能在大約幾小時左右發生顆粒的變形或者甚至顆粒的全部破壞。
而且，特定物質的不同多晶型體將具有不同的溶解速度，這導致在不同批次的同一藥物之間缺乏穩定性和喪失均勻性。例如，Haleblian等人報導過氟氫化潑尼松多晶型體之間溶解速率的差異。Haleblian等人「某些固相氟氫化潑尼松的分離和表徵」，J.Pharm.Sci.，Vol.60，No.10，1485-1488(1971)。
就藥用而言，獲得穩定的結晶是特別重要的，因為給予治療化合物通常需要適用於注射的在水溶液中的懸浮液。即使不首先將所述化合物懸浮在水性介質中，但當給予病人時，它將接觸到以水為基礎的生物流體。這也適用於通過外科手術或其它方法放到身體裡的小丸和植入物。為了確保成形顆粒的物理完整性和均勻釋放活性劑，必需確保在給藥前全部結晶。
某些工作者已經嘗試通過誘導結晶來改善治療化合物的穩定性。例如，Matsuda等人提出利用溫度控制的分散乾燥方法來改變結晶結構。Matsuda等人「噴霧乾燥的苯基丁氮酮多晶型體的理化特性」，J.Pharm.Sci.，Vol 73，No.2，73-179(1984)。
然而，因為固體的溶解也涉及表面侵蝕，所以除了溶解度外，也必須考慮治療顆粒的形狀和大小。carstensen，「固體和固體劑型的製藥原理」，Wiley Interscience，63-65，(1977)。因此，當以固體或懸浮液形式給予藥用化合物時，保持特定形狀和大小成為確保控制和再現生物利用度和生物動力學的重要因素。
考慮到這些，Kawashima等人提出一種通過使用兩種互不相容的溶劑和通過加熱轉化所得到的多晶型體來製備曲尼司特球形結晶的方法。Rawashima等人，「當通過兩種溶劑改變球形結晶技術結晶時，曲尼司特無水合物和曲尼司特一水合物多晶型體的特性」，J.Pharm.Sci.，Vol 80，No.5，472-477(1981)。
也有人報導，通過加熱可加速自然老化過程。Ibrahim等人，「苯基丁氮酮多晶形結晶的性質和壓縮行為」，J.Pharm.Sci.，Vol 66，No.5，669-673(1977)；Hancock等人，無定形狀態在藥劑體系中的特徵和重要性，J.Pharm.Sci.，Vol 86，No.1，1-12(1997)。然而，在某些情況下需要加熱，這樣使得物質的完整性或形狀得到折中。在使用加熱的幾種情況下，很難或者甚至不可能獲得再現性結果、穩定性和將結晶大小控制在顆粒範圍內。
另外，在某些情況下，特定物質最穩定的多晶型體是水合物，它表示不可能通過加熱得到所需要的多晶型體，因為這樣的結果導致脫水。此外，加熱很少適用於在混合物情況下的穩定結晶。因此，作為獲得穩定多晶型體的方法，加熱法儘管優於老化法，但它受到明顯的限制。
其它工作者研究了利用溶劑蒸氣來誘導聚合物質的結晶。該成就包括被公認的結晶作用和聚合物機械性能的改變，如美國專利4,897,307中所述。也參見Muller，A.J.等人「結晶聚碳酸酯的熔化行為、機械性能和斷裂」，Latinoamericana de Metalurgia yMateriales，5(2)，130-141(1985)；和Tang，F.等人「溶劑蒸汽對聚甲基丙烯酸甲酯中Pr/sub 4VOPe光學特性的影響」，Journal ofApplied Physics，78(10)，5884-7(1995)。
Tang等人利用有機溶劑蒸汽將聚合物基質Pr4VOPc染料(具有4個丙基取代基的氧釩基酞菁染料)從玻璃相I轉化為結晶相II。Muller和Paredes描述了通過將溶劑或增塑劑併入無定形狀態中來結晶聚碳酸酯聚合物。就本發明者所知，該方法還沒有用於形成穩定的熔化-凍凝有機化合物和混合物的結晶。
發明內容
本發明提供可再生的、穩定的結晶性有機化合物顆粒。本發明穩定的結晶性有機化合物顆粒可能是均勻的單一有機化合物顆粒，或者它們可能是兩種或多種有機化合物的混合物。本發明穩定的顆粒在長期貯藏期間，如在水性懸浮液中保持恆定的形狀和大小。該穩定的顆粒可製成均勻的大小和形狀，並且儘管長期貯藏，它們將保持所述大小和形狀；因此在藥物配製中是特別有利的。本發明進一步提供一種獲得該可再生的、穩定的顆粒的方法。所述方法涉及將其中一種或多種有機化合物是以結晶、無定形或某種亞穩態形式存在的上述成型顆粒暴露到用溶劑蒸汽飽和的氣氛中。所述溶劑是由一種或多種可溶解至少一種或多種有機化合物的液體構成的。
