芳氨基亞甲基樟腦衍生物的製作方法

2023-04-27 04:17:31 2

專利名稱：芳氨基亞甲基樟腦衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及式(1)的芳氨基亞甲基樟腦衍生物和它們作為防曬劑的應用，特別是在化妝品和藥物配方中的應用
以樟腦衍生物為主要成分的防曬劑是已知的。DE 23 36 219描述了在苯環的4位未取代的或由甲基、甲氧基或氯取代的磺化的亞苄基-和亞肉桂基樟腦衍生物。
DE 34 45 712描述了一些適於作為用於治療皮膚病藥物的未取代的樟腦衍生物，優選的是亞苄基樟腦衍生物。
DE 44 26 216描述了能夠作為防曬劑和用於防止炎症和皮膚疾病的亞苄基降樟腦衍生物。
DE 44 24 489描述了用於製備取代的4-亞甲基肉桂酸衍生物的方法。
以插烯的醯胺類為主要成分的防曬劑同樣是已知的。DE 33 16 287描述了一些有開鏈結構的並且適於在防曬劑組合物中作為濾光劑的插烯的醯胺。
要滿足打算用來作為紫外線-A濾光劑的防曬劑的要求有很多(Sunscreens，ed.N.J.Lowe，N.A.Shaath，Marcel Dekker Inc.，NewYork 1990，230-231)。最主要的是1) 在從320-360nm紫外線A區段有吸收最大值；
2) 在該區段有高的吸收率；3) 無色，即大於400nm的吸收應該趨於0地小以便防止給皮膚保護製品著色或在使用後給衣物著色；4) 是光-和熱穩定的；5) 與皮膚相容並且對皮膚不引起刺激或毒性作用；6) 很好地黏附到皮膚上；7) 與化妝物質相容並且易溶於化妝溶劑和組合物裡；8) 是異構體純的。
已知的亞肉桂基樟腦衍生物是廣譜紫外線過濾吸收劑，在紫外線-A區段的保護作用不充分。此外，它們的溶解性，尤其是在油相裡的溶解性對於某些應用是不令人滿意的。
本發明的目的是提供一種適於作為紫外線-A濾光劑並且具有特別良好的光穩定性、在油相裡溶解性良好的和在紫外線-A區段有令人滿意的吸收極大值的化合物。
我們發現這個目的通過式(1)的芳氨基亞甲基樟腦衍生物以極好的方式達到了，
式中C＝C雙鍵是Z或E構型，而R1＝H、CH3，R2＝H、C1～C6-烷基、C3～C8-環烷基、C2～C6-鏈烯基、C3～C8-環烯基、芳基或取代的芳基，R3＝H、C1～C6-烷基、C3～C8-環烷基、芳基、取代的芳基、C1～C6-烷氧基、C1～C8-醯基，Ar＝芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基。
(1)是通過將式(2)的羥基亞甲基樟腦化合物(按照由L.Claisen，Ann.281，1894，306的描述製備)在一種鹼或酸的存在下，在加入或不加入一種或幾種溶劑及在0～200℃下與式(3)的胺類反應製備的。
(2)和(3)以等摩爾量反應製備根據本發明的化合物。
這個反應通常在例如甲醇或乙醇之類的質子溶劑(protic solvents)裡進行的。不過，這個反也可以在醚中進行，例如二乙醚或四氫呋喃，在C1～C20石蠟混合物中或諸如己烷、甲苯或二甲苯的脂族或芳族溶劑裡進行。
但這個反應也能夠在沒有溶劑的情況下進行。優選在低級醇裡進行這個反應，以獲得好的時空產率，只使用足量的溶劑用以產生在反應溫度下可以攪拌的混合物。
(2)和(3)能夠以任意的順序進行反應。催化劑可以在最初就存在或者加入進去。這個反應也能夠以一釜反應的形式進行。還可以將(2)首先與催化劑一起加入，再將(3)加入進去，或者相反。也可以將催化劑先與(3)一起加入而將(2)再加入進去。
反應能在0℃～+200℃下進行。優選的溫度範圍為20℃～100℃，最優選為60℃～90℃。
反應時間直接取決於溫度。通常這個反應在特別優選的溫度範圍內在1～5小時之後完成。在更低的溫度或更低的穩定狀態濃度下，反應時間可能顯著地增加而可能達到48小時。
能夠使用的催化劑是任意的有機或無機鹼或它們的混合物。典型的鹼催化劑的例子是吡啶、三甲胺或無機碳酸鹽。這些鹼在混合物中可以呈均相或呈多相。
