自降解心血管支架塗層用緩釋材料的製作方法

2023-04-27 05:07:42 2

本發明涉及一種心血管支架塗層材料，尤其涉及一種自降解心血管支架塗層用緩釋材料。

背景技術：

心血管支架手術，是改善冠心病引起的心肌供血不足、心臟動脈阻塞的新技術。支架一般通過穿刺手術輸送至需要安放的部位。然而，未來醫療的趨勢是多功能化和智能化，如果單次手術僅僅只是放一個心血管支架，那麼對於患者來說，其承受的代價較大。如果能夠在一次手術中，完成長期或多種疾病的治療，就可以此來減少患者的痛苦和就醫成本，提高醫療資源的利用率。從現有技術來看，支架的功能較為單一，對其表面塗層的開發利用程度較淺。

技術實現要素：

針對現有技術中存在的技術問題，本案的目的是提供一種自降解心血管支架塗層用緩釋材料，其能夠包裹藥物，並在血管中緩慢降解並釋放出藥物，可在一定時期內對血管中的待治療部位進行精準施藥。

為實現上述目的，本案通過以下技術方案實現：

一種自降解心血管支架塗層用緩釋材料，其包括有：

可降解聚合物，該可降解聚合物中至少包括有聚d,l-丙交酯分子鏈；

其中，該聚d,l-丙交酯分子鏈的數均分子量為8000-20000g/mol；

該聚d,l-丙交酯分子鏈的pr值＞0.91。

優選的是，所述的緩釋材料，其中，所述聚d,l-丙交酯分子鏈的數均分子量為10000-15000g/mol。

優選的是，所述的緩釋材料，其中，所述聚d,l-丙交酯分子鏈的數均分子量為12000-13000g/mol。

優選的是，所述的緩釋材料，其中，所述聚d,l-丙交酯分子鏈的pr值＞0.94。

優選的是，所述的緩釋材料，其中，所述聚d,l-丙交酯分子鏈的pr值＞0.97。

優選的是，所述的緩釋材料，其中，所述可降解聚合物中還包括有聚β-丁內酯分子鏈。

優選的是，所述的緩釋材料，其中，所述聚β-丁內酯分子鏈與所述聚d,l-丙交酯分子鏈的質量比為1-1.5∶10。

優選的是，所述的緩釋材料，其中，所述聚β-丁內酯分子鏈的數均分子量為8000-20000g/mol。

一種如上任一項所述的緩釋材料在心血管支架塗層中的應用。

本發明的有益效果是：本案提供的自降解心血管支架塗層用緩釋材料，能夠包裹藥物並在待施藥部位緩慢降解並釋放出藥物，在一定時期內對血管中的待治療部位進行精準施藥，藉助支架自身的功能，可實現單次穿刺手術下多種治療手段的聯用，有效提高治療效率，減少患者的手術痛苦和治療成本。

附圖說明

圖1為本案實施例1-3在血液中的降解曲線圖。

圖2為本案實施例1-3在血液中的緩釋曲線圖。

圖3為本案實施例1和6在血液中的降解曲線圖。

圖4為本案實施例1和6在血液中的緩釋曲線圖。

具體實施方式

下面結合附圖對本發明做進一步的詳細說明，以令本領域技術人員參照說明書文字能夠據以實施。

丙交酯(la)的單體分子中心含有2個手性中心，工業上可以得到單一的純光學活性的單體d-丙交酯、l-丙交酯或一種兩者混合的d,l-丙交酯(rac-la，即外消旋丙交酯)。通過上述單體的開環聚合可以得到不同微觀結構的聚丙交酯。這裡的微觀結構除了指代常規的分子量和分子量分布外，還包括聚合鏈的立體規整度。在丙交酯的開環聚合中用pr值來表示racemic(異規)立構的選擇性。根據文獻報導(k.a.m.thakur,r.t.keanande.s.hall,anal.chem.,1997,69,4303)，它們可以通過測定聚合物的同核去耦核磁氫譜來計算得到，具體測定方法如下：取2-3mg聚合物用適量cdcl3溶解,於brukerac400mhznmr核磁共振儀測定氫譜，採樣過程中對甲基質子進行同核去耦。依據公式：pr＝1-{{([mmm]+[mrm]+[rmm])-([rmr]+[mmr])}/{([mmm]+[mrm]+[rmm])+([rmr]+[mmr])}}＝1-{{([iii]+[isi]+[sii])-([sis]+[iis])}/{{([iii]+[isi]+[sii])+([sis]+[iis])}}計算得出。丙交酯的開環聚合反應式如下：

