一種製備利託那韋的方法與流程

2023-04-27 16:28:51

本發明屬於藥物合成技術領域，具體的說是一種製備利託那韋的方法。

背景技術：

目前，抗HIV藥物的設計主要針對HIV複製周期中的自帶三個關鍵酶，即逆轉錄酶、蛋白酶、整合酶，以及HIV侵入過程。根據藥物作用靶點的不同，分六大類，即:核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(PIs)、進入抑制劑(EIs)、整合酶抑制劑(IIs)和CCR5受體拮抗劑等。1987年首個抗HIV藥物齊多夫啶(AZT)獲得上市,它屬於核苷類逆轉錄酶抑制劑。沙奎那韋則是全球第一個獲批的蛋白酶抑制劑，1995年由羅氏開發並由FDA批准上市，在臨床上與核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)聯合治療晚期愛滋病患者顯示出了良好的效果，並由此開創了抗愛滋病治療的聯合用藥時代。

利託那韋(Ritonavir)由美國雅培(Abbott Laboratories)製藥公司研發上市的一種HIV蛋白酶抑制劑,商品名為Norvir,化學名N-[(2S,3S,5R)-3-羥基-5-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-異丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲醯]氨基]丁醯]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸5-噻唑基甲基酯,化學結構式見式I。

本品於1996年03月01日獲FDA批准上市,臨床上可單獨使用或與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用治療HIV-1感染。Norvir適用於感染了愛滋病病毒但服用現有抗逆轉錄病毒藥物未見療效的患者。本品常與洛匹那韋(商品名Kaletra)或與硫酸阿扎那韋(商品名Synthivan)等其他抗愛滋病藥物結合使用，以提高藥效。

利託那韋是具有4個手性中心和兩個噻唑雜環的氨基醇化合物，目前文獻報導的合成路線並不多，主要是先構建氨基醇化合物的母核結構，其次再往上面分別接入兩個側鏈。目前，關於利託那韋的合成路線大同小異，合成路線主要有原研雅培公司申請的US5567823，該專利中採用N-甲基嗎啉作為縛酸劑，(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷2先與氯甲酸異丁酯形成對應的酯類中間體，再與N-羥基丁二醯亞胺形成活潑的亞胺中間體，最後再與N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸1形成利託那韋，本法的收率為70％左右,操作條件雖然也可以接受，但由於需要價格較貴的N-羥基丁二醯亞胺和氯甲酸異丁酯，因此，從原料的成本上考慮，並未滿足真正的工業化生產。另外，原研雅培公司申請的WO9414436則採用了價格昂貴的EDC為縮合劑，同時使用了價格相對昂貴的弱鹼HOBt，雖然在收率和操作的後處理方面簡單方便，但從成本上考慮，也不適合工業化生產。廈門大學申請的專利CN1554647則採用固體三光氣來合成利託那韋，固體三光氣屬於易燃易爆物質，後處理過程也較繁瑣，從安全性角度考慮，並不適合大規模的工業化生產。

DIC，碳二亞胺類縮合劑，在多肽合成中，替代DCC的作用。所形成的脲副產物在有機溶劑中溶解性較好，較DCC形成的副產物更被容易除去。其系統命名為N,N'-二異丙基碳二亞胺，英文名N,N'-dissopropylcarbodiimide，結構式見式II。

US5559158A專利中以DCC為縮合劑，在二氯甲烷作為溶劑和1-羥基苯並三唑作為鹼條件下進行成醯胺反應得卡非佐米,收率較低，產品分離困難，並不適合工業生產。

CN104341372A專利中以DEPBT為縮合劑，N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸1與(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷2室溫進行成醯胺反應得利託那韋,最高收率也僅為72.6％。

因此，研究一種製備高反應收率的利託那韋合成方法一直是急待解決的新課題。

技術實現要素：

本發明克服上述現有技術中的缺陷，提供了一種經濟可行、收率高、安全環保、產品易分離的利託那韋製備方法。

本發明的目的是這樣實現的:一種製備利託那韋的方法，在一定的溫度、有機鹼和有機溶劑條件下,以DIC作為縮合劑，N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷進行成醯胺反應,再經一定的後處理得利託那韋；

所述成醯胺反應的時間為6-12h，優選成醯胺反應的時間為6-7h；所述N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷的摩爾比為1-2:1,優選摩爾比為1.2-1.44:1；所述N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與DIC的摩爾比為1:0.9-2.0,優選的摩爾比為1:1；所述成醯胺反應的溫度為20～50℃，優選的成醯胺反應的溫度為27～35℃；所述有機鹼選自三乙胺、N-甲基嗎啉、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶中的一種或幾種；所述有機溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、氯仿、環戊酮、丁酮、丙酮或甲基異丁基酮中的一種或幾種；所述後處理的方法為採用氯化鈉和純化水依次洗滌反應液,最後採用乙酸丁酯進行結晶。

