一種製備高品質鹽酸左氧氟沙星的方法與流程
2023-04-27 07:52:46 1
本發明屬於有機化合物合成技術領域，具體地，涉及一種製備高品質鹽酸左氧氟沙星的方法。
背景技術：
氟喹諾酮類藥物以高效、抗菌譜廣、低毒的特性，在臨床抗感染治療方面取得了巨大的成功。鹽酸左氧氟沙星的化學名稱為(s)－(－)－9－氟－2，3－二氫－3－甲基－10－［4－甲基－1－哌嗪基］－7－氧代－7－氫吡啶並［1，2，3－de］［1，4］苯並惡嗪－6－羧酸鹽酸鹽。
目前，國內工業化生產左氧氟沙星主要是以(2，3，4，5)－四氟苯甲酸為原料經醯氯化後與n，n－二甲氨基丙烯酸乙酯偶聯、經l－氨基丙醇置換、環合、水解後與n－甲基哌嗪縮合精製而得。2005年《高校化學工程學報》第5期19卷公開了一種左旋氧氟沙星合成的新工藝（顧海寧等.左旋氧氟沙星合成的新工藝研究[j].高校化學工程學報，2005，19(5)：708-711.），經7步製得左氧氟沙星，總收率為52．3%。然而，文獻報導的合成工藝還具有諸多缺陷，具體如下：（1）第一步不分離三乙胺鹽酸鹽，直接進入第二步，產生廢水中將同時含有三乙胺鹽酸鹽和二甲胺醋酸鹽；（2）第二步甲苯採用乾燥劑乾燥，會產生固廢；（3）第三步採用碳酸鉀、甲苯體系，由於碳酸鉀無機鹽在甲苯中溶解性太差，反應不甚理想，收率不穩定，反應結束後鹽和產品同時析出，增加後處理工作量和三廢；（4）第四步沒有具體介紹。第五步為左氧主環酸和n-甲基哌嗪在dmso中反應，dmso作為溶劑，沸點過高，增加回收能耗；（5）最後左氧氟沙星粗品用95%乙醇精製，整體工藝會產生大量的用於洗滌的工業廢水和無法回收利用的鹽類，環保和經濟性較差。
技術實現要素：
發明目的：針對現有技術中存在的不足，本發明提供了一種製備高品質鹽酸左氧氟沙星的方法，生產成本低，產品收率高、質量好，綠色經濟環保，三廢排放量少，同時實現大部分副產物有效分離回收利用，便於工業化生產等優點。
技術方案：本發明提供了一種製備高品質鹽酸左氧氟沙星的方法，包括以下步驟：
（a）3-（2-羥基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲醯）-丙烯酸乙酯製備，包括以下步驟：
1）將n,n二甲氨基丙烯酸乙酯、三乙胺和甲苯加入到反應裝置，於攪拌條件下加熱到40-60℃；
2）滴加1-1.15當量的四氟苯甲醯氯/甲苯的溶液1-2h；
3）保溫2-4h後小時，冷卻並過濾；
4）濾液升溫到40-60℃；
5）滴加1-1.15當量的l-2-氨基丙醇30min；
6）升溫到90℃後保溫0.5-1.5h；
7）水洗2-3次，甲苯相分層後旋幹脫水，得3-（2-羥基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲醯）-丙烯酸乙酯；
（b）左氧主環酸製備，包括以下步驟：
1）將步驟（a）中獲得的3-（2-羥基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲醯）-丙烯酸乙酯用n,n-二甲基甲醯胺溶解；
2）將碳酸鉀和n,n-二甲基甲醯胺加入到反應裝置，加熱到120-150℃，向反應裝置中滴加步驟1）中的3-（2-羥基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲醯）-丙烯酸乙酯的n,n-二甲基甲醯胺溶液2-4h；
3）保溫2-4h後，趁熱過濾；
4）向濾餅中加入醋酸水溶液，於攪拌條件下滴加硫酸；
5）加熱到回流，保溫1-3h；
6）冷卻到室溫後過濾；
7）水洗濾餅後乾燥，得左氧主環酸；
（c）鹽酸左氧氟沙星製備
1）將步驟（b）獲得的左氧主環酸和水投入到反應裝置中，攪拌條件下加熱到100-120℃，滴加左氧主環酸2-2.5當量的n-甲基哌嗪，保溫10-15h；
