青黴烷酸化合物的製備方法
2023-04-27 10:23:21
專利名稱：青黴烷酸化合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及青黴烷酸(penicillanicacid)化合物的新製備方法。通過本發明的製備方法獲得的青黴烷酸化合物例如作為β-內醯胺酶抑制劑的合成中間體是有用的。
背景技術：
以前，作為由以式(1)表示的滷化青黴烷酸化合物製備以式(2)表示的青黴烷酸化合物的方法，已知利用貴金屬催化劑的催化還原法、利用氫化有機錫化合物的方法、利用鋅的方法、電解還原法、利用催化劑量的金屬鉛或鉛化合物和鋁的方法等(例如參照專利文獻1～4，非專利文獻1～2)。
(式中X以及Y表示氫原子、滷原子。其中，除去同時為氫原子的情況。n表示0～2的整數。R表示羧基保護基。)結構式(2) (式中n以及R與上述相同)專利文獻1特開昭55-120588號公報專利文獻2特開昭57-169486號公報專利文獻3特開昭61-63683號公報專利文獻4特開昭64-66189號公報
非專利文獻1Nature，201、1124(1964)非專利文獻2J.Chem.Soc..(C)，2123(1968)利用貴金屬催化劑的催化還原法需要大量地使用昂貴的貴金屬催化劑，而且必需在加壓下使用危險的氫氣，沒有實用性。對於氫化有機錫化合物，有機錫化合物是有害的，而且是難以在工業上使用的試劑。利用鋅的方法收率低，而且產物純度差。電解還原法需要特殊的裝置，在工業上存在難點。另外，一般認為從考慮環境的角度出發，優選期待應用利用鉛的方法。
本發明的課題在於提供工業上沒有難點，通過安全、簡便的操作，並且利用工業上有利的方法製備以通式(2)表示的青黴烷酸化合物的方法。
發明內容
本發明涉及以下青黴烷酸化合物的製備方法。
1.以通式(2)表示的青黴烷酸化合物的製備方法，其特徵在於在(a)金屬鉍或者鉍化合物的存在下，使以式(1)表示的滷化青黴烷酸化合物與(b)標準氧化還原電位低於鉍的金屬反應。
(式中，X以及Y表示氫原子、滷原子。但是，除去同時為氫原子的情況。n表示0～2的整數。R表示羧酸保護基。) (式中，n以及R與上述相同。)2.以式(2)表示的青黴烷酸化合物的製備方法，其特徵在於在(a)金屬鉍或者鉍化合物的存在下，使以式(1a)表示的二滷化青黴烷酸化合物與(b)標準氧化還原電位低於鉍的金屬反應而形成以式(1b)表示的單滷化青黴烷酸化合物，進一步在金屬鉍或鉍化合物的存在下，與標準氧化還原電位低於鉍的金屬反應。
(式中Xa以及Ya表示滷原子。n以及R與上述相同。) (式中，Xa、n、R與上述相同。)3.以式(1b)表示的單滷化青黴烷酸化合物的製備方法，其特徵在於在(a)金屬鉍或者鉍化合物的存在下，使以式(1a)表示的二滷化青黴烷酸化合物與(b)標準氧化還原電位低於鉍的金屬反應。
4.以式(2)表示的青黴烷酸化合物的製備方法，其特徵在於在(a)金屬鉍或鉍化合物的存在下，使以式(1b)表示的單滷化青黴烷酸化合物與(b)標準氧化還原電位低於鉍的金屬反應。
本發明發現在較安全、且對環境的負荷小的(a)金屬鉍或者鉍化合物的存在下，通過使用(b)標準氧化還原電位低於鉍的金屬，能夠獲得脫滷化青黴烷酸化合物，從而完成本發明。
通過本發明，在(a)金屬鉍或鉍化合物的存在下，通過使用(b)標準氧化還原電位低於鉍的金屬，能夠以高純度、且高收率由6位滷化的青黴烷酸化合物，製備脫滷化青黴烷酸化合物。
在本說明書中，滷原子表示氟、氯、溴或碘。另外，作為羧酸保護基，可以是一般公知的物質，例如，可以廣泛地使用「ProtectiveGroups in Organic Synthesis」(Theodora W.Greene)第5章的保護基。作為優選基團，例如，可以列舉苄基、對甲氧基苄基、對硝基苄基、二苯甲基、三甲氧基苄基、叔丁基、甲氧基乙氧基甲基、胡椒基、二(甲苯基)甲基、三甲氧基二氯苄基、三氯甲基、雙(對甲氧基苯基)甲基等。
通過本發明的製備方法，在金屬鉍或鉍化合物的存在下，使以式(1)表示的滷化青黴烷酸化合物與標準氧化還原電位低於鉍的金屬反應，能夠製備脫滷化的青黴烷酸化合物。
可以認為反應是按照反應式-1進行的。
(反應式-1) (式中，Xa以及Ya表示滷原子。R表示羧酸保護基。n表示0～2的整數。)即，由以式(1a)表示的二滷化青黴烷酸化合物經過以式(1b)表示的單滷化青黴烷酸化合物，製備脫滷化的以式(2)表示的青黴烷酸化合物。
