生成鹼性胺基酸或鹼性胺基酸鹽的方法
2023-04-27 13:22:56 2
生成鹼性胺基酸或鹼性胺基酸鹽的方法
【專利摘要】[問題]提供了一種生成適合於醫藥、工業用途、飼料、食物添加劑等的每種用途的鹼性胺基酸或鹼性胺基酸鹽的方法，其通過簡單方法從鹼性胺基酸的HCl鹽中有效除去HCl。[解決手段]上述問題通過生成鹼性胺基酸或鹼性胺基酸鹽的方法解決，所述方法包括在使用陰離子-交換樹脂使溶液脫氯時容許鹼性胺基酸HCl鹽溶液中共存弱酸。
【專利說明】生成鹼性胺基酸或鹼性胺基酸鹽的方法發明領域
[0001]本發明涉及從鹼性胺基酸氫氯酸鹽(下文稱為鹼性胺基酸的HCl鹽)除去氫氯酸(下文稱為HCl)的方法。
[0002]發明背景
[0003]存在有多種鹼性胺基酸，並且代表性的鹼性胺基酸是賴氨酸、精氨酸、組氨酸、鳥氨酸，等等。這些鹼性胺基酸通常以HCl鹽的形式製造。
[0004]另一方面，還利用鹼性胺基酸實現醫藥用途，並且在此情況中，必須除去HCl鹽，因為其不利地影響人體。此外，在醫藥用途外，它們還用於工業用途、飼料用途、食物添加劑用途，等等，並且根據用途，它需要以優選的弱酸鹽的形式被商品化。
[0005]通過從鹼性胺基酸的HCl鹽除去HCl製造鹼性胺基酸的各種方法是已知的。
[0006]例如，專利文件I的實施例1中公開了將硫酸添加至L-賴氨酸發酵培養液(broth)以使其變為酸性特性，將該培養液補料到銨形式的強酸性陽離子-交換樹脂以將L-賴氨酸吸附於其上，並且通過水性氨水溶液洗脫吸附的L-賴氨酸的方法。
[0007]專利文件2公開了通過將鹼性胺基酸鹽溶液在含有陽離子-交換膜和陰離子-交換膜的組合的電透析(electrodialysis)容器中進行電透析獲得鹼性胺基酸溶液的方法。
[0008]非專利文件I公開了研宄陰離子-交換樹脂上L-賴氨酸HCl鹽的吸附行為，並且可以通過在控制溫度的情況下改變吸附平衡嘗試從L-賴氨酸脫氯。
[0009]現有技術文件
[0010]專利文件
[0011]專利文件1:JP4-134054A
[0012]專利文件2:JP2002-284749A
[0013]非專利文件
[0014]非專利文件1:Lucas 等，「1N EXCHANGE KINETICS OF DL-賴氨酸MONOHYDROCHLORIDE ON AMBERLITE IRA-420^, Solvent Extract1n and 1n Exchange, I996，14(6)，PP1115-1135
[0015]發明概述
[0016]本發明要解決的問題
[0017]專利文件I的方法具有成本和廢水負載的問題，因為需要用於回收水性氨水(其是洗脫劑)的設備，並且為了確保足夠的吸附能力，其伴隨的需要的樹脂體積和廢水體積增加。
[0018]專利文件2的方法需要設備的成本，因此不適合生產鹼性胺基酸。
[0019]在非專利文件I的溫度控制方法中，氯離子(下文稱為Cl或Cl—)的突破(breakthrough)點非常快，因此在每種情況中，賴氨酸的產量非常小。
[0020]本發明的目的是提供一種生成適合於醫藥、工業、飼料、食物添加劑等的相應用途的鹼性胺基酸或鹼性胺基酸鹽的方法，其通過簡單方法從鹼性胺基酸的HCl鹽中有效除去HCl0
[0021]解決問題的手段
[0022]為了解決上述問題，發明人急切研宄，並且首先研宄關於使用弱鹼性陰離子-交換樹脂的脫氯。然而，此樹脂上吸附的Cl很少。他們認為鹼性胺基酸溶液的PH通過脫氯而升高，由此弱鹼性陰離子-交換樹脂的離子交換能力不起作用。
[0023]因此，接著使用強鹼性陰離子-交換樹脂研宄脫氯。因此，可以實現脫氯，但是出現另一個問題，即鹼性胺基酸的產量由於鹼性胺基酸的同時吸附而降低。他們認為這是由鹼性胺基酸溶液的PH通過脫氯而升高，由此鹼性胺基酸被轉化成要被吸附的陰離子所引起。