2）冷卻至70-80℃後後減壓蒸餾回收水和n-甲基哌嗪；
3）加入乙醇，於攪拌條件下加入鹽酸加熱回流1-3h；
4）冷卻到室溫後過濾，得鹽酸左氧氟沙星。
本發明所述的製備高品質鹽酸左氧氟沙星的方法，方法簡潔，生產成本低，並且反應整體收率高，綠色環保，具有很大的推廣意義。其中，第一步反應結束，通過過濾回收三乙胺鹽酸鹽，相較以往文獻中不過濾直接進行後續反應，本專利工藝直接降低體系粘度和最終處理產生的廢水量。通過少量甲苯洗滌三乙胺鹽酸鹽濾餅，純化的三乙胺鹽酸鹽可以外售處理，降低成本。此外，水洗甲苯，甲苯相直接旋轉幹脫水，避免採用乾燥劑乾燥，簡化了工序，同時降低固廢量。第二步反應生成的二甲胺醋酸鹽經過適量水洗後回收，濃縮後的固體鹽也可外售處理。此外，採用碳酸鉀、n,n-二甲基甲醯胺（dmf）體系取代甲苯/碳酸鉀體系，明顯提高收率，同時熱過濾回收碳酸鉀、氟化鉀多次套用，大大降低環境汙染和工業原料消耗，經測算僅此一步整體工業廢水下降達30%以上。此為本發明工藝不同於以往工藝的創新之處，也符合國家的綠色環保要求並能滿足工業化要求。第三步反應結束後在過濾完碳酸鉀、氟化鉀後直接回收dmf，進入下一步反應。相比以往工藝，無須分離出左氧主環，並徹底去除為精製、洗滌主環所產生的三廢，簡化工藝，提高收率。同時採用醋酸、水、硫酸水解體系，反應結束後，醋酸及反應生成的醋酸乙酯可回收，經過過濾和洗滌產品，過濾液中的硫酸和水得到回收並進行套用，再次降低工藝廢水排放量。第三步，採用水相取代過去使用的二甲基亞碸（dmso）或其它有機溶劑，降低工業成本，降低反應溫度，節約能耗，同時，回收的過量n-甲基哌嗪和水相可回收套用，相比過去高沸點的有機溶劑，改善了產品的顏色，也解決了有機溶劑回收過程中容易排放有機汙染廢氣和最終處理產生的廢水，實現綠色循環操作，這也是本發明不同於以往文獻的創新之處。同時，在反應結束回收水和過量甲基哌嗪後，直接投入鹽酸和乙醇回流成鹽，實現一鍋煮的合成，不再分離出左氧氟沙星中間體，大大簡化工藝，提高收率，相比過去分離工藝，累計收率提高到90%以上，這也是本發明的創新之處。最終的雜質將累積到乙醇母液中，最終經過回收乙醇，雜質和少量產品可作為固廢外送焚燒處理，廠區內工藝基本實現綠色循環。本發明工藝相比以往工藝，整體降低三廢排放量60%以上，更為綠色環保。
作為本發明的一種改進，上述的製備高品質鹽酸左氧氟沙星的方法，所述步驟（c）後還包括鹽酸左氧氟沙星精製過程，所述精製過程包括以下步驟：
1）將步驟（c）中得到的鹽酸左氧氟沙星用95%的乙醇打漿後加熱回流1-3h；
2）冷卻後進行過濾；
3）向濾餅中加入95%乙醇後打漿後加熱回流1-3h；
4）冷卻後進行過濾；
5）用無水乙醇洗滌後烘乾，得精製鹽酸左氧氟沙星。
經過精製後的產品純度高，且產品質量好。此外，可進一步從二次母液回收產品，累積收率更加高。
進一步的，上述的製備高品質鹽酸左氧氟沙星的方法，所述精製過程中的打漿母液濃縮回收，得鹽酸左氧氟沙星。母液回收產品，進一步提高收率，提高產品產率。
進一步的，上述的製備高品質鹽酸左氧氟沙星的方法，所述步驟（b）中醋酸濾液，旋蒸回收醋酸，加入步驟7）中的濾餅水洗相，攪拌冷卻後過濾，得左氧主環酸。進一步提高收率，增加後續反應的產品產率。
進一步的，上述的製備高品質鹽酸左氧氟沙星的方法，所述n,n二甲氨基丙烯酸乙酯和三乙胺的摩爾比為1:1-1.2。比例合理，反應完全。
進一步的，上述的製備高品質鹽酸左氧氟沙星的方法，所述反應裝置為三口反應瓶。選用合理，應用方便。
進一步的，上述的製備高品質鹽酸左氧氟沙星的方法，其特徵在於：所述水為純淨水。原料易得，應用成本低。
有益效果：與現有技術相比，本發明具有以下優點：本發明所述的製備高品質鹽酸左氧氟沙星的方法，方法簡潔，並且反應整體收率高，產品質量也相對穩定，工業三廢產生的少，副產物可進一步回收利用或者精製出售，有效降低生產成本，適用於工業化大規模生產，具有很高的推廣價值。
