製備降低血液膽固醇的藥劑的方法
2023-04-27 19:22:51
專利名稱:製備降低血液膽固醇的藥劑的方法
本發明涉及某些羧酸氮雜環丁烷衍生物的治療應用，特別是把它們用於降低血液中膽固醇的水平。
歐洲專利第0029265號描述了。由於某種羧基氮雜環丁烷衍生物而導致男性不育症的一些工廠生產。現在意外地發現這種化合物對哺乳動物也有治療作用，特別在降低血液中膽固醇的水平方面。一些心血管疾病，例如局部缺血性心臟病，動脈粥樣硬化和高血壓等都是比較常見的死亡原因。這些心臟病常常是由於動脈粥樣硬化導致血流量不足而引起的，而動脈粥樣硬化一般又和血清中膽固醇水平的升高有關。因此，能降低血液中膽固醇水平的化合物在減少心血管疾病的危險方面就是一種有價值的治療手段。
因此，本發明為治療人或動物體的處理方法，特別是降低血中膽固醇的方法提供一種化合物，其特徵在於這個化合物是一個具有化學式Ⅰ的羧基氮雜環丁烷衍生物，或者是它的作為藥物可以採用的鹽、酯、醯胺、烷基醯胺、肼或烷基肼衍生物。
化學式Ⅰ在式Ⅰ中X代表-CH2-、-CHR-、或-CR2-各基團中的一個;
Y代表-CHR-、-CR2-、或＝CHCOOH各基團中的一個;Z代表-CH2-、-CHR-、CR2-或＝CHCOOH各基團中的一個;
上述基團中的R或每個R獨立地代表一個烷基、烯基、環烷基、芳基或芳烷基，而且芳環上可任意取代一個或多個相同的或不相同的取代基，這些取代基可以從囟素、烷基或烷氧基中選擇;
Y和Z中的一個，(而且只能是一個)必須是＝CHCOOH基團。
R或每個R最好獨立地代表一個含有多至6個碳原子、特別是4個碳原子的烷基或烯基，或含有3至6個碳原子的環烷基，或者是一個苯基或苄基，其上可任意取代一個或多個，最好是一或兩個相同的或不相同的取代基，這些取代基可從氯、氟、溴、含1至4個碳原子的烷基和含1至4個碳原子的烷氧基中選擇。
R或每個R進一步優選的結果是獨立地代表一個甲基、乙基或苯基，苯環上可任意取代一個或兩個取代基，這取代基可從氟、氯原子、甲基和甲氧基中選擇。
X最好是代表-CH2-，Y代表-CHR-或＝CHCOOH，Z代表-CH2-或＝CHCO2H，Y和Z中要求有一個是＝CHCO2H。
氮雜環丁烷衍生物可以是例如具有化學式Ⅰ的游離酸;它的氫囟酸鹽或鹼金屬鹽;它的醯胺或醯肼衍生物，其中醯胺基或醯肼基上還可進一步被一個或兩個烷基，最好是含1至4個碳原子的烷基，特別是甲基所取代;它的烷基、烯基或芳烷基酯，最好是烷基或烯基酯，這烷基或烯基上含有10個特別是7個碳原子;或是它的醯胺、醯肼或酯的氫囟酸鹽。
氮雜環丁烷衍生物最好是具有化學式Ⅰ的游離酸、它的氫囟酸鹽或鹼金屬鹽，它的醯肼衍生物，它的一個含1至10個碳原子的烷基酯，或是所說的醯肼或酯的氫囟酸鹽。特別優選的是具有化學式Ⅰ的游離酸，或它的一個含1至4碳原子的烷基酯，例如它的甲酯，或所說的酸或酯的氫囟酸鹽。
特別優選的氮雜環丁烷衍生物是3-羧基氮雜環丁烷，它的甲酯的鹽酸鹽和2-羧基-3-甲基氮雜環丁烷。
根據式Ⅰ中X、Y和Z具體代表的意義，氮雜環丁烷衍生物可以異構體的形式存在。例如2-羧基-3-甲基-氮雜環丁烷，可以按羧基和甲基的相對位置而存在幾何異構體，而且對於每一個這種幾何異構體還存在相應的旋光異構體。像生物體系通常所涉及的過程那樣，某些異構體的治療活性比另外一些要好。
為治療而給予氮雜環丁烷化合物，可以按任何一種可接受的方式給予這種治療劑，這些方法包括口服、非腸道的、滲過皮層的皮下注射以及其它系統方式。為便於給藥，氮雜環丁烷化合物可以作為組合物，按標準的藥物實踐的方式適當地配方。因此，本發明也包括一種治療組合物，它含有如上面通式Ⅰ所定義的羧基氮雜環丁烷衍生物，以及一種為藥用所能接受的純度的載體。當準備以非腸道的方式給藥時，治療組份當然是無菌的形式。