通過本製備方法，通常無需分離以式(1b)表示的單滷化青黴烷酸化合物而使反應進行，並生成以式(2)表示的青黴烷酸化合物，但是，通過以式(1a)表示的二滷化青黴烷酸化合物製備以式(1b)表示的單滷化青黴烷酸化合物，能夠進行分離，根據本發明的製備方法，通過分離的以式(1b)表示的單滷化青黴烷酸化合物，能夠製備以式(2)表示的青黴烷酸化合物。
在本發明的製備方法中，通過以式(1a)表示的二滷化青黴烷酸化合物製備以式(1b)表示的單滷化青黴烷酸化合物的工序和通過以式(1b)表示的單滷化青黴烷酸化合物製備以式(2)表示的青黴烷酸化合物的工序中的反應條件可以相同。
作為所使用的金屬鉍，其形狀可以是塊狀、片狀、箔狀、粉末狀等，但是優選表面積大的粉末狀金屬鉍。
作為鉍化合物，可以廣泛地使用公知的物質，例如，可以列舉氟化鉍、氯化鉍、溴化鉍、碘化鉍等滷化鉍類，硝酸鉍、硫酸鉍等無機酸鉍類，氯氧化鉍等滷氧化鉍類，乙酸鉍等脂肪酸鉍，氧化鉍等。這些化合物還可以在水合物的狀態下使用。另外，這些金屬鉍以及鉍化合物可以單獨，或者大於等於2種同時使用。
在這些金屬鉍或鉍化合物中，優選滷化鉍類、無機酸鉍類，特別優選氯化鉍、硝酸鉍、硫酸鉍。
作為這些金屬鉍以及鉍化合物的用量，相對以通式(1)、(1a)或(1b)表示的滷化青黴烷酸化合物[以下有簡稱為式(1)化合物的情況]的1摩爾滷原子，使用約0.00001～0.5摩爾，優選使用0.0001～0.2摩爾。
作為標準氧化還原電位低於鉍的金屬，可以列舉鋁、鐵、鎂等金屬。其中，優選鋁以及鐵，特別優選鋁。對於所用金屬的形狀沒有特別限制，可以使用粉狀、片狀、塊狀、箔狀或者絲狀等眾多形態，為了更順利地進行反應，粉狀金屬是有利的。可以在大範圍內選擇粉狀金屬的粒徑，優選使用約10～3000μm的粉末狀金屬。相對1摩爾以式(1)表示的滷化青黴烷酸化合物，這些金屬的用量可以為0.5～50摩爾，優選為1～5摩爾左右。
本製備方法在適當的溶劑中進行。作為使用的溶劑，例如，可以列舉甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇等碳原子數1～4的低級烷醇類、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低級羧酸的低級烷酯類，丙酮、甲乙酮、甲丙酮、甲丁酮、甲異丁酮、二乙酮等酮類，二乙醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、二甲氧基乙烷等醚類，四氫呋喃、二烷等環狀醚類，乙腈、丙腈、丁腈、戊腈等腈類，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、茴香醚等取代或者非取代的芳香烴類，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、二氯化丙烯、四氯化碳等滷化烴類，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等脂肪族烴類，環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷等環烷類，二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等醯胺類，二甲亞碸等亞碸類等有機溶劑。這些有機溶劑還可以大於等於2種混合使用。這些有機溶劑的用量沒有特別限制，相對1kg式(1)的化合物，可以為1～500L，優選為2.5～50L左右。
另外，根據需要，還可以向有機溶劑添加水。添加水時的水的用量相對1kg式(1)的化合物為0.01～50L，優選為0.05～30L，進一步優選為0.1～10L左右。
在這些有機溶劑中，優選低級烷醇類和其他有機溶劑的混合溶劑，進一步優選為低級烷醇類和滷化烴類的混合溶劑。在該混合溶劑中，作為低級烷醇，優選甲醇、乙醇、2-丙醇，特別優選甲醇。作為滷化烴類，特別優選二氯甲烷。對於低級烷醇類和其他的有機溶劑的混合比例，相對前者1體積份，使後者為0.3～30體積份，優選為0.5～20體積份。