[0024]因此，發明人進一步調查，並且得出結論在容許弱酸在鹼性胺基酸溶液的HCl鹽中存在時，由脫氯引起的鹼性胺基酸溶液的PH上升被弱酸抑制，從而容許陰離子-交換樹脂的離子交換能力的不斷展現，並且可以阻止鹼性胺基酸由於其轉化成陰離子而吸附。
[0025]本發明基於此類觀念進行，並且提供了生成鹼性胺基酸或鹼性胺基酸鹽的方法，其包括在使用陰離子-交換樹脂使溶液脫氯時容許鹼性胺基酸HCl鹽溶液中共存弱酸。
[0026]本發明的效果
[0027]根據本發明，可以通過簡單的方法將HCl從鹼性胺基酸溶液的HCl鹽中有效除去以生成適合於各種用途，諸如醫藥用途、工業用途、飼料用途、和食物添加劑用途的鹼性胺基酸和胺基酸鹽。
[0028]附圖簡述
[0029][圖1]圖顯示了在將其通過強鹼性陰離子-交換樹脂時添加乙酸的L-賴氨酸HCl鹽溶液(其是本發明的一個實施例)的突破曲線。
[0030][圖2]圖顯示了在將其通過弱鹼性陰離子-交換樹脂時的突破曲線。
[0031][圖3]圖顯示了在將其通過弱鹼性陰離子-交換樹脂時沒有添加弱酸的L-賴氨酸HCl鹽溶液的突破曲線。
[0032][圖4]圖顯示了在將其通過強鹼性陰離子-交換樹脂時沒有添加弱酸的L-賴氨酸HCl鹽溶液的突破曲線。
[0033]發明詳述
[0034]通過本發明的方法進行脫氯的鹼性胺基酸的類型沒有限制，但是例示性的是賴氨酸、精氨酸、組氨酸、鳥氨酸、羥賴氨酸，等等。雖然鹼性胺基酸有光學異構體，但是任一種可以適用，並且其可以是外消旋物。鹼性胺基酸的起源也沒有特別限制。
[0035]—般地，鹼性胺基酸HCl鹽中的HCl對於每一個鹼性胺基酸分子為一個分子，但是不限於此。HCl可以是2個分子，3個分子等，或者可以是具有諸如0.5個分子的分數的數量。
[0036]容許鹼性胺基酸的HCl鹽以溶液形式與陰離子-交換樹脂接觸。鹼性胺基酸溶液的HCl鹽的質量和純度沒有特別限制，而是可以為任何等級，諸如為發酵培養液形式，用於飼料，用於工業使用，用於食物添加劑或用於醫藥。
[0037]鹼性胺基酸的濃度不限於在能夠通過陰離子-交換樹脂處理的範圍內，但是例如是lg/dl至飽和溶解度，通常約5至15g/dl。
[0038]容許與鹼性胺基酸共存的弱酸是比氫氯酸具有更小的對陰離子-交換樹脂的選擇性係數的酸，並且在脫氯後，弱酸可以將鹼性胺基酸保持於其等電點或低於等電點。此夕卜，對於弱酸，優選根據其用途(諸如用於醫藥、用於工業用途、用於飼料或用於食物添加劑)選擇期望的弱酸。弱酸可以屬於有機酸或無機酸。作為有機酸的例子，可以列出乙酸、苯甲酸、己酸、甲酸、戊酸、乳酸、丙酸、丁酸、天冬氨酸、穀氨酸等，且作為無機酸的例子，可以列出碳酸、碘酸、氟等。下文顯示了對0H_形式的Duolite A-1OlD的選擇性係數的例子:Cl' = 22, HCO3' = 6.0，13' = 5.5，HCOO' = 4.6，CH3COO' = 3.2，CH3CH2COO' = 2.6, F'=1.6。
[0039]鹼性胺基酸的HCl鹽溶液中的弱酸量是能夠在HCl被吸附在陰離子_交換樹脂上後將溶液的PH保持於鹼性胺基酸的等電點或低於該等電點，優選比等電點低I至2的量，並且通常優選的是使酸-鹼等同物為0.8個當量HCl或更多，優選約0.8 — 2.0個當量，更優選約1.0 — 1.2個當量。弱酸的量包括已經作為一部分包含在鹼性胺基酸的HCl鹽溶液中的量，並且可以通過新添加不足量調節。
[0040]鹼性胺基酸的HCl鹽溶液的優選pH是pHO — 9。通常，在鹼性胺基酸的HCl鹽實際上溶解的狀態中是足夠的。
[0041]陰離子-交換樹脂的類型沒有特別限制，而是可以是任何類型的強鹼性陰離子-交換樹脂、弱鹼性陰離子-交換樹脂等。陰離子-交換樹脂的形式也沒有限制，但是以OH形式使用是優選的，並且出於該目的，在使用前再生樹脂。
[0042]通過使用陰離子-交換樹脂使鹼性胺基酸的HCl鹽溶液脫氯的方法可以與使用離子-交換樹脂的常規操作方法類似地實施。