可有多種催化劑能夠催化丙交酯單體開環聚合，這些催化劑一般為金屬配合物，中心金屬一般為過渡金屬或稀土金屬。其中，金屬配合物的配體結構對pr值的影響最大，其次是聚合溶劑和聚合溫度，採用四氫呋喃(thf)獲得的pr值最好，甲苯和dme次之；在常溫(20℃)及以下溫度聚合所獲得的pr值最好，溫度越高，pr值越低。

實施例1

一種緩釋材料，其包括有：可降解聚合物，該可降解聚合物中至少包括有聚d,l-丙交酯分子鏈，其聚合過程如下：在手套箱中，在經脫水脫氧帶攪拌子的聚合瓶中，加入d,l-丙交酯，用注射器加入四氫呋喃，室溫攪拌5min後，用注射器加入催化劑的四氫呋喃溶液，室溫聚合0.5h，用含5％鹽酸的酒精終止反應，聚合物用工業酒精沉澱，真空乾燥至恆重得聚丙交酯。gpc實測數均分子量(mn)為0.81×104，分子量分布(mw/mn)為1.11，pr值＝0.98。

催化劑結構式為：

其中，中心金屬m可選自鋯、鎳、鐵、釔、鐿或銪中的一種。實施例1選擇鐿作中心金屬；r可選自甲基或叔丁基，實施例1選擇r為叔丁基。

配體合成方法為：在250ml的圓底燒瓶內加入50.0g2,4-二叔丁基苯酚，再加入約150ml的甲醇，磁力攪拌至酚完全溶解，之後按照比例依次加入37％甲醛水溶液(25ml)和n,n-二甲基乙二胺(18ml)，控制油浴溫度70℃，反應24h，反應體系出現大量白色渾濁，tlc監測至原料基本消失。抽濾，得到白色固體，用冷甲醇洗滌數次，真空乾燥。

催化劑合成方法為：將上述配體的thf溶液加入到等當量的yb[n(sime3)2]2(thf)2的thf溶液中，體系從深紅色溶液變成紅棕色透明溶液，室溫攪拌反應大約12h，用真空泵減壓抽去thf溶劑，加入少量正己烷，再減壓除去正己烷，以帶走高沸點的矽胺，重複三次操作。加入thf/甲苯混合溶劑加熱萃取，離心除去少許雜質，隨後將清液轉入結晶瓶中置於冰箱結晶，數天後析出紅色塊狀晶體，即得催化劑。

可用於製備高選擇性聚d,l-丙交酯的催化劑有很多，本實施例只是列出了其中的一種製備手段，但並不限於該手段。

實施例2

在聚合時，將原有的thf溶劑替換為dme(乙二醇二甲醚)，其餘與實施例1條件相同。gpc實測數均分子量(mn)為0.93×104，分子量分布(mw/mn)為1.16，pr值＝0.91。

實施例3

將催化劑換為：

其餘與實施例1條件相同。gpc實測數均分子量(mn)為1.04×104，分子量分布(mw/mn)為1.12，pr值＝0.96。

實施例4

緩釋材料在人血液中的降解速率研究：分別取2g上述實施例1-3所製得的厚度為0.2mm的聚d,l-丙交酯在氮氣手套箱中浸泡於10ml人血液(o型血)中，每隔10天取出乾燥稱重，結果如圖1所示。從圖1中可以看出，聚d,l-丙交酯在前30天內基本能夠保持線性降解，在30-60天中降解逐漸偏離線性，呈現放緩趨勢，且聚d,l-丙交酯的pr值越低，越難以降解，在後期的降解速率越不可控，而這種不可控將為塗層的藥用設計帶來難度。當pr值小於0.90後，基本已失去應用價值。