附圖說明
圖1為本發明所述鹽酸左氧氟沙星的合成路線圖。
具體實施方式
下面將通過幾個具體實施例，進一步闡明本發明，這些實施例只是為了說明問題，並不是一種限制。
實施例1
如圖1所示鹽酸左氧氟沙星的合成方法，包括以下步驟：
（1）3-（2-羥基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲醯）-丙烯酸乙酯製備
將29.2g的n,n二甲氨基丙烯酸乙酯，22.7g三乙胺和340ml甲苯加入三口瓶中，攪拌下加熱到50℃，緩慢滴加42.5g四氟苯甲醯氯/甲苯的溶液，滴加1.5小時，滴完後保溫3小時，轉化97%，冷卻，過濾三乙胺鹽酸鹽約24.2g，少量甲苯洗滌三乙胺鹽酸鹽濾餅，濾液升溫到50℃，滴加15g的l-2-氨基丙醇，半小時滴完，升溫到90℃，保溫1小時，轉化98%，冷卻，水洗兩次，甲苯相分層，旋幹脫水，加dmf稀釋定容到250ml，液相純度99.16%。
（2）左氧主環酸製備
將碳酸鉀，dmf加入到三口瓶中，加熱到130℃，緩慢滴加dmf定容液，滴加3小時，滴完保溫3小時，熱過濾回收碳酸鉀、氟化鉀鹽套用。過濾液回收dmf套用。所得中間體直接進入下一步水解。
回收dmf後的殘留物室溫下加入醋酸、65ml水攪拌，滴加硫酸，滴完，加熱到回流，保溫2小時，冷卻到室溫，過濾。用65ml水洗濾餅，乾燥，得44.33g左氧主環酸，含量96.37%，將醋酸濾液旋蒸回收醋酸，旋蒸至快幹，加入前面的濾餅水洗相，攪拌冷卻，過濾，得到4.67g左氧主環酸，含量60.78%。回收的水相和醋酸可分別循環套用，以降低三廢量和原來成本。以四氟苯甲醯氯計算，四步總收率為85%。
（3）鹽酸左氧氟沙星製備
將20g左氧主環酸、70ml水投入反應瓶中，攪拌下加熱到100℃，開始滴加36ml的n-甲基哌嗪，半小時滴完，保溫12小時，取樣分析，轉化94%。冷卻至70-80℃後減壓蒸餾，回收水和甲基哌嗪，蒸完加入乙醇200ml，攪拌條件下加入鹽酸15ml，加熱回流2h，冷卻到室溫，過濾，得到潮品58g（未完全抽乾），不烘乾直接進行二次打漿，加入含水9%的乙醇165ml加熱回流2h。冷卻過濾，得潮品28.28g，不烘乾直接進行第三次打漿，加入95%乙醇180ml，加熱回流2h，冷卻過濾，少量無水乙醇洗滌，烘乾，得到19.91g液相含量99.46%的鹽酸左氧氟沙星成品，類白色固體。打漿母液濃縮回收，得到4.07g粗品，含量92.3%。合計收率86%，其中成品收率72.4%。可進一步從二次母液回收產品，累積收率可達90%以上。
實施例2
如圖1所示鹽酸左氧氟沙星的合成方法，包括以下步驟：
（1）3-（2-羥基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲醯）-丙烯酸乙酯製備
將29.2g的n,n二甲氨基丙烯酸乙酯，20.2g三乙胺和340ml甲苯加入三口瓶中，攪拌下加熱到40℃，緩慢滴加46.8g四氟苯甲醯氯/甲苯的溶液，滴加1小時，滴完後保溫2小時，轉化96%，冷卻，過濾三乙胺鹽酸鹽約24.8g，少量甲苯洗滌三乙胺鹽酸鹽濾餅，濾液升溫到40℃，滴加18.4g的l-2-氨基丙醇，半小時滴完，升溫到90℃，保溫0.5小時，轉化98%，冷卻，水洗三次，甲苯相分層，旋幹脫水，加dmf稀釋定容到250ml，液相純度99.22%。
（2）左氧主環酸製備
將碳酸鉀，dmf加入到三口瓶中，加熱到120℃，緩慢滴加dmf定容液，滴加2小時，滴完保溫2小時，熱過濾回收碳酸鉀、氟化鉀鹽套用。過濾液回收dmf套用。所得中間體直接進入下一步水解。