本發明方法可提供幾點好處。因為該方法不驅逐水分子並因此在形成過程中可將水分子併入結晶網中，所以它適用於其中大多數穩定的多晶型體是水合物的物質。因為該方法避免使用高溫，所以它適用於不耐熱的物質。並且除了低共熔混合物-組合物外，該方法允許不能通過加熱獲得的、涉及物質混合物的穩定結構的形成。
更具體地，本發明涉及一種將無定形或亞穩態結晶有機化合物或混合物結晶或重結晶的方法。該方法包括步驟(i)、將所述化合物或混合物暴露到用一種或多種並且至少其中一種必須是所述化合物或混合物溶劑的液體蒸汽飽和的氣氛中一定時間，使得在該時間內足以將所述亞穩態化合物或混合物轉化為穩定的結晶化合物或混合物；和(ii).回收穩定的、結晶化合物或混合物供貯藏或使用。
該方法可利用其中容積、溫度、空氣內含物和壓力可被控制的任何室進行。所述室能包含用所需要的溶劑蒸汽飽和的空氣。當蒸汽充滿所述室並不引起所述室或顆粒表面凝聚時，達到飽和點。
優選地，將所述顆粒製成一定形狀的顆粒，如微球、小丸或植入物形式。所製成的具有均勻的和可再生表面積的顆粒是特別優選的。這可能受熔化-凍凝的影響。此外，優選地，將所述成形顆粒製成具有均勻粒度或粒度範圍的顆粒。為此，可使用美國專利5,633,014、5,643,604和5,360,616中所描述的方法，將所述文獻引入本文僅供參考。或者，可使用任何適宜的、可產生亞穩態結晶團塊的方法。如果所述方法涉及混合物的結晶，那麼所述混合物可以是低共熔的或非低共熔的混合物。
利用任何適宜的方法將所述顆粒放在室或其它適宜的封閉空間，使得它們暴露在溶劑蒸汽中，但並不浸入或另外接觸液體溶劑。所述顆粒是靜止的或在室內移動。
按照本發明方法，實現結晶所必需的時間段將依賴於各種與所確立要素一致的理化特性而改變。例如，暴露的最佳時間將依賴於顆粒的形狀和大小、顆粒的化學組成、顆粒的固態形式(即無定形形式、亞穩態結晶形式)、所使用溶劑的種類和濃度以及處理的溫度而改變。通常幾秒-48小時，或者更優選地1-36小時是適宜的。上述的顆粒部分結晶似乎不改變這些時間範圍。最佳暴露時間將依賴於所使用的溶劑體系、待結晶有機化合物和其它變量而改變，並且在本領域普通技術人員已知的技術範圍內。如下所述，通常24小時的暴露時間是有效的。
本發明的一點好處是它適用於不耐熱的物質，這是因為本發明方法可避免使用高溫。因此，可應用的溫度範圍較寬並且依賴於特定化合物。通常，蒸汽的溫度足以使溶劑汽化，但低於顆粒的熔點。
在本發明方法中所使用的溶劑可以是任何可作為所關心的有機化合物溶劑的試劑。如本領域普通技術人員已知的那樣，溶劑的選擇將依賴於待穩定的化合物。所述溶劑的實例是常規的實驗室液體溶劑如水、鏈烷烴、鏈烯烴、醇、酮、醛、醚、酯、各種酸包括無機酸、羧酸等、鹼及其混合物。一些特定溶劑的實例是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙酸、鹽酸、四氫呋喃、醚和混合醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、甲苯、二甲苯和苯。水是本發明溶劑/液體混合物中特別有用的組分，特別當物質的最穩定多晶型體是水合物時。通常，適用於所關心的化合物常規液體重結晶的溶劑適用於作為本方法的溶劑。
本發明穩定顆粒的構成化合物包括任何在標準溫度和壓力下能夠以結晶固體形式存在的有機化合物。本發明優選的實施方案是由一種或多種能夠形成穩定結晶固體的有機化合物構成的顆粒。優選地，所述穩定結晶固體是離散有機分子的點陣，即不是聚合體。