[0043]也就是說，使用離子-交換樹脂的常規方法基本上由吸附-洗脫-再生的三個步驟構成。在本發明中，在吸附步驟中實施Cl離子的吸附，並且在洗脫步驟中實施吸附的Cl的洗脫。洗脫液可以是任何能夠洗脫Cl的洗脫液，並且可以使用氫氧化鈉、碳酸鈉、氨水等。在吸附步驟中使用OH形式的陰離子-交換樹脂並且使用鹼性氫氧化物作為洗脫液的情況中，在洗脫過程期間同時實現再生。
[0044]用本發明中使用的陰離子-交換樹脂填充的樹脂柱可以是I個，但是在實踐觀點中優選使用2個或更多個柱。因此，連續生產通過將不同步驟分派給每個柱，並連續轉移步驟是可能的。特別地，連接各步驟的2個或更多個系列柱的系統是優選的，因此可以最大化有效利用陰離子-交換樹脂的交換能力。
[0045]鹼性胺基酸的HCl鹽溶液和洗脫液的補料速率可以根據常規的方式設置，並且它們通常基於突破點作為標準設置。
[0046]根據本發明，可以從鹼性胺基酸的HCl鹽除去98.5mol%或更多，優選99.9mol%或更多的Cl。在賴氨酸的情況中，可以使Cl/Lys為1.5mol%或更小，優選0.01mol%或更小。
[0047]通過從鹼性胺基酸的HCl鹽溶液除去HCl獲得的溶液含有本發明中使用的弱酸。可以除去弱酸，但是如果弱酸在終產物的使用中是有利的或無害的，那麼溶液可以原樣使用。
[0048]作為使用陰離子-交換樹脂從鹼性胺基酸的HCl鹽溶液通過鹼性胺基酸弱酸鹽溶液獲得鹼性胺基酸的方法，存在有利用碳酸作為弱酸的方法。
[0049]在弱酸是碳酸時，可以通過脫碳酸化處理獲得鹼性胺基酸。可以通過蒸發操作等進行特定的脫碳酸化(decarbonat1n)處理以通過作為二氧化碳氣體釋放將其容易地除去。特別地，降低壓強下的蒸發操作是優選的，這是由於抑制通過加熱引起的鹼性胺基酸的分解(decomposit1n)。蒸發的類型和結構沒有特別限制，並且例如，垂直短管式蒸發(vertical short tube type evaporat1n)、降式薄膜蒸發器(falling type thin filmevaporator)、強制循環式蒸發器(forced circulat1n type evaporator)等是可適用的。蒸發器可以是單效或多效的。蒸發操作可以根據常規條件進行，並且通過控制蒸發器的內部壓力至30 - 250hPa，優選30 — 150hPa，可以在抑制鹼性胺基酸分解的情況下有效除去碳酸。
[0050]通過除去弱酸獲得的鹼性胺基酸弱酸鹽溶液和鹼性胺基酸溶液根據其用途可以以溶液形式使用或者以晶體形式使用。
[0051 ] 在晶體形式的情況中，存在晶化方法和直接乾燥方法。例如，可以通過濃縮，冷卻，添加不良溶劑，諸如有機溶液，或其組合進行晶化，並且可以例如通過噴霧乾燥或冷凍乾燥進行直接乾燥，並且無論何種方法都可以適用。
[0052]在降低壓強下的濃縮的情況中，可以通過將所得的濃縮溶液冷卻到一定的溫度，例如到10°C — 30°C，優選10 - 15°c改善回收率。可以通過將有機溶劑添加到所得的濃縮物進一步改善回收率。例示性有機溶劑是甲醇、乙醇、2-丙醇，等等。
[0053]可以通過對含有晶體的濃縮物等的離心操作通過固體-液體分離獲得胺基酸弱酸鹽的晶體。
[0054]可以通過用例如水、鹼性胺基酸弱酸鹽的飽和溶液、甲醇、乙醇或2-丙醇的有機溶劑清洗除去粘附於分離晶體的表面上的雜質。
[0055]通過流化床乾燥、降壓乾燥、盤式乾燥等乾燥分離的晶體以獲得鹼性胺基酸晶體或鹼性胺基酸鹽晶體。
實施例
[0056]實施例1
[0057]作為離子-交換樹脂，將250ml強鹼性氨基-交換樹脂(Dowex marathon A2, DowexC0.產品，II型，1.2eq/L)在柱中填充，並且通過給料3RV 1.5N NaOH，接著用4RV水清洗再生。離子-交換樹脂為OH形式。
[0058]通過在水中溶解L-賴氨酸HCl鹽(用於補料)，並添加與L-賴氨酸等摩爾的乙酸(因此與HCl相等摩爾)製備補料溶液。L-賴氨酸的濃度是5.0g/dL?
[0059]將1.6RV補料溶液以SV = I從上述柱的頂部補料，接著用2RV水清洗。
[0060]測量通過柱並且從底部流出的流出溶液的L-賴氨酸濃度(▲ )、Cl濃度(■)、乙酸濃度(?)*?!!(〇)的變化以獲得圖1中顯示的圖。
[0061]獲得的結果是L-賴氨酸產率81%，流出溶液的Cl/L-Lys = 1.5mol%，和乙酸產率35.5%。L-賴氨酸產率是80%或更多，且除去98.5mol% Cl，但是同時吸附相當大量的乙酸。還發現了乙酸產率由於與Cl相比乙酸對陰離子-交換樹脂的低選擇性係數而隨著增加Cl的吸附量而增加。由於可以通過補償乙酸短缺而向市場供應L-賴氨酸乙酸，所以沒有問題。
[0062]實施例2
[0063]作為離子-交換樹脂，將200ml弱鹼性陰離子-交換樹脂(LEWATIT(舊的商品名:10NAC)A-365, LANXESS C0.的產品，3.5eq/L)在柱中填充，並通過補料 4RV 1.5N NaOH，接著用4RV水清洗再生。離子-交換樹脂為OH形式。
[0064]通過在水中溶解L-賴氨酸HCl鹽(用於補料)，並添加與L-賴氨酸等摩爾的乙酸製備補料溶液。L-賴氨酸的濃度是7.0g/dL?
[0065]將3.7RV補料溶液以SV = I從上述柱的頂部補料，接著用1.5RV水清洗。
[0066]測量通過柱並且從底部流出的流出溶液的L-賴氨酸濃度(▲ )、Cl濃度(■)、乙酸濃度(?)*?!!(〇)的變化以獲得圖2中顯示的圖。
[0067]獲得的結果是L-賴氨酸產率98.6%，流出溶液的Cl/L-Lys = 0.03mol%，和乙酸產率75.7%。L-賴氨酸產率是98%或更多，且除去99.97mol% Cl，但是也發生乙酸的吸附。還發現了乙酸產率由於與Cl相比乙酸對陰離子-交換樹脂的低選擇性係數而隨著增加Cl的吸附量而增加。由於可以通過補償乙酸短缺而向市場供應L-賴氨酸乙酸，所以沒有問題。
[0068]實施例3
[0069]對通過實施例2的方法獲得的上述流出溶液添加乙酸，從而變為與L-賴氨酸的
1.0摩爾相當，並且通過活性炭脫色，接著過濾。將濾液在降壓下濃縮至95g/dL L-賴氨酸，冷卻到15°C，並通過離心分離晶體。將所得的晶體用100%甲醇清洗，並在降壓下乾燥以獲得L-賴氨酸乙酸鹽產物。自補料溶液的產物回收(L-賴氨酸的產率)是57.6%。根據日本藥典第16次修訂本(第1385頁-第1386頁)中描述的方法檢查產物的純度，並且發現其為100%。
[0070]比較例I
[0071]作為離子-交換樹脂，將200ml弱鹼性陰離子-交換樹脂(LEWATIT(舊的商品名:10NAOA-365, LANXESS C0.的產品，3.5eq/L)在柱中填充，並通過補料 4RV 1.7N_NaOH，接著用5RV水清洗再生。離子-交換樹脂為OH形式。
[0072]通過在水中溶解L-賴氨酸HCl鹽(用於補料)製備補料溶液。L-賴氨酸的濃度是 5.lg/dLo
[0073]將9.5RV補料溶液以SV = I從上述柱的頂部補料，接著用2.5RV水清洗。
[0074]測量從柱底流出的流出溶液的L-賴氨酸濃度(▲ )、Cl濃度(■ )、pH(〇)和Brix(X)的變化以獲得圖3中顯示的圖。
[0075]因此，發現了陰離子-交換樹脂上的Cl吸附很少。認為在僅吸附少量Cl的初始階段中，pH立即上升，因此弱鹼性陰離子-交換樹脂不起離子-交換作用，這是因為弱鹼性陰離子-交換樹脂的離子-交換基團的解離於PH 9或更高發生，而L-賴氨酸的等電點是9.79。
[0076]比較例2
[0077]從比較例I的結果看，研宄了通過強鹼性陰離子-交換樹脂的脫氯，其中離子-交換基團的解離不依賴於pH。