根據所要進行的給藥方式，藥物組合物可以是固體、。半固體或液體的劑型，例如片劑、栓劑、丸劑、膠囊、粉劑、液體、懸浮液等，但最好是含有準確劑量的、便於一次給藥的單位劑型。無論是否按單位量製成的劑型，藥物組合物要能方便地包裝，在包裝中除包括上述治療劑之外，還要有用於治療的處理方法的用藥指導。組合物中將包括常規的藥物賦形劑和通式Ⅰ所示的一種活性化合物，或者它的可作為藥物的鹽，此處還可能包括其它藥劑、製劑、載體佐劑、稀釋劑等。
對於固體組合物，可用的常規非毒性固體包括，例如藥用規格的甘露醇、乳糖、澱粉、硬酯酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。上面定義的活性化合物可配成栓劑使用，例如用聚烷基二醇，如聚丙二醇作為載體。液體的藥用可服組合物，可通過溶解、分散一種上面定義的活性化合物以及優選的藥物佐劑到一種賦形劑中來製備，所用的賦形劑有水、食鹽水、葡萄糖水溶液甘油，乙醇等，從而形成溶液或懸浮液。如果需要，供服用的藥物組合物中還可包含小量非毒性的輔料如潤溼劑、PH緩衝劑等，這些輔料有醋酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二碳酸脫水山梨醇酯、三乙醇胺、三乙醇胺油酸酯等，這種劑型的實際製備方法是已知的，或者對本行業的熟練技術人員來講是很清楚的，可參看例如瑞明頓(Remington)所著「藥物科學」一書第15版，(1975年，馬克Mack出版公司，Easton，Rao)。在任何情況下，所給予的組合物或配方中都應含有有效量的為治療所必需的活性化合物，也就是對於被治療的對象，所給予的量應能達到降低膽固醇的效果。
用於口服的，藥物上可採用的無毒性組合物，可以通過摻合任意一種通常應用的賦形劑而形成，這些賦形劑有藥用品級的甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。這種組合物可以配成溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、粉劑、持續釋放型配方等。這種組合物可含有10%至95%的活性成份，最好是1%至70%。
非腸道給藥的一般特徵是用注射方法，可以是皮下注射、肌內注射或者靜脈注射。注射劑可製成常規的形式，或者是液體溶液或懸浮液，或者是適於在注射前溶解或懸浮到液體中的固體形式，也可以是乳液形式。適當的賦形劑有水、食鹽水、右旋糖、甘油、乙醇等。此外，如果需要，給予的藥物組合物中也可包含少量無毒性的輔料，如潤溼劑或乳化劑、PH緩衝劑等，這些輔料有醋酸鈉、十二碳酸脫水山梨醇酯、三乙醇胺油酸酯等。
非腸道給藥的一種較近代的設計，是應用植入一種逐漸釋放出活性組分的所謂持續釋放體系，它使體內活性組份保持恆定的劑量水平。可參照美國專利第3，710，745號。
給予的劑量最好是每天每公斤體重0.1至200毫克活性組份。如上文所述，特別有意義的療效是使血液中膽固醇水平的降低。為達到這一目的，氮雜環丁烷的給予劑量通常至少應該是受治療者飲食量的百萬分之一百(約相當於每天每公斤體重10-20毫克)，上限則取決於經濟因素和避免不希望有的副作用等。
出現其它療效，尤其是對組織的療效也是可信的。例如對老鼠的研究表明，兩年期間內的死亡率降低，這顯然是因為接受醫療的老鼠比對照組的要少患慢性腎病的原故。
本發明可用下面的實例來說明。