這個反應優選使用的催化劑是有機或無機酸或它們的混合物。可供使用的無機酸尤其可以是鹽酸、硫酸、硝酸和/或磷酸。
可供使用的有機酸尤其可以是甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、抗壞血酸和/或諸如甲磺酸或甲苯磺酸之類的磺酸。
此外，酸離子交換劑同樣也適於作為(2)與(3)反應的催化劑。
所要求的產品(1)採用常規的技術分離，例如沉積、過濾、離心法、相分離和溶劑萃取。
所要求的產品(1)可通過從有機溶劑和它們的混合物和/或水中再結晶來純化。混合物優選含醇的。
純化也可以通過區域熔融和色譜法以及蒸餾法進行。
本發明的化合物(1)可以含有樟腦部分(R1＝CH3)或降樟腦部分(R1＝H)。
R2有以下的意義H； C1～C6-烷基，優選C3-和C4-烷基，例如n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、叔丁基；C3～C8-環烷基，優選環丙基、環丁基、環戊基、環己基；C2～C6-鏈烯基，優選乙烯基、丙烯基；C3～C8-環烯基，優選環戊烯基和環己烯基；芳基或取代的芳基，優選苯基、單或二取代的苯基、萘基或雜芳基，例如呋喃基、噻吩基或吡啶基。R3有以下的意義H；C1～C6-烷基，優選C1～C4烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、叔丁基；C3～C8-環烷基，優選環丙基、環丁基、環戊基、環己基；芳基或取代的芳基；優選苯基、單或二取代的苯基；C1～C6-烷氧基，優選甲氧基、乙氧基、n-丙氧基或異丙氧基；C1～C8-醯基，優選甲醯基、乙醯基、丙醯基、新戊醯基、n-丁醯基、異丁醯基、苯甲醯基。Ar有以下的意義芳基，優選苯基、萘基；雜芳基，優選呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基；取代的芳基，優選單或二取代的苯基，取代的雜芳基，優選單或二取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基，這裡取代基可以是相同的或不同的，並且具有以下的意義烷基、環烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、羥基、滷素、醯基，特別優選醯氧基或醯氨基，和烷氧基羰基或氨基羰基、羧基、磺基或氨基磺醯基。
在本發明的式(1)的芳氨基亞甲基樟腦衍生物裡的C＝C雙鍵在合成之後既呈Z構型也呈E構型。結晶優先生成其中在C＝C雙鍵上的取代基是在反位的式(1)的化合物。
本發明的化合物(1)以其高的光穩定性而著稱並且特別適用於作為防曬劑，尤其是作為紫外線-A過濾吸收劑，特別是用於化妝品和藥物應用。不過這種紫外線吸收作用也能夠用於穩定塑料、染料配方或表面塗料。
化妝品或化妝組合物中化合物(1)的含量，除了在化妝品裡常規的賦形劑和稀釋劑之外，通常為配方(包含或不包含常規的化妝輔助劑)重量的0.1～15％，優選5～10％。
載體、輔助劑或稀釋劑的性質決定了防曬劑最終製品是否為一種溶液、油、膏劑、軟膏、洗劑、凝膠或粉劑。這一類型的組合物在例如Seifen，Oele，Fette，Wachse(1955)，147的雜誌裡有論述。
通常使用的和適於作為化妝輔助劑是，例如，諸如脂肪醇乙氧基化物、脫水山梨醇脂肪酸酯或羊毛脂衍生物之類的乳化劑，諸如羰基甲基纖維素或交聯的聚丙烯酸之類的增稠劑，防腐劑和香味劑。
例如，防曬油以植物油為基，例如花生油、橄欖油、芝麻油、棉子油、椰子油、葡萄子油、蓖麻油，或以礦物油為基，例如液體礦脂或，尤其是液態石蠟、合成脂肪酸酯和甘油酯。軟膏基質的例子為礦酯、羊毛脂、優賽林(eucerin)或聚乙二醇。
膏劑基質的例子為高脂肪乳油、甘油、聚糖和Tylose乳油，和以脂肪與鯨蠟醇蠟為基的乳油、羊毛脂乳油、可可油、蜂蠟、硬脂酸、十八烷醇、一硬脂酸甘油酯、天然或礦物油和脂。