反應式如下所示：

本發明的要點在於製備利託那韋的方法。其原理是：⑴使用DIC作為縮合劑，DIC作為縮合劑時投料簡單，不需要氮氣保護，適當控制投料溫度即可，DIC的副產物更易被洗滌除去，大大縮短了後處理時間，提高了工作效率，適合工業生產。⑵使用DIC作為縮合劑合成利託那韋，產品收率高，純度好。⑶反應過程中通過最優選的反應溶劑如環戊酮、反應溫度如25～28℃、縛酸劑如N,N-二異丙基乙胺及更優選的反應摩爾比，可以使得產物收率高、純度好、操作簡單。

一種製備利託那韋的方法與現有技術相比,具有合成反應收率高，純度好，有效地降低了原料的成本，產生的汙染較少，因為後處理操作簡單且均變成可溶性廢鹽水溶液,環境相對友好,同時產品容易分離純化，適合工業化生產,將廣泛用於醫藥技術領域中。

具體實施方式

為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明提供的HIV藥物利託那韋的製備方法進行詳細的說明。需要理解的是，這些實施例描述只是為進一步詳細說明本發明的特徵，而不是對本發明範圍或本發明權利要求範圍的限制。

實施例一：利託那韋的製備

在35℃下，將化合物N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸45.1g(144.0mmol)、18.1g(144.0mmol)DIC(N,N'-二異丙基碳二亞胺)、55.0gN,N-二異丙基乙胺和200mL丁酮混合攪拌1h。35℃下將上述混合物滴入至42.6g(100mmol)(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷120mL乙酸乙酯中攪拌6h，TLC檢測，反應畢，將反應液依次用5％的氯化鈉和純化水洗滌300mL×2,棄去水層，有機相加入無水硫酸鎂乾燥5h後過濾，再將濾液加熱至45～50℃，同時加入1.0g針劑炭767進行脫色，攪拌20min，冷至20～30℃過濾，真空濃縮有機相得油狀利託那韋粗品，往上述油狀物中加入200mL乙酸丁酯，再加熱至60℃，使其全部溶解，自然冷卻至20～30℃，並攪拌12h，過濾，用冷乙酸丁酯30mL洗滌濾餅，真空50℃下乾燥6h，得白色結晶性顆粒狀成品利託那韋64.4g，收率88.9％，比旋度[a]22D為+8.7°(c 0.2,MeOH)，[參照印度藥典IP2010版收載利託那韋比旋度[a]22D為+7.0°～+10.5°]，HPLC法測純度99.7％，熔點121～122℃；1H NMR:(CD3OD,300MHz)δ:7.7～7.96(m,1H),7.85(s,1H),7.07～7.33(m,11H),6.85～6.75(m,1H),6.17～6.28(m,1H),5.22(s,2H),4.47～4.67(m,2H),4.32～4.45(m,1H),3.98～4.10(m,2H),3.72～3.82(m,1H),3.28～3.40(m,1H),3.02(s,3H),2.67～2.92(m,4H),1.92～2.08(m,1H),1.56～1.80(m,2H),1.37～1.46(m,6H),0.84～0.96(m,6H)；13C NMR:(CD3OD,75MHz)δ:176.0,169.8,155.7,153.7,152.4,149.3,139.2,135.8,135.2,126.3,126.0,124.9,124.8,122.9,122.8,111.2,111.1,66.5,57.6,57.5,54.5,52.9,52.8,45.4,37.3,35.7,34.9,30.9,30.0,27.7,19.3,19.2,15.7,14.5；(ES,m/z):721[M+H]+1。

實施例二：利託那韋的製備

在27℃下，將化合物N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸37.6g(120.0mmol)、15.1g(120.0mmol)DIC(N,N'-二異丙基碳二亞胺)、35.0gN,N-二異丙基乙胺和200mL環戊酮混合攪拌0.5h。將上述混合物滴入至42.6g(100mmol)(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷150mL環戊酮中攪拌7h，TLC檢測，反應畢，將反應液依次用10％的氯化鈉和純化水洗滌350mL×2,棄去水層，有機相加入無水硫酸鈉乾燥6h後過濾，再將濾液加熱至45～50℃，同時加入0.8g活性炭進行脫色，攪拌15min，冷至20～30℃過濾，真空濃縮有機相得油狀利託那韋粗品，往上述油狀物中加入230mL乙酸丁酯，再加熱至60℃，使其全部溶解，自然冷卻至20～30℃，並攪拌12h，過濾，用冷乙酸丁酯40mL洗滌濾餅，真空50℃下乾燥6h，得白色結晶性顆粒狀成品利託那韋66.3g，收率91.5％，比旋度[a]22D為+8.5°(c 0.2,MeOH)，[參照印度藥典IP2010版收載利託那韋比旋度[a]22D為+7.0°～+10.5°]，熔點121～122℃；(ES,m/z):721[M+H]+1，HPLC法測純度99.9％。

應當理解的是，對本領域普通技術人員來說，可以根據上述說明加以改進或變換，而所有這些改進和變換都應屬於本發明所附權利要求的保護範圍。