實驗還發現，該緩釋材料對血液血型並不敏感，其在a型、b型或ab型血液中的降解效果與在實施例1的o型血液中的結果一致，本案在此就不再贅述其他血型的結果。

實施例5

緩釋材料在人血液中的緩釋性能研究：分別取2g上述實施例1-3所製得的聚d,l-丙交酯和0.5g含fitc螢光基團分子在thf中溶解混勻，後抽乾溶劑，製得厚度為0.2mm的片狀固體；在氮氣手套箱中浸泡於10ml人血液(o型血)中，每隔10天對血液中的含fitc螢光基團分子通過對受激產生的螢光光強進行測定從而獲知含fitc螢光基團分子的含量，結果如圖2所示。從圖2中可以看出，該緩釋材料在前期對螢光分子的釋放基本保持線性，但在後期釋放速度變緩。聚d,l-丙交酯的pr值越低，其在後期的釋放速率降幅越大，甚至釋放趨於停止(實施例2)。這種後期非線性的釋放性能將導致塗層的施藥量不可控，若塗層的釋放藥量未達閾值，將導致塗層在後期無法形成治療效果。

為了提高上述緩釋材料在中長期緩釋的線性程度，本案引入了另一種聚酯來稀釋聚合物中氧元素的比重，以此來調控緩釋材料後期的緩釋性能，以期能夠開發出中長期的緩釋基底材料。

β-丁內酯(β-bbl)與丙交酯都屬於內酯，可開環聚合，且可與丙交酯同用催化劑，因為催化劑對內酯開環聚合的機理基本相同。這為β-丁內酯與d,l-丙交酯共聚提供了可能，β-丁內酯聚合的反應式如下：

實施例6

在d,l-丙交酯單體中混入β-丁內酯單體，d,l-丙交酯單體與β-丁內酯單體的質量比為10∶1。其餘與實施例1條件相同。聚d,l-丙交酯鏈：gpc實測數均分子量(mn)為1.20×104，分子量分布(mw/mn)為1.19，pr值＝0.98。聚β-丁內酯鏈：gpc實測數均分子量(mn)為1.57×104，分子量分布(mw/mn)為1.23。

d,l-丙交酯單體與β-丁內酯單體的質量比應優選控制在10∶1-1.5；若β-丁內酯單體的量過多，則將影響緩釋材料在血液中的降解性能。

實施例7

緩釋材料在人血液中的降解速率研究：分別取2g上述實施例1和實施例6所製得的厚度為0.2mm的聚合物在氮氣手套箱中浸泡於10ml人血液(o型血)中，每隔10天取出乾燥稱重，結果如圖3所示。從圖3可以看出，引入了聚β-丁內酯分子鏈後，整個緩釋材料的降解速率在60天的設計周期呈線性降解。

實施例6採用的是無規共聚的手段製得的共聚物，本案發現，即便採用嵌段共聚的手段製得兩者的共聚物，其也能獲得如實施例6一樣的線性降解效果。因此，兩段分子鏈的排布對降解和緩釋影響不大，本案在此也不再重複贅述其他共聚物的降解結果。

實施例8

緩釋材料在人血液中的緩釋性能研究：分別取2g上述實施例1和實施例6所製得的聚合物和0.5g含fitc螢光基團分子在thf中溶解混勻，後抽乾溶劑，製得厚度為0.2mm的固體；在氮氣手套箱中浸泡於10ml人血液(o型血)中，每隔10天對血液中的含fitc螢光基團分子通過對受激產生的螢光光強進行測定從而獲知含fitc螢光基團分子的含量，結果如圖4所示。從圖4可以看出，引入了聚β-丁內酯分子鏈後，整個緩釋材料的釋放速率在60天的設計周期呈線性降解，這有利於對施藥方案進行定量設計，使用藥量和用藥周期可控，為術後患者的持續介入性施藥治療提供新的解決方案。

儘管本發明的實施方案已公開如上，但其並不僅僅限於說明書和實施方式中所列運用，它完全可以被適用於各種適合本發明的領域，對於熟悉本領域的人員而言，可容易地實現另外的修改，因此在不背離權利要求及等同範圍所限定的一般概念下，本發明並不限於特定的細節和這裡示出與描述的圖例。