具有某些藥理或治療活性的有機化合物也是優選的。進一步優選的是易形成多晶型體的所述藥理化合物。優選的實施方案還包括由甾類化合物或甾醇構成的顆粒，其中所述甾類化合物或甾醇包括雌激素、17β-雌二醇、睪酮(testerone)、孕酮、膽固醇或其混合物。這些混合物也可以包括奧沙米特/膽固醇、Niphedipine/膽固醇、阿司咪唑/膽固醇，它們含有非甾類化合物組分。本發明也提供其它有機化合物的穩定成形顆粒，例如西沙必利和奧沙米特。
由於本發明方法產生的無定形或亞穩態結晶有機化合物顆粒具有顯著穩定性，所以本發明顆粒可貯藏在液體懸浮液如水性介質中，或者直接給予病人。由於本發明提供現存藥理試劑的穩定形式，因此，本領域技術人員將懂得按照類似製劑的常規習慣來使用本發明顆粒，例如非腸道給予微球，通過植入物給予藥理試劑等。
具體實施例方式
正如引入各個公開或專利申請時具體和單獨指出的那樣，本文所引用的所有公開和專利申請都引入本文並以相同的程度供參考。
除非另外說明，本文所使用的所有技術和科學術語都具有本領域普通技術人員通常已知的相同的含義。儘管在本發明實施或測試中可使用任何與本文所描述的那些類似的或相當的方法和物質，但描述優選的方法和物質。
本發明提供一種或多種同素異形分子有機化合物穩定的成形顆粒。同素異形有機化合物是那些能夠呈現兩個或多個不同物理形式(例如，呈現不同的結晶形式或與結晶形式相對的無定形形式)的化合物。該同素異形物種也稱作多晶型體或多晶型物種。
本發明貯藏穩定的成形顆粒可不包含或進一步包含製藥領域中通常已知的可藥用賦形劑、穩定劑和緩衝劑。
這些穩定的成形顆粒具有有益的理化性質組合。首先，通過可能不產生所述組成有機化合物最穩定結晶形式的方法將顆粒製成所需要的形狀。然後所述顆粒經歷固態結晶過程，其中所述過程產生呈現最穩定結晶結構的有機化合物並有利於保持原顆粒大小和形狀。尤其，將所得到的產品製成由一種或多種各具有均勻結晶特性的分子有機化合物構成的並且具有高度貯藏穩定性的顆粒。
合併顆粒大小和形狀的均勻性和成分有機化合物結晶結構的均勻性和穩定性可提供特有的可預測性和始終如一的生物利用度和相關的生物動力學。
更具體地，將顆粒預先製成所要求的規格，例如特定大小和形狀的微球。然後，將顆粒經歷使顆粒化合物穩定並且不喪失預先製成的大小和形狀的固態結晶過程。所得到的顆粒具有較大的粒度和形狀均勻性、更均勻的和可預測的溶解曲線和較大的貯藏穩定性，其中所述顆粒可以以各種形式貯藏，例如在液體懸浮液如水性介質或其它貯藏液體中，以冷凍乾燥固體形式，或者獨自以粉末或乾燥固體形式貯藏。貯藏穩定的是指顆粒具有改善的，並且不喪失所要求的顆粒本身均勻的粒度和形狀的保存期限。也就是說，如果所要求的顆粒形狀是微球，那麼在超過幾年的一段時期內，顆粒將仍保持恆定大小的球形。
本文所使用的貯藏穩定的是指在至少一個月的一段時間內，顆粒仍保持其原大小和形狀以及所述活性劑的藥理學活性。
本發明也涉及一種將亞穩態化合物或化合物混合物的成形顆粒結晶而不溶解所述顆粒和喪失所要求的顆粒形狀的方法。該結晶過程通過使所述顆粒暴露到用溶劑蒸汽飽和的控制氣氛中來實現。所述氣氛可不改變或在其它方面改變，例如改變壓力、溫度、惰性氣體等。優選地，將控制氣氛用溶劑蒸汽飽和但溶劑蒸汽不能太多以使所述溶劑凝聚。
更具體地，本發明方法涉及將成形顆粒中的無定形或亞穩態有機化合物結晶而不改變所述顆粒的直徑(例如大小和形狀)的方法，它包括(i)將所述成形顆粒暴露到用液體蒸汽飽和的氣氛中，所述液體是所述有機化合物的溶劑；和(ii)回收所述成形顆粒，其中所述有機化合物具有均勻的結晶結構。
換種方式表述，本方法涉及在限定大小和形狀的顆粒中，將分子有機化合物固態結晶的方法，它包括(i)將所述顆粒暴露到用所述有機化合物的溶劑蒸汽飽和的氣氛中，和(ii)回收所述顆粒，其中在所述回收顆粒中的所述有機化合物具有均勻的結晶結構，並且所述回收顆粒保持所述大小和形狀。保持所述顆粒的大小和形狀是指顆粒尺寸的改變較小，例如不超過大約15％；並且優選地不超過大約10％。
本發明提供一種製造具有所需尺寸的顆粒而不涉及有機化合物的所得同素異形體的方法。將顆粒製成所需形狀和尺寸後，可進行固態結晶以使有機化合物結晶成具有均勻晶體結構的貯存穩定的固態。此外，本發明的固態結晶可對由多於一種同素異形有機化合物構成的顆粒進行。