[0078]作為離子-交換樹脂，將250ml強鹼性陰離子-交換樹脂(Dowex marathonA2, Dowex C0.的產品，II型，1.2eq/L)在柱中填充，並通過補料3RV 1.5N NaOH，接著用4RV水清洗再生。離子-交換樹脂為OH形式。
[0079]通過在水中溶解L-賴氨酸HCl鹽(用於補料)製備補料溶液。L-賴氨酸的濃度是 5.0g/dLo
[0080]將1.6RV補料溶液以SV = I從上述柱的頂部補料，接著用4RV水清洗。
[0081 ] 測量從柱底流出的流出溶液的L-賴氨酸濃度(▲ )、C1濃度(■)和pH (〇)的變化以獲得圖4中顯示的圖。
[0082]因此，發現了雖然大部分Cl被吸附導致流出溶液的Cl/L-Lys = 1.5mol%，但L-賴氨酸的產率較低，即54%，因此難以投入實際使用。
[0083]工業適用性
[0084]根據本發明，可以從鹼性胺基酸的HCl鹽有效除去HC1，並且此方法廣泛可用於生成適合於醫藥、工業使用、飼料、食物添加劑等的每種用途的鹼性胺基酸或鹼性胺基酸鹽。
【權利要求】
1.一種生成鹼性胺基酸或鹼性胺基酸鹽的方法，其包括在使用陰離子-交換樹脂使溶液脫氯時容許鹼性胺基酸HCl鹽溶液中共存弱酸。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述鹼性胺基酸是賴氨酸、精氨酸、組氨酸、鳥氨酸或羥賴氨酸。
3.根據權利要求1-2所述的方法，其中所述弱酸是乙酸、苯甲酸、己酸、甲酸、戊酸、乳酸、丙酸、丁酸、天冬氨酸、穀氨酸、碳酸、碘酸、或氟。
4.根據權利要求1-3所述的方法，其中在使用陰離子交換樹脂對共存有弱酸的所述鹼性胺基酸的HCl鹽溶液進行脫氯時，所述陰離子交換樹脂為OH型。
5.根據權利要求1所述的方法，其中所述鹼性胺基酸鹽是鹼性胺基酸乙酸鹽。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述鹼性胺基酸是L-賴氨酸。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所述鹼性胺基酸鹽是L-賴氨酸乙酸鹽。
8.根據權利要求1-7所述的方法，其中從所述鹼性胺基酸的HCl鹽中的Cl除去率是98.5mol% 以上。
9.根據權利要求1-7所述的方法，其中從所述鹼性胺基酸的HCl鹽中的Cl除去率是99.9mol% 以上。
10.根據權利要求8或9所述的方法，其中所述鹼性胺基酸是L-賴氨酸。
11.一種從根據權利要求1所述的鹼性胺基酸溶液獲得鹼性胺基酸鹽晶體或鹼性胺基酸晶體的方法，其包括使脫色、晶化、分離、乾燥各工序中的至少一種以上組合的工序。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述鹼性胺基酸是L-賴氨酸。
13.根據權利要求11所述的方法，其中所述鹼性胺基酸鹽是L-賴氨酸乙酸鹽。
14.一種從鹼性胺基酸HCl鹽溶液獲得鹼性胺基酸的方法，其包括如下生成鹼性胺基酸碳酸鹽鹽溶液的過程:容許鹼性胺基酸HCl鹽溶液中共存碳酸，通過將其通過陰離子-交換樹脂將氯離子從所述鹼性胺基酸HCl鹽溶液除去，和 將所述鹼性胺基酸碳酸鹽鹽溶液進行脫碳酸處理的過程。
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述鹼性胺基酸是L-賴氨酸。
【文檔編號】C07C227/40GK104520266SQ201380041335
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年7月24日 優先權日:2012年8月3日
【發明者】小口勇太, 濱田嶽, 長谷川和宏 申請人:味之素株式會社