回收dmf後的殘留物室溫下加入醋酸、65ml水攪拌，滴加硫酸，滴完，加熱到回流，保溫1小時，冷卻到室溫，過濾。用65ml水洗濾餅，乾燥，得43.98g左氧主環酸，含量96.22%，將醋酸濾液旋蒸回收醋酸，旋蒸至快幹，加入前面的濾餅水洗相，攪拌冷卻，過濾，得到4.81g左氧主環酸，含量61.28%。回收的水相和醋酸可分別循環套用，以降低三廢量和原來成本。以四氟苯甲醯氯計算，四步總收率為87%。
（3）鹽酸左氧氟沙星製備
將20g左氧主環酸、70ml水投入反應瓶中，攪拌下加熱到110℃，開始滴加33ml的n-甲基哌嗪，半小時滴完，保溫10小時，取樣分析，轉化94%。冷卻至70-80℃後減壓蒸餾，回收水和甲基哌嗪，蒸完加入乙醇200ml，攪拌條件下加入鹽酸15ml，加熱回流2h，冷卻到室溫，過濾，得到潮品56g（未完全抽乾），不烘乾直接進行二次打漿，加入含水9%的乙醇165ml加熱回流1h。冷卻過濾，得潮品28.14g，不烘乾直接進行第三次打漿，加入95%乙醇180ml，加熱回流1h，冷卻過濾，少量無水乙醇洗滌，烘乾，得到19.86g液相含量99.43%的鹽酸左氧氟沙星成品，類白色固體。打漿母液濃縮回收，得到4.13g粗品，含量93.3%。合計收率86%，其中成品收率72.7%。可進一步從二次母液回收產品，累積收率可達90%以上。
實施例3
如圖1所示鹽酸左氧氟沙星的合成方法，包括以下步驟：
（1）3-（2-羥基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲醯）-丙烯酸乙酯製備
將29.2g的n,n二甲氨基丙烯酸乙酯，24.3g三乙胺和340ml甲苯加入三口瓶中，攪拌下加熱到60℃，緩慢滴加45g四氟苯甲醯氯/甲苯的溶液，滴加2小時，滴完後保溫4小時，轉化97%，冷卻，過濾三乙胺鹽酸鹽約25.2g，少量甲苯洗滌三乙胺鹽酸鹽濾餅，濾液升溫到60℃，滴加17g的l-2-氨基丙醇，半小時滴完，升溫到90℃，保溫1.5小時，轉化98%，冷卻，水洗兩次，甲苯相分層，旋幹脫水，加dmf稀釋定容到250ml，液相純度99.41%。
（2）左氧主環酸製備
將碳酸鉀，dmf加入到三口瓶中，加熱到150℃，緩慢滴加dmf定容液，滴加4小時，滴完保溫4小時，熱過濾回收碳酸鉀、氟化鉀鹽套用。過濾液回收dmf套用。所得中間體直接進入下一步水解。
回收dmf後的殘留物室溫下加入醋酸、65ml水攪拌，滴加硫酸，滴完，加熱到回流，保溫3小時，冷卻到室溫，過濾。用65ml水洗濾餅，乾燥，得46.54g左氧主環酸，含量96.40%，將醋酸濾液旋蒸回收醋酸，旋蒸至快幹，加入前面的濾餅水洗相，攪拌冷卻，過濾，得到4.73g左氧主環酸，含量61.21%。回收的水相和醋酸可分別循環套用，以降低三廢量和原來成本。以四氟苯甲醯氯計算，四步總收率為86%。
（3）鹽酸左氧氟沙星製備
將20g左氧主環酸、70ml水投入反應瓶中，攪拌下加熱到120℃，開始滴加38ml的n-甲基哌嗪，半小時滴完，保溫15小時，取樣分析，轉化95%。冷卻至70-80℃後減壓蒸餾，回收水和甲基哌嗪，蒸完加入乙醇200ml，攪拌條件下加入鹽酸15ml，加熱回流2h，冷卻到室溫，過濾，得到潮品60g（未完全抽乾），不烘乾直接進行二次打漿，加入含水9%的乙醇165ml加熱回流3h。冷卻過濾，得潮品29.02g，不烘乾直接進行第三次打漿，加入95%乙醇180ml，加熱回流3h，冷卻過濾，少量無水乙醇洗滌，烘乾，得到21.03g液相含量99.56%的鹽酸左氧氟沙星成品，類白色固體。打漿母液濃縮回收，得到4.34g粗品，含量92.8%。合計收率88%，其中成品收率72.7%。可進一步從二次母液回收產品，累積收率可達90%以上。
以上所述僅是發明的幾個實施方式，應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離發明原理的前提下，還可以做出若干改進，這些改進也應視為本發明的保護範圍。