優選地，成形顆粒是微球；並且作為本方法的結果，微球的有機化合物被排列成單一的、均勻的結晶形式，並對微球的大小或形狀無任何破壞。
就本發明的目的而言，術語「結晶」是指一個過程，通過該過程獲得特定物質最穩定的多晶型體。重結晶是指與結晶類似的過程，除了顆粒中的有機化合物而非無定形物最初僅是由混合晶癖組成的部分結晶或由穩定性差的結晶形式組成的結晶。除非另外說明，術語結晶包括重結晶。
術語「固態結晶」是指在所結晶化合物沒有宏觀溶解的情況下進行的結晶過程。本文所使用的固態結晶包括一結晶過程，其中通過暴露到溶劑蒸汽中，成形顆粒中的有機化合物結晶或重結晶而不損失或改變顆粒的形狀或大小。本領域技術人員將領會，儘管該結晶將引起微妙的分子間改變(例如產生或重排晶格結構)，但微觀的和/或宏觀的顆粒尺寸不會明顯改變。
當用於指結晶氣氛時，術語「飽和的」是指用於保留溶劑蒸汽的室或封閉空間內的氣氛在汽相中包含最大量所述溶劑而不引起可見的室內表面上的凝聚。凝聚不包括不影響顆粒形狀的微觀的顆粒表面上的凝聚。
術語「溶劑」是指在標準溫度和壓力下並且能夠溶解適宜量指定固體溶質的液體。所述固體溶質是特定有機化合物。固體的溶解度在0-100％範圍改變，例如，參見「有機化合物的溶解度參數」，CRCHandbook of Chemistry and Physics，62d ed.，C-699，CRC Press；N.Irving Sax and Richard J.Lewis，Sr.，Hawley’s CondensedChemical Dictionary，11th ed.，1079(1987)。就本發明目的而言，認為液體是特定固體溶質的溶劑，前提條件是至少10％溶質溶解在所述液體中。
術語「顆粒」是指一種或多種有機化合物的許多分子的不連續聚集。本文所使用的顆粒可以是分子有序聚集(例如結晶的)或無序聚集(例如無定形的)，或者是它們的任一組合。除了別的之外，該術語包含微觀以及宏觀的顆粒如粉末、微球、小丸、植入物等。
優選地，顆粒是由微球組成的。本發明優選的微球大小為1微米-1毫米，更優選1-500微米，並且最優選1-100微米，特別是在人應用時。當顆粒是小丸形式時，該顆粒通常但並非必需是長1000-5000微米並且直徑500-1000微米的圓柱體。這些顆粒在獸醫領域可能具有重要的應用並且不用注射但沉積在皮膚下。
顆粒的大小和形狀依賴於它的用法和組分有機化合物。例如，根據實際原因選擇微球的大小，即適用於皮下注射針給藥或適用於保持所要求溶解速度的顆粒大小。
術語「分子有機化合物」是指以穩定的離散分子(即非聚合體)存在並且當與許多完全相同的分子組合時能夠呈現一種或多種有序結晶結構的有機化合物。因此，分子有機化合物不同於聚合物種.
術語「亞穩態」是指固體物質的假平衡狀態，其中自由能含量高於平衡狀態所包含的自由能含量。就我們的特定目的而言，「穩定的」物質或顆粒具有在標準氣氛條件下，例如在溼氣含量改變的空氣中，其形狀在很長一段時間段內保持不變的結晶結構。然而，應該知道，「穩定的」不是指無限的穩定，而是指足以使顆粒在貯藏直至其應用期間和在給予受試者後直至其全部溶解過程中都保持其結晶特性。
本發明也包含利用本方法獲得的穩定的微球。優選地，所述微球包含可藥用化合物。本發明微球和小丸用於人以及動物的治療方案中。
例如，現在需要一種可將食物中甾類生長促進劑持續釋放給動物以便促進所述動物生長的組合物。給予動物生長激素的量將依賴於特定動物的物種、激素、治療期、動物的年齡和所需要的生長促進量。在美國專利5,643,595中討論了使用激素組合物治療動物時需要考慮的其它因素，將該文獻引入本文供參考。尤其，通過改變顆粒的大小，可將本發明顆粒製成最佳的注射給藥形式。
如上所述，本發明微球在水性液體中是穩定的，並因此可用於非腸道注射給藥。給藥方式包括但不限制於靜脈內(IV)、動脈內(IA)、肌肉內(IM)、皮內、皮下、關節內、腦-脊髓內、硬膜外、腹膜內給藥等。此外，本發明化合物可通過口服途徑、以水性懸浮液或冷凍乾燥產品形式給予。其它給藥途徑也是可接受的，包括局部應用到眼中，或者以小滴或霧的形式通過吸入給予。
本發明劑量形式可以採用在小瓶/安瓿中、準備製成懸浮液的微球粉末形式，或採用包裝到可注射安瓿中或直接包裝到注射器中、準備人用或獸醫用的預先製成的懸浮液形式。懸浮液介質可以水、0.6％食鹽水、包含緩衝劑、表面活性劑、防腐劑的油狀物，它們通常由藥學技術人員用於製備可注射物質或任何其它物質或組合物，它們不成脅懸浮液中所述物質的理化完整性並且適用於用藥有機體。如果希望避免開始時在用藥有機體體內介質中活性組分含量突然增加，則優選在備用懸浮液情況下，使用所述活性組分實際上不溶於其中的液體載體。在活性物質部分溶於微溫但不溶於低溫液體載體的情況下，從藥理學觀點出發，優選通過製備僅在注射時混合的、彼此分開的微球粉末和液體載體形式的製劑來避免形成沉澱(稱作「結塊」作用)。
在獸醫應用中，如果所需要的作用持續時間很長(例如成年雌性動物的哺乳期)，那麼可使用幾百微米的直徑。如果為了讓病人感覺舒適而要求限制注射器針頭的直徑，那麼微球的直徑應該限制到300微米並且更優選到100微米。相反，如果作用持續時間很短(例如24小時生理節奏期)，那麼微球的直徑可以減少到5微米。
對大多數人的應用來說(活性組分作用持續時間在24小時生理節奏期至月經周期之間)，優選使用直徑在5-100微米的微球，這依賴於活性物質/載體物質的組合。
可在生產過程中，通過已知的方法，例如通過旋流分離器、通過空氣吸入法篩分或通過在水性介質中篩分，按照微球的直徑來分離所述微球。實際上，如果70％以上微球的直徑在指定直徑的70％-130％範圍，這已經足夠了。如果需要，可通過將具有適宜的不同直徑批次的微球混合來接近通過所建議的用法測定的理想溶解曲線。此外，不符合規格的顆粒可重新利用。
在含至少一種溶劑的蒸汽存在下，固態物質結晶的機理還沒有建立起來。如果認為是溶劑的作用，那麼結晶過程完全符合在飽和溶液和在分子流動性中應用的傳統原理。可能發生某些分子旋轉或轉移運動，這似乎依賴於所使用的特定類型的溶劑和汽化溫度。Hancock等人，「無定形狀態在藥劑體系中的特徵和意義」，J.Pharm.Sci.，Vol86，No.1，1-12(1997)。然而很清楚，獲得結晶的溫度大大低於玻璃轉變溫度並且事實上僅與溶劑蒸汽壓所需要的溫度一致。
儘管不希望受任何其它理論的束縛，但我們認為，溶劑的蒸汽分子也許在待結晶顆粒表面形成溶劑的微量凝聚和微小蓄積，因此給形成有組織結構(例如結晶區域)的固體顆粒的表面分子帶來足夠的能量。
出於同樣原因，當需要穩定的多晶型體時，如果蒸汽中存在，那麼水分子可用於形成水合物。
一旦在表面開始組織和/或水吸收過程，那麼結晶過程可能逐漸延伸到顆粒內部而不需要與溶劑接觸或溶解在溶劑中。
如果這是正確的，那麼有兩個事實似乎顯示這些微量凝聚或分子附聚是極其微小的。首先，如果在顆粒表面發生很多溶劑凝聚，那麼溶劑將至少將它部分溶解並且改變它的形狀。為了避免任何部分溶解作用，由蒸汽沉積的量必須極其微小。
第二，在暴露到溶劑蒸汽中時，由於顆粒的粒度小和數量大，它們不可避免地彼此接觸。如果存在顆粒的任何表面溶解，正如如果所沉積蒸汽的量不是很微小的話，會發生的那樣，那麼顆粒可能趨向於彼此粘著並且成塊或成團。在本文所描述的條件下，這種情況不會發生。
實施例下列實施例用於說明怎樣按照本發明方法，將物質或物質的混合物從亞穩態轉化為更穩定的結晶結構。
實施例117β雌二醇微球將該物質和其它物質熔化/噴霧成小滴，然後凍凝成微球，該微球懸浮在水介質中時形成可延期釋放的注射劑。
將17β雌二醇的噴霧小滴在-50℃下凍凝後得到的17β雌二醇的微球顯示含高比例的無定形物質。
充分加熱這些微球使得無定形物質結晶成為無水多晶型體。然而，儘管完全結晶，但這些微球在室溫下是穩定的但當放在水中時是不穩定的，因為穩定的多晶型體是半水合物(Salole，雌二醇的理化性質，J.-Pharm-Biomed-Anal.，19875(7)，635-648；Jeslev等人，有機相分析，II.兩種意外的假多晶情形，Arch.Pharm.Chemi.Sci.Ed.，1981，9，123-130)。因此，在水溶液中，物質自動恢復到該更穩定的多晶型體並且在這樣做的過程中將其結晶排列重構成與微球不同的形狀。
當將微球放在大約7升接受器中並且在20-25℃下，在13.5ml保存在多孔的纖維素材料中的乙醇和水混合物(50-50)的蒸汽中暴露24小時後，在蒸汽存在下，最初的無定形微球直接結晶成穩定的半水合物多晶型體並且當此後再放到水中時是穩定的。
為了評估結晶的17β雌二醇微球的穩定性，將該微球放在40℃的水溶液中並在274天後通過光學顯微鏡觀察。因此，可利用光學顯微鏡驗證含半水合物形式的微球在水中的穩定性。
微球中殘留的乙醇低於0.01％。
實施例2睪酮微球已經有人報導過，睪酮具有幾個多晶型體，其中兩個水合物形式在水中是穩定的(Frokjaer等人，差示掃描量熱法在測定亞穩態藥物溶解度中的應用，Arch.Pharm.Chemi.Sci.Ed.，2，1974，50-59；Frokjaer等人，涉及亞穩態藥物同時相轉變的溶解行為，Arch.Pharm.Chemi.Sci.Ed.，2，1974，79-54；Thakkar等人，睪酮的膠束增溶III.睪酮在所選擇的表面活性劑的水溶液中的溶解行為，J.Pharm.Sci.，Vol 58，No.1，68-71)。
通過與17β雌二醇相同的噴霧/凍凝過程立即製備的睪酮微球顯示含有同樣高含量的無定形物質。將微球在117℃下加熱23小時，它們結晶為無水多晶型體，該無水多晶型體與商品原材料中所見到的類似。然而，當將這些微球放在水中時，該無水多晶型體自發地轉化為水合結構，這是導致微球喪失其形狀的轉化。
相反，當將這些微球放在大約7升的接受器中並在20-25℃下，在40ml保存在多孔的纖維素材料中的丙酮和水混合物(80-20)的蒸汽中暴露24小時後，在蒸汽存在下，最初的無定形微球直接結晶成上述穩定的水合物多晶型體。當放在水中時，這些結晶顆粒表現顯示具有貯藏穩定性。
為了評估睪酮微球的穩定性，將該微球放在40℃的水溶液中並在54天後通過光學顯微鏡觀察。為了比較，將非結晶的睪酮微球(僅熔化-凍凝)也放在水溶液中並在40天後觀察。通過比較光學顯微鏡照片可見，與非結晶的微球相比，包含水合物多晶型體的微球在水中的穩定性是顯而易見的。
微球中殘留的乙醇低於0.01％。
實施例3孕酮微球通過與上述物質相同的噴霧/凍凝過程立即製備的睪酮微球顯示含有多晶型體I和II結晶。已經有人報導，孕酮沒有水合物多晶型體。
然而，當將這些微球放在大約7升的接受器中並在20-25℃下，在13.5ml保存在多孔的纖維素材料中的乙醇和水混合物(50-50)的蒸汽中暴露4小時後，在蒸汽存在下，最初的無定形微球直接結晶成穩定的多晶型體I，並當此後再放到水中時是穩定的。
為了評估結晶孕酮微球的穩定性，將該微球放在40℃的水溶液中並在187天後通過光學顯微鏡觀察。
也應該注意，在孕酮情況下，使用溶劑蒸汽也引起在噴霧-凍凝後得到的結構混合物中存在的多晶型體II轉化為多晶型體I，如可通過DSC觀察到。
此外，在孕酮情況下，暴露到溶劑蒸汽中也可以通過使用流動系統成功地獲得。將微球放在1.6升以5轉/分鐘速度旋轉的密封結晶室中並與乙醇蒸汽接觸24小時。
在兩次實驗中，微球中殘留的乙醇低於0.01％。
實施例4阿司咪唑微球為了證明本發明方法在形成穩定的除甾類化合物和甾醇外有機化合物結晶方面是成功的，將阿司咪唑微球進行溶劑蒸汽處理。
通過與上述物質相同的噴霧/凍凝過程立即製備的阿司咪唑微球也顯示含有高含量的無定形物質。然而，當將100mg微球放在大約0.5升的接受器中並在30℃下，在0.5ml保存在多孔的纖維素材料中的乙酸乙酯蒸汽中暴露24小時後，在蒸汽存在下，最初的無定形微球直接結晶成穩定的多晶型體。在另一使用丙酮的實驗中得到類似的結果。
為了評估阿司咪唑微球的穩定性，將該微球放在40℃的水溶液中並在76天後通過光學顯微鏡觀察。
實施例5阿司咪唑小丸在阿司咪唑小丸情況下，通過將熔化的原材料在-50℃下凍凝立即製備的小丸顯示含有高含量的無定形物質。然而，將在大約0.5升的接受器中的150mg阿司咪唑小丸在30℃下暴露到包含在多孔的纖維素材料中的乙酸乙酯的蒸汽中24小時導致小丸結晶而對顆粒的形狀無任何改變。在另一使用丙酮的實驗中得到類似的結果。
實施例6膽固醇微球通過與上述物質相同的噴霧/凍凝立即製備的膽固醇微球顯示含有無定形物質。已經有人報導，膽固醇沒有多晶型體。
當將100mg該微球放在大約0.5升的接受器中並且在30℃下，在1ml保存在多孔的纖維素材料中的乙酸蒸汽中暴露8小時後，最初的無定形微球完全結晶。
物質混合物的結晶在熔化凍凝成形的組分顆粒中混合不同的物質可提供重要的好處。其中包括調整溶解速率、降低熔點、稀釋活性組分、改善主要組分的化學穩定性等。因此，將由物質混合物構成的顆粒結晶的能力很重要地增加了熔化凍凝固體在衛生和其它領域的應用範圍。
很多物質的混合物可熔化並凍凝。然而，由於各組分具有不同的顆粒特性，當凍凝時，該混合物趨向於形成複雜的亞穩態結構並且除了低共熔混合物外，使它們結晶是可能的，因為在達到轉變點溫度前，所述物質中的一種可能熔化。
如上所述，包含許多同素異形有機化合物的顆粒也適用於本發明固態結晶。該結晶完全並且所得到的顆粒在通常的貯藏和使用溫度下、在水和乾燥氣氛中都是穩定的。
實施例740％17β雌二醇和60％膽固醇混合物的微球通過將各組分熔化在一起得到該混合物的微球並且如果是純物質，那麼將它們噴霧成小滴並凍凝成微球。最初，它們顯示含有高含量無定形物質。
當將這些微球放在大約7升的接受器中並在30℃下，在8ml保存在多孔的纖維素材料中的乙醇蒸汽中暴露24小時後，在蒸汽存在下，最初的無定形微球完全結晶。
將微球在60℃下真空乾燥24小時並且微球中殘留的乙醇低於0.01％。
為了評估微球的穩定性，將本發明非結晶微球(僅熔化-凍凝)和微球分別放在40℃的水溶液中並在82天後通過光學顯微鏡觀察。正如通過光學顯微鏡觀察到的，當放在水中時，本發明結晶微球保持是穩定的，而非結晶微球不是。
體內穩定性在緩釋的注射或植入藥物情況下，為了保證需要的釋放速度和作用的再現性，在給予病人後，顆粒保持其物理完整性是重要的。因此，用雄性紐西蘭兔來核對在上述實施例中描述的顆粒的體內穩定性。
在肌肉注射後1、4、7和14天拍攝的光學顯微鏡照片顯示微球一直保持其完整性直至最後溶解。為了進行比較，將未結晶的微球也通過注射給予。它們的光學顯微鏡照片顯示這些微球變成非球形的形狀。
實施例810％17β雌二醇和90％膽固醇混合物的微球如上述實施例所述，通過將各組分熔化在一起得到該混合物的微球，將它們噴霧成小滴並凍凝成微球。最初，它們顯示含有高含量無定形物質。
當將這些微球放在大約7.0升的接受器中並在5℃下，在8ml保存在多孔的纖維素材料中的乙醇蒸汽中暴露24小時後，在蒸汽存在下，最初的無定形微球完全結晶。
後來將微球在60℃下真空乾燥24小時並且微球中殘留的乙醇低於0.01％。
為了評估結晶微球的穩定性，將它們放在40℃的水溶液中並在141天後通過光學顯微鏡觀察。
實施例995.2％孕酮和4.8％17β雌二醇混合物的微球如上述實施例所述，通過將各組分熔化在一起得到該混合物的微球，將它們噴霧成小滴並凍凝成微球。最初，它們顯示含有高含量無定形物質。
當將所述微球放在大約7升的接受器中並在20-25℃下，在2ml保存在多孔的纖維素材料中的乙醇蒸汽中暴露24小時後，在蒸汽存在下，最初的無定形微球完全結晶。
後來將微球在60℃下真空乾燥24小時並且微球中殘留的乙醇低於0.01％。
實施例1060％孕酮和40％膽固醇混合物的微球如上述實施例所述，通過將各組分熔化在一起得到該混合物的微球，將它們噴霧成小滴並凍凝成微球。最初，它們顯示含有高含量無定形物質。
當將所述微球放在大約7升的接受器中並在30℃下，在2ml保存在多孔的纖維素材料中的乙醇蒸汽中暴露24小時後，在蒸汽存在下，最初的無定形微球完全結晶。
後來將微球在60℃下真空乾燥24小時並且微球中殘留的乙醇低於0.01％。
因此很清楚，本發明方法廣泛地適用於形成在水溶液中保持其形狀的各種有機化合物和混合物的穩定的結晶顆粒、微球和小丸。因此，本發明方法應該在生產藥物和藥物組合物中有重要用途，特別當治療要求給予緩釋製劑形式的藥物時。
儘管本文說明或描述了本發明的某些實施方案，但本領域技術人員顯而易見，可將所述結晶過程進行各種改變，而這並不背離本發明精神和範圍。
權利要求
1.具有均勻形狀的儲存穩定的顆粒，其基本由多種同素異形有機化合物組成，其中所述同素異形有機化合物的每一種具有均勻的結晶特性並且所述同素異形有機化合物的每一種在所述顆粒內具有多個結晶區域。
2.權利要求1的顆粒，其中所述同素異形有機化合物的至少一種的希望結晶形式是水合物。
3.權利要求1的顆粒，其中所述同素異形有機化合物的至少一種是甾醇或甾類化合物。
4.權利要求3的顆粒，其中所述甾醇或甾類化合物選自17-β-雌二醇、雌激素、睪酮、孕酮、膽固醇及其混合物。
5.權利要求1的顆粒，其中所述同素異形有機化合物是奧沙米特、硝苯地平、阿司咪唑或西沙必利。
6.權利要求1的顆粒，其中所述化合物的一種或多種是甾醇或甾類化合物，所述化合物的一種或多種選自奧沙米特、硝苯地平、阿司咪唑或西沙必利。
7.權利要求1的顆粒，其中所述同素異形有機化合物之一是膽固醇。
8.權利要求1的顆粒，其中所述顆粒是球、橢圓體、棒或立方體形狀的。
9.權利要求1的顆粒，其中所述顆粒是長度約1,000-5,000微米、直徑約500-1,000微米的圓柱形狀的。
10.一種進行成形顆粒的固態結晶的方法，所述成形顆粒基本由多種同素異形有機化合物組成，所述方法包括(1)產生基本由同素異形有機化合物組成的混合物，所述同素異形有機化合物處於混晶、無定形或複合晶體和無定形形式；(2)將所述混合物成形成具有均勻形狀的顆粒；(3)將所述顆粒暴露於每種所述同素異形有機化合物的溶劑飽和的氣氛中，暴露時間足以進行所述顆粒的固態結晶；(4)回收所述顆粒，其中在所述回收顆粒中的所述同素異形有機化合物由具有均勻晶體特徵的多個結晶區域組成，所述回收顆粒具有保持的所述均勻形狀。
11.權利要求10的方法，其中所述混合物包含甾醇或甾類化合物。
12.權利要求10的方法，其中所述混合物包含選自雌二醇、雌激素、睪酮、孕酮、膽固醇及其混合物的同素異形有機化合物。
13.權利要求10的方法，其中所述混合物包含膽固醇和奧沙米特、硝苯地平和阿司咪唑中的一種或多種。
14.權利要求10的方法，其中所述均勻形狀是橢球狀或球狀。
15.權利要求1的方法，其中所述顆粒是球形的並且直徑為約10-約300微米。
16.一種進行多個具有均勻形狀的顆粒的固態結晶的方法，所述顆粒基本由多種同素異形有機化合物組成，所述方法包括(1)產生基本由同素異形有機化合物組成的混合物，所述同素異形有機化合物處於混晶、無定形或晶體和無定形形式；(2)將所述混合物成形成具有均勻形狀的顆粒；(3)將所述顆粒暴露於每種所述同素異形有機化合物的溶劑的蒸氣中；和(4)回收所述顆粒，其中所述顆粒具有保持的所述均勻形狀，並且基本由每種同素異形有機化合物的具有均勻晶體特性的多個結晶區域組成，其中所述顆粒在水性介質中儲存至少約1個月保持所述形狀。
17.權利要求16的方法，其中所述回收的顆粒在水性介質中儲存至少約1個月是穩定的。
18.權利要求16的方法，其中所述混合物包含膽固醇。
19.權利要求16的方法，其中所述混合物包含膽固醇和奧沙米特、硝苯地平和阿司咪唑中的一種或多種。
全文摘要
本發明提供貯藏穩定的同素異形有機化合物的成形顆粒。本發明顆粒可根據所要求的應用成形。所述顆粒優選的形狀是微球，特別是直徑大約為1－1000微米的微球。本發明穩定的成形顆粒特別適合於製備藥物製劑，尤其是當需要持續釋放和均勻的生物利用度時。通過同素異形有機化合物的固態結晶來製備貯藏穩定的顆粒。本發明固態結晶方法提供一種獲得貯藏穩定的所述同素異形化合物結晶形式並且又不喪失或破壞原顆粒尺寸的方法。
文檔編號B29B9/00GK1524608SQ20041000764
公開日2004年9月1日 申請日期1999年2月10日 優先權日1998年2月25日
發明者約翰·克勞斯·薩沃伊爾, J·A·烏裡貝, A·德基維斯, A·戈梅茲, 烏裡貝, 約翰 克勞斯 薩沃伊爾, 紛 申請人:約翰·克勞斯·薩沃伊爾, 約翰 克勞斯 薩沃伊爾