在本發明的製備方法中，優選使用反應促進劑或助劑。作為反應促進劑或助劑，可以列舉氟化鋰、氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉、氟化鉀、氯化鉀、溴化鉀、碘化鉀等滷化鹼金屬鹽類，氯化鎂、溴化鎂、氯化鈣等滷化鹼土類金屬鹽類，氟化銨、氯化銨、溴化銨、碘化銨等滷化銨鹽類，鹽酸三甲基銨等烷基銨鹽類，鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸等羧酸類，苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸等磺酸類等。
在這些反應促進劑或助劑中，優選滷化鹼金屬鹽、滷化鹼土類金屬鹽、滷化銨鹽、無機酸，進一步優選滷化鹼金屬鹽類或滷化銨鹽類，特別優選氯化鈉、氯化銨。
作為這些反應促進劑或助劑的用量，例如相對1重量份的式(1)的化合物，為0.01～10重量份，優選為0.1～1重量份左右。當使用這些反應促進劑或助劑時，優選以水溶液形成使用，其濃度以大於等於0.1％為宜。通過使用這些反應促進劑或助劑，能夠容易地進行反應。雖然不能明確地描述其理由，但是，一般認為可以使由鋁、鐵、鎂等金屬和/或鉍產生的活性種在電化學上穩定。
本發明的反應溫度可以根據原料物質、溶劑等進行適當地選擇，通常在0～100℃，優選10～50℃的溫度下進行。反應一般進行1～24小時左右，優選進行3～12小時。
反應結束後，通過進行常規的提取操作，例如，能夠基本分離目標產物以式(2)表示的青黴烷酸化合物純品。如果需要，還可以採用重結晶、柱色譜等常用的精製技術。
另外，當通過式(1a)的二滷化青黴烷酸化合物製備式(1b)的單滷化青黴烷酸，並進行分離的情況下，可以利用HPLC、薄層色譜、NMR等監視反應的進行狀況，確認單滷化的生成狀況之後，使反應結束。一般製得以式(1b)表示的單滷化青黴烷酸化合物與式(2)的青黴烷酸化合物的混合物。能夠利用液相色譜等分離技術將其分離。
發明實施方式下面通過列舉實施例，詳細地描述本發明，但是本發明並不受這些實施例的約束。
實施例1在300mL二氯甲烷中溶解86.6g的6，6-二溴-2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物二苯基甲酯(化合物1)[式(1)的化合物X＝Y＝Br，R＝二苯基甲基，n＝1]。接著，一邊攪拌，一邊添加36mL甲醇，然後在112mL的20％氯化鈉水溶液中懸浮1.05g金屬鉍。一邊維持在20～25℃範圍內，每隔10分鐘加入1g，共投入10g鋁粉後，加熱回流。23.5小時後，使反應液返回到室溫，利用稀鹽酸和5％食鹽水洗滌分離的有機層。濃縮所得有機層，製得2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物二苯基甲基酯(化合物2)[式(2)的化合物R＝二苯基甲基，n＝1]。
收量50.2g收率83.3％實施例2在300ml二氯甲烷中溶解82.6g化合物1，添加115mL的20％氯化銨水溶液以及36mL甲醇。添加氯化鉍1.6g後，一邊維持20～30℃的範圍，一邊緩慢地添加10g鋁粉。一邊把反應溫度維持在20～30℃，一邊反應5小時。添加120mL水後，一邊過濾不溶的金屬殘渣，一邊分離有機層。利用5％的食鹽水120ml洗滌有機層，濃縮有機層，製得化合物2。
收量52.0g收率89％實施例3～12將實施例2的氯化銨替換成表中的鹽或酸，將氯化鉍替換成表中的鉍化合物，同樣地進行反應。
實施例13作為溶劑，使用乙酸乙酯替代二氯甲烷，與實施例2同樣地進行反應，以收率83％製得化合物2。
實施例14作為溶劑，使用二氯甲烷和二甲基甲醯胺的混合溶劑(混合容量比100∶150)替換二氯甲烷，與實施例2同樣地進行反應，以收率83.7％製得化合物2。
實施例15除了不添加甲醇以外，與實施例2同樣地進行反應，以68.4％製得化合物2。
實施例16使用6-溴-2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物二苯基甲酯(化合物3)[式(1)的化合物X＝Br，Y＝H，R＝二苯甲基，n＝1]，與實施例2同樣地反應，以收率90％製得化合物2。
實施例17在300mL二氯甲烷中，溶解82.6g的6，6-二溴-2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物對硝基苄酯(化合物4)[式(1)化合物X＝Y＝Br，R＝對硝基苄基，n＝1]，添力115mL的20％氯化銨水溶液以及36mL甲醇，進行攪拌。接著，同時添加1.6g氯化鉍和10g鋁粉後，在40℃下反應8小時。分離有機層後，利用蒸發器進行濃縮，以收率65％製得6-溴-2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物對硝基苄酯(化合物5)[式(1b)化合物X＝Br，Y＝H，R＝對硝基苄基，n＝1]。
與上述反應條件同樣地由45.4g所得化合物5，以收率85％製得2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物對硝基苄酯(化合物6)[式(2)化合物R＝對硝基苄基，n＝1]。
實施例18使42g化合物1溶解在300mL二氯甲烷中，添加0.9g硫酸鉍和57mL的20％氯化鈉水溶液。接著，添加10g鐵粉和17mL甲醇，在室溫下攪拌9小時。此外，添加0.8g硫酸鉍，攪拌10小時後，在35℃下攪拌2小時。反應結束後，添加100mL水，分離有機層。利用100mL的5％食鹽水洗滌有機層，濃縮有機層，製得化合物2。
收量26.7g收率89.9％實施例19使20g化合物1溶解在75mL二氯甲烷中，添加0.9g硫酸鉍和30mL的20％的氯化鈉。每30分鐘添加0.5～0.6g切細的鎂帶，共添加4g，在室溫下攪拌10小時。添加100mL水，分離有機層。利用5％食鹽水洗滌有機層後，進行濃縮，將所得殘渣經過柱色譜(甲苯乙酸乙酯＝5∶1)，分別製得化合物2以及化合物3。
化合物2收量8.6g收率61％化合物3收量2.8％收率17％通過本發明的製備方法製得的青黴烷酸化合物例如作為β-內醯胺酶抑制劑的合成中間體是有用的。
權利要求
1.以通式(2)表示的青黴烷酸化合物的製備方法，其特徵在於在(a)金屬鉍或者鉍化合物的存在下，使以式(1)表示的滷化青黴烷酸化合物與(b)標準氧化電位低於鉍的金屬反應， 式中，X以及Y表示氫原子、滷原子，但是，除去同時為氫原子的情況，n表示0～2的整數，R表示羧酸保護基， 式中，n以及R與上述相同。
2.以式(2)表示的青黴烷酸化合物的製備方法，其特徵在於在(a)金屬鉍或者鉍化合物的存在下，使以式(1a)表示的二滷化青黴烷酸化合物與(b)標準氧化還原電位低於鉍的金屬反應而形成以式(1b)表示的單滷化青黴烷酸化合物，進一步在金屬鉍或鉍化合物的存在下，與標準氧化還原電位低於鉍的金屬反應， 式中Xa以及Ya表示滷原子，n以及R與上述相同， 式中，Xa、n、R與上述相同。
3.以式(1b)表示的單滷化青黴烷酸化合物的製備方法，其特徵在於在(a)金屬鉍或者鉍化合物的存在下，使以式(1a)表示的二滷化青黴烷酸化合物與(b)標準氧化還原電位低於鉍的金屬反應。
4.以式(2)表示的青黴烷酸化合物的製備方法，其特徵在於在(a)金屬鉍或鉍化合物的存在下，使以式(1b)表示的單滷化青黴烷酸化合物與(b)標準氧化還原電位低於鉍的金屬反應。
5.權利要求1～4任一項所述的製備方法，其中，鉍化合物是滷化鉍、無機酸鉍、滷氧化鉍、有機脂肪酸鉍或者氧化鉍。
6.權利要求1～4任一項所述的製備方法，其中，標準氧化還原電位低於鉍的金屬是選自鋁、鐵、鎂的金屬。
7.權利要求1～4任一項所述的製備方法，其特徵在於並用1種或大於等於2種的滷化鹼金屬鹽、滷化鹼土類金屬鹽、滷化銨鹽、烷基銨鹽、無機酸、有機羧酸、有機磺酸。
8.權利要求1～4任一項所述的製備方法，其特徵在於並用1種或大於等於2種的滷化鹼金屬鹽、滷化鹼土類金屬鹽、滷化銨類、無機酸。
9.權利要求1～4任一項所述的製備方法，其中，在溶劑存在下進行反應。
10.權利要求9所述的製備方法，其中，溶劑是滷化烴類。
11.權利要求9所述的製備方法，其中，溶劑是低級烷醇類和滷化烴類的混合溶劑。
12.權利要求1～4任一項所述的製備方法，其中，在水的存在下進行反應。
全文摘要
以通式(2)表示的青黴烷酸化合物的製備方法，其特徵在於在(a)金屬鉍或者鉍化合物的存在下，使以式(1)表示的滷化青黴烷酸化合物與(b)標準氧化還原電位低於鉍的金屬反應。(式(1)中，X以及Y表示氫原子、滷原子。但是，除去同時為氫原子的情況。n表示0～2的整數。R表示羧酸保護基。)(式(2)中，n以及R與上述相同) 。
文檔編號C07D499/00GK1845929SQ20048002531
公開日2006年10月11日 申請日期2004年9月2日 優先權日2003年9月3日
發明者德丸祥久, 齋藤紀雄, 秋月誠 申請人:大塚化學株式會社, 大鵬藥品工業株式會社