實施例1老鼠(費歇爾344種)被餵以標準飲食(LAD2，由英國克 敦K.K Greff化學有限公司提供)，在其中加入不同劑量的實驗物質。用75隻雄性和75隻雌性老鼠做實驗，每一劑量組用不同性別的老鼠各15隻。在試驗動物被餵養13周、26周和52周時，用框後靜脈切開術取血樣，血漿中膽固醇的濃度可用標準的酶比色試驗作動力學測量(參看西德爾，J.等人在「臨床化學和臨床生物化學」雜誌(J.Clin.Chem.Clin.Biochem.)第19卷第838頁(1981年)的論文)。被試驗的化合物是氮雜環丁烷-3-羧酸，試驗結果總結在下面表1中。
然後，在第78周和兩年後結束這試驗時，分別用眶後靜脈切開術和從心臟採得血樣;所得數據證實了表1中指出的趨勢。在用藥劑量為1000p.p.m的一組，在試驗結束時雄鼠的存活率(64%存活)顯著地大於對照組或中間組(24-48%存活)。戶體解剖的初步觀察指出在1000p.p.m劑量組中的老鼠由於慢性腎病而死的要小於其它組的。
表1試驗化合物的 血樣中膽固醇的濃度(毫克分子/立升)濃度(對照組) 飲食 飲食 飲食 飲食3.0ppm 30ppm 100ppm 1000ppm
雄鼠在第13周 2.3 2.2 2.2 2.1＊＊ 1.9＊＊雌鼠在第13周 3.0 3.0 2.8 2.5＊＊ 2.0＊＊雄鼠在第26周 2.11 2.09 1.80 1.66＊＊ 1.21＊＊雌鼠在第26周 3.29 3.15 2.56＊＊ 2.17＊＊ 1.41＊＊雄鼠在第52周 2.52 2.55 2.14 2.17＊＊ 1.41＊＊雌鼠在第52周 2.57 3.54 2.95 2.50 1.53一個和兩個星號分別代表95%和99%的試驗動物的膽固醇水平與對照組有差別。(第52周的數據沒有做統計分析，所以沒有標星號)在所有時間裡，飲食中含有氮雜環丁烷-3-羧酸100和1000ppm劑量組中的兩種性別的老鼠血漿中膽固醇的濃度都比對照組降低。(這兩種劑量各自相當於大約10和100毫克/公斤/天)實施例2小鼠(C57/C3H雜交種)被餵以標準實驗室飲食(LAD2，由英國克敦KK.Greff化學品有限公司提供)13周，飲食中加入不同劑量的試驗化合物。用75隻雄性和75隻雌性小鼠作試驗，每一劑量組中有不同性別的小鼠15隻。用眶後靜脈切開術取血樣，血漿中膽固醇的濃度用標準的酶比色試驗法測定(如實施例1中所用的)。試驗的化合物是氮雜環丁烷-3-羧酸，試驗結果陳述於下面的表2中。
表2試驗化合物的 血樣中膽固醇的濃度(毫克分子/立升)濃度(對照組) 飲食 飲食 飲食 飲食3.0ppm 3.0ppm 100ppm 1000ppm
雄性小鼠 3.15 3.30 3.03 3.71 2.78雌性小鼠 2.76 2.78 2.63 2.37 2.22在雄性和雌性小鼠中，用藥劑量為飲食量的1000ppm(約相當於200毫克/公斤體重/天)的一組，其血樣中膽固醇的濃度比對照組中的要低。實施例3由7隻雄性和7隻雌性費歇爾344種的老鼠組成的一些試驗組，被餵以標準實驗室飲食(LAD2)5周，飲食中含有2500ppm的氮雜環丁烷-3-羧酸或者2500ppm氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽。另外一組由21隻雄性和21隻雌性老鼠組成的對照組只餵以LAD2。試驗終了時對老鼠進行解剖，從心臟取得血樣並按照實施例1中的方法測定血漿中膽固醇的濃度。
結果表明，在餵以含有氮雜環丁烷-3-羧酸和氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽的試驗組中的老鼠)其血漿中膽固醇的濃度要比對照組低。(雄性降低13-15%，雌性降低35-40%)實施例4由3隻雄性和3隻雌性高血脂的純(型)合子家兔組成的一些試驗組，被餵以標準的兔用飲食8周，飲食中含有0(對照組)或2500ppm的氮雜環丁烷-3-羧酸，在試驗開始時(0天)、第28天和試驗終了時(第56天)分別取血樣並測定局部血漿的膽固醇含量(按照Roeschau等1974年在「臨床化學和臨床生物化學」(Klinchem.，V.Klin Biochem.).12卷226頁的論文中的方法)。結果列於表3，它顯示在接受醫療的動物中血漿膽固醇的含量在試驗期間有明顯的降低表3醫療組/性別 血漿中 膽固醇濃度(毫克分子/升)