乳液基質的例子為硬脂醯乙二醇，諸如杏仁油、液體石蠟和礦酯之類的植物油和/或礦物油和水的混合物，或乙醇、水、羊毛脂和黃蓍膠的混合物，或乙醇、硬脂精、水、黃蓍膠和甘油的混合物，或硬脂酸、液體石蠟、丙醇或異丙醇以及水的混合物。
本發明的化合物能夠在適合的組合物裡作為唯一的紫外線吸收劑使用；不過它們也可以與其它紫外線吸收劑特別是與紫外線-B吸收劑結合使用。
這類化合物的例子是p-氨基苯甲酸乙酯，p-甲氧基肉桂酸-2-乙基己基酯，2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸-2-乙基己酯，2-苯基苯並咪唑磺酸和鹽，2-羥基-4-甲氧基二苯酮，2-羥基-4-甲氧基二苯酮-5-磺酸，3-(4-甲基亞苄基)-d，l-樟腦，2，4，6-三(p-2-乙基己氧基羰基苯胺基)-1，3，5-三嗪。
以下通用的方法特別優選用於製備本發明的化合物(1)將等摩爾量(22mmol)的羥基亞甲基樟腦化合物(2)和胺(3)溶於20ml甲醇裡，並且在加入0.1ml濃鹽酸之後在65℃加熱2小時。在反應混合物已經冷卻至10℃之後，所要求的產品(1)結晶出來並且能夠通過過濾、洗滌和隨後的乾燥分離出分析純的所要求的產品(1)。
實施例1採用通用的方法將4g(22mmol)羥基亞甲基樟腦與5.45g(22mmol)p-氨基苯甲酸乙基己酯反應以生成9g下式的化合物
UV(CH3OH)λmax＝358nm，E11＝1044IRυ＝3220，2959，1711，1692，1636，1602(s)，1587，1263(s)，1176，1105，1072cm-1。1H-NMR(CDCl3)δ＝9.87(d，1H，J＝11.2Hz)，7.95(d，2H，J＝7.6Hz)，6.91(m，3H)，4.16(d，2H，J＝8.2Hz)，2.40(m，1H)，2.01(m，1H)，1.68(m，2H)，1.32(m，10H)，0.96(m，15H)。
實施例2採用通用的方法將4g(22mmol)羥基亞甲基樟腦與4.29g(22mmol)O-氨基苯甲酸丁基酯反應以生成4.9g下式的化合物
UV(CH3OH)λmax＝358nm，E11＝802IRυ＝3274，2943，1687，1622(s)，1602，1592，1272，1246，1156cm-1。1H-NMR(CDCl3)δ＝10.13(d，1H，J＝16.2Hz)，7.98(d，1H，J＝6.9Hz)，7.68(d，1H，J＝16.2Hz)，7.49(t，1H，J＝7.2Hz)，7.21(d，1H，J＝6.9Hz)，6.87(d，1H，J＝7.2Hz)，4.37(t，2H，J＝8.1Hz)，2.81(m，1H)，2.11(m，1H)，1.4-1.6(m，9H)，0.99(m，10H)。
實施例3在表1裡的化合物3.1～3.15按照實施例1和2製備
表權利要求
1.式(1)的芳氨基亞甲基樟腦衍生物
式中C＝C雙鍵是Z或E構型，而其中各變量具有以下的意義R1H、CH3，R2H、C1～C6-烷基、C3～C8-環烷基、C2～C6-鏈烯基、C3～C8-環烯基、芳基或取代的芳基，R3H、C1～C6-烷基、C3～C8-環烷基、芳基、取代的芳基、C1～C6-烷氧基、C1～C8-醯基，Ar 芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基。
2.如權利要求1所述的化合物，其中C＝C雙鍵是E構型。
3.如權利要求1所述的化合物，其中R1是CH3，R2＝R3＝H和Ar是2-(烷氧基羰基)苯基。
4.如權利要求1～3所述的化合物作為防曬劑的應用。
5.如權利要求4所述的在化妝品或藥物配方裡的應用。
全文摘要
式(1)的芳氨基亞甲基樟腦衍生物,式中C=C雙鍵是Z或E構型,而其中各變量具有以下的意義:R
文檔編號C07D215/00GK1188758SQ98103790
公開日1998年7月29日 申請日期1998年1月13日 優先權日1997年1月17日
發明者M·德羅吉穆勒, V·伯穆, V·施勒瑪恩, H·威司特弗德 申請人:巴斯福股份公司