第0天 第28天 第56天對照組雄性 20.3 18.3 17.6雌性 16.7 19.1 22.3給予氮雜環丁烷-3-羧酸的組雄性 22.4 16.1 16.7雌性 24.5 16.7 13.2＊星號指示一隻雌兔在第46天死於疾病;所以提供的數字在這一組只用兩隻存活的雌兔進行平均。
實施例5藥物組合物下面的實例解釋了按照本發明配製的藥物組合物。在這些實例中所用的活性成分是3-羧基氮雜環丁烷或它的甲酯鹽酸鹽。其它氮雜環丁烷衍生物也可以按相似的方法配方。
供口服的片劑毫克/片活性成份 250澱粉乙醇酸鈉 5微晶纖維素 45十二烷基硫酸鈉 3活性成份和微晶纖維素通過40目的篩子篩分。澱粉乙醇酸鈉和十二烷基硫酸鈉通過60目的篩子篩分。篩過的粉末用適當的混合器混合直到均勻。然後把這混合物在適當的自動壓片機的衝床上衝壓成片。片劑可用通常的膜技術覆蓋一薄層高聚物外膜。這外膜中還可包含一種色素。
供口服的膠囊毫克/丸 毫克/丸活性成份 250毫克 2.5澱粉 150毫克 97.0硬脂酸鎂 5.0毫克 1.0＊指一種直接可壓縮的澱粉活性成份經篩分後與賦形劑混合。然後將混合物通過適當的機器填入硬質膠囊中。通過改變填入的重量也可製備其它劑量的藥丸。
權利要求
1.製備藥物組合製劑的方法，其特徵在於，將公式I所代表的羧酸氮雜環丁烷衍生物，或其可藥用的鹽，酯、醯胺、烷基醯胺，醯肼或烷基醯肼與可藥用的載體相混合，在公式I中
X代表-CH2，-CHR-或-CR2-；Y代表-CHR-，CR2-或=CHCO2H；Z代表-CH2-，-CHR-，-CR2，或=CHCO2H；上述基團中的R分別可代表烷基，烯基，環烷基，芳基或芳烷基，並且芳環上可有一個或多個，相同或不相同的取代基，取代基從囟基，烷基或烷氧基中選擇；Z中的一個，且只能是一個，必需是=CHCO2H。
2.權利要求
1所述的方法，其中的公式Ⅰ中，X代表CH2，Y代表CHR或CHCO2H，Z代表CH2或CHCO2H。
3.權利要求
1中所述的方法，其中的公式Ⅰ中，每個R分布代表含有可多至6個碳原子的烷基或烯基，含有3～6個碳原子的環烷基，苯基或苄基，而且芳環上可有一個或多個，相同或不同的取代基，取代基從氟，氯，溴，含有1～4個碳原子的烷基和含有1～4個碳原子的烷氧基中選擇。
4.權利要求
3中所述的方法，其中公式Ⅰ中的每個R分布代表甲基，乙基，或被一個或二個氟、氯、溴原子，甲基，或甲氧基取代了的苯基。
5.權利要求
1～4中任一項所述的方法，其中公式Ⅰ所代表的化合物為游離酸的形式，或為其含1～4個碳原子的烷基酯的形式，或為所說的游離酸或酯的氫囟化物的形式。
6.製備藥物組合製劑的方法，其特徵在於，將3-羥基氮雜環丁烷或其甲酯的鹽酸鹽與藥用載體混合。
7.用公式Ⅰ所代表的羧基氮雜環丁烷生產降低人類或動物血液膽固醇含量的藥物製劑的應用。
專利摘要
式I的羧基氮雜環丁烷衍生物，或其可藥用的鹽、酯、醯胺、烷基醯胺、醯肼或烷基醯肼作成藥劑，式I中X為-CH
文檔編號A61P3/00GK86103728SQ86103728
公開日1987年5月27日 申請日期1986年6月2日
發明者詹姆斯·布朗·莫頓, 吉爾伯特·馬丁 申請人:國際殼牌研究有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan