一種新穎的多取代丙胺化合物及其製備方法
2023-05-16 23:37:36 1
專利名稱：一種新穎的多取代丙胺化合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種新穎的多取代丙胺化合物及其製備方法。
背景技術：
選擇性5-HT再攝取抑制劑是90年代以來暢行全球的新型抗抑鬱劑，本類藥品已經在全球範圍內替代了三環類抗抑鬱藥。這類藥物目前應用較多的有舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭等，其抗抑鬱作用被認為是通過抑制中樞神經系統中的5-羥色胺能神經元對5-羥色胺的再攝取，由於再攝取減少，神經細胞外5-羥色胺神經遞質濃度升高從而增加5-羥色胺能通路的活性。其對膽鹼能受體、組織胺和α-腎上腺素能受體無抑制作用。
但是選擇性5-HT再攝取抑制劑忽視了對抑鬱症軀體症狀的治療，軀體症狀主要包括疼痛等。
發明內容
結構如式I所示的化合物是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取的雙重抑制劑，可廣泛用於治療抑鬱症、由糖尿病引起的周圍神經疼痛症、婦女應急性尿失症、婦女纖維肌痛等多種症狀。
化合物I的化學名稱為N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺。
本發明的目的是提供化合物I藥學上可接受的酸加成鹽及其溶劑化物、結晶形態物、光學活性物，以及它們的製備方法。
本發明優選的是化合物I的右旋光學異構體的藥學上可接受的酸加成鹽。右旋光學異構體的藥效明顯優於左旋光學異構體，而副作用明顯少於左旋光學異構體。
化合物I的右旋光學異構體的藥學上可接受的酸加成鹽包括無機酸鹽和有機酸鹽，例如氫溴酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等。
本發明更優選的是化合物I的右旋光學異構體的甲磺酸鹽，結構式如II所示，命名為甲磺酸度洛西汀。
試驗證明，本發明的甲磺酸度洛西汀與國外上市的鹽酸度洛西汀相比，理化性質相似，藥效學相當甚至略優於鹽酸度洛西汀，而毒性低於鹽酸度洛西汀。
本發明的甲磺酸度洛西汀可與各種藥用賦形劑配製成各種醫學上可接受的口服製劑，用於治療抑鬱症、由糖尿病引起的周圍神經疼痛症、婦女應急性尿失症、婦女纖維肌痛等多種症狀。這些藥用賦形劑包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等，如微晶纖維素、乳糖、玉米澱粉、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂等。
優先的是腸溶製劑，包括腸溶片劑、腸溶膠囊劑、腸溶微丸膠囊劑等。
甲磺酸度洛西汀的單位劑量為5mg～150mg，優選的是10mg～100mg。
本發明還提供一種製備甲磺酸度洛西汀的方法。該方法包括在溶劑中使化合物I的右旋光學異構體和甲磺酸反應，濃縮後重結晶或反應後直接析晶。
主要藥效學研究我們以目前國外已上市的鹽酸度洛西汀為陽性對照，對甲磺酸度洛西汀進行了藥效學研究，結果如下樣品來源甲磺酸度洛西汀和鹽酸度洛西汀均為本公司實驗室自製，經H1-NMR、C13-NMR、ESI-MS、HPLC確認其結構和純度。
1、對中樞神經系統的影響取甲磺酸度洛西汀、鹽酸度洛西汀(陽性對照)，分別予以CD-1小鼠管飼法口服給藥劑量最高達30mg/kg的急性試驗，10mg/kg或以上劑量組均可見對反應刺激增強、鳴叫和散瞳等症狀。未見對小鼠戊四氮驚厥域的影響，當口服給藥劑量最高達30mg/kg，以及10mg/kg給藥5天能夠增加電休克閾值，低劑量口服給藥5天能延長環己烯巴比妥誘導小鼠睡眠時間。此外，肌肉張力，協調性，被動迴避學習試驗均未見異常。
予以小鼠10和30mg/kg口服給藥後，可見小鼠更為迅速的習慣化走動以及非走動的自發性活動。予以小鼠10mg/kg給藥5天可見小鼠緩慢習慣化的鳴叫反應。
試驗結果表明，甲磺酸度洛西汀對中樞神經系統的作用相當於甚至優於鹽酸度洛西汀。
2、對心血管系統和呼吸系統的影響給藥組甲磺酸度洛西汀、陽性對照組鹽酸度洛西汀，分別予以麻醉比格犬靜脈注射給藥劑量達10mg/kg，均能使比格犬的心率增加，心搏量和P-R間期減少，該劑量達到的血藥濃度與人MRHD60mgbid相似。此外，灌胃給予比格犬兩種度洛西汀6月和1年，於給藥前和給藥後2hr檢查未見對心率有明顯影響，同時未見心臟和肺臟相關的組織病理學異常，可以反應出對心臟和肺臟未見明顯影響。
當予以麻醉比格犬靜脈注射給藥劑量達10mg/kg，能使比格犬的呼吸頻率、MPAP、楔入壓和肺的阻抗增加，該劑量達到的血藥濃度與人MRHD60mgbid相似。該劑量未見對清醒的雜種狗MPAP、HR或MAP的影響。
3、對腎機能的影響雌性小鼠，給藥組甲磺酸度洛西汀、陽性對照鹽酸度洛西汀口服給藥劑量為3-20mg/kg，10mg/kg或以上劑量組尿鈉排洩增加伴隨血清鉀輕度增加，對尿排洩量無影響。
雌性大鼠，甲磺酸度洛西汀、陽性對照鹽酸度洛西汀，口服給藥劑量為1.5～15mg/kg，10和30mg/kg，尿量、鈉和氯排出增加，但是劑量達150mg/kg，上述指標減少。以上試驗說明，度洛西汀可能增加膀胱的容量以及增加尿道周的橫紋肌肌電活度。
4、動物口服給藥急性毒性實驗樣品甲磺酸度洛西汀和鹽酸度洛西汀為本公司實驗室自製，經H1-NMR、C13-NMR、ESI-MS、HPLC確認其結構和純度。
方法採用10％阿拉伯膠水溶液予以8-9周齡的昆明種大鼠管飼法給藥。
結果鹽酸度洛西汀昆明種雌雄大鼠的LD50分別為258和485mg/kg。
一般症狀有震顫，流涎，反應增強，一些動物死亡前可見陣攣性驚厥，也可見彎腰姿勢，會陰部潮溼以及血淚症。
甲磺酸度洛西汀昆明種雌雄大鼠的LD50分別為472和568mg/kg。
各劑量組均有震顫，反應增強，≥700mg/kg可見陣攣性驚厥。
具體實施例方式
下面的實施例將對本發明做進一步的解釋，但是本發明並不僅僅局限於這些實施例，這些實施例不以任何方式限制本發明的範圍。本領域的技術人員在權利要求的範圍內所作出的某些改變和調整也應認為屬於本發明的範圍。
實施例1甲磺酸度洛西汀(II)的製備A.3-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮鹽酸鹽的製備
63.0g2-乙醯噻吩、51.3g二甲胺鹽酸鹽、22.3g多聚甲醛和2.1ml濃鹽酸在150ml異丙醇中加熱回流反應6小時，冷卻到0℃攪拌1小時以上，過濾，冰乙醇洗滌，50℃乾燥過夜，得白色固體100.0g，174～176℃，收率91.1％。
B.N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥基丙胺的製備在2000ml三口瓶中，將3-二甲基氨基-1-(2-噻吩)-1-丙酮鹽酸鹽87.8g室溫下攪拌溶於1000ml甲醇和500ml水中，冰水浴下冷卻到0℃，通過緩慢加入5N氫氧化鈉液調節反應混合液的PH為11左右，然後分次加入14.8gNaBH4，室溫攪拌反應過夜。減壓濃縮去甲醇，剩餘物乙醚提取，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至幹，所得固體正己烷重結晶，得無色結晶56.4g，熔點71～73℃，收率76.2％。
C.(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥基丙胺的製備在2000ml三口瓶中，加入31.2gN，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥基丙胺和600ml甲基叔丁基醚，加熱至45℃，攪拌溶解，滴加25.6g(S)-(+)-扁桃酸和300ml無水乙醇的混合溶液，滴畢後加熱回流反應1小時，然後冷卻到室溫，攪拌1小時，過濾，甲基叔丁基醚洗滌，所得白色固體40℃下減壓乾燥，得21.2g(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺扁桃酸鹽。
將上述扁桃酸鹽溶於400ml水中，用氫氧化鈉溶液調節PH為12左右，析出白色固體，氯仿200ml×3提取，合併提取液，水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮至幹，得白色固體。將其用50ml甲醇溶解，冰水浴冷卻下滴加100ml水，析出白色固體，冷凍過夜，過濾，冷甲醇-水混合液(體積比1∶2)洗，40℃減壓乾燥，得(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺9.5g，收率61％。熔點77～80℃，[α]D25＝-7.8°(C＝1.0，甲醇)。
D.(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺磷酸鹽的製備在150ml燒瓶中，室溫下將(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥基丙胺9.2g溶於50mlDMSO中，劇烈攪拌下緩慢加入4.8g叔丁醇鈉，攪拌反應15min後加入1.0g苯甲酸鉀，再攪拌反應15min，緩慢滴加8.7g1-氟萘和10mlDMSO的混合溶液，滴畢後50℃反應8h，冷卻到室溫，然後將其倒入130ml冰水中，醋酸調節混合液的PH為5.0左右，正己烷100ml×2洗滌，水相的PH值用氫氧化鈉溶液調節為10.2左右，乙酸乙酯75ml×2提取，合併提取液，水75ml×2洗滌，有機相無水硫酸鈉和活性炭脫色乾燥過夜，過濾，濾液攪拌下滴加5ml85％磷酸，析出類白色固體，0℃下攪拌1h，過濾，冷乙酸乙酯洗滌，所得固體40℃乾燥後無水乙醇重結晶，得白色固體15.1g，收率74.3％。
E.甲磺酸度洛西汀(II)的製備在250ml茄形瓶中，加入(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺磷酸鹽10g、80ml水和80ml甲苯，加熱至40℃，攪拌下加入6ml25％氨水，攪拌反應10min後分液，水洗，有機相無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至40ml體積左右，升溫至55℃，然後加入0.4ml二異丙基乙基胺，滴加4.8g氯甲酸苯酯和10ml甲苯混合溶液，滴畢後混合物在55℃下加熱反應1.5小時，加入100ml 1％碳酸氫鈉溶液，混合物在40～50℃攪拌10min，分液，有機相依次用0.5N鹽酸50ml×2、1％碳酸氫鈉溶液50ml×1洗滌，然後將有機相減壓濃縮至幹，加入100mlDMSO，加熱到45℃，滴加4gNaOH/24ml水溶液，滴畢後混合物在50℃下攪拌反應18小時。冷卻至室溫，加70ml水稀釋，滴加醋酸調節PH值為5.0～5.5，正己烷100ml×2洗滌，水相用50％氫氧化鈉溶液調節PH為10.5，乙酸乙酯100ml×2提取，合併有機相，水100ml×2洗滌，減壓濃縮至40ml體積左右，加入2.6g甲磺酸，攪拌15min後減壓濃縮至幹，得油狀物。所得油狀物用甲醇/乙酸乙酯重結晶，得白色固體6.2g，收率65％。H1-NMR(溶劑CD3OD)2.36(3H，s)，2.46～2.67(2H，m)，2.73(3H，s)，3.20～3.36(2H，m)，5.96～5.99(2H，dd)，6.95～8.31(10H，m)。
實施例2甲磺酸度洛西汀(II)的製備中間體(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺磷酸鹽的製備同例1的A、B、C、D四步。
E.
在250ml茄形瓶中，加入(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺磷酸鹽10g、80ml水和80ml甲苯，加熱至40℃，攪拌下加入6ml25％氨水，攪拌反應10min後分液，水洗，有機相無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至40ml體積左右，升溫至55℃，然後加入0.4ml二異丙基乙基胺，滴加4.8g氯甲酸苯酯和10ml甲苯混合溶液，滴畢後混合物在55℃下加熱反應1.5小時，加入100ml 1％碳酸氫鈉溶液，混合物在40～50℃攪拌10min，分液，有機相依次用0.5N鹽酸50ml×2、1％碳酸氫鈉溶液50ml×1洗滌，然後將有機相減壓濃縮至幹，加入100mlDMSO，加熱到45℃，滴加4gNaOH/24ml水溶液，滴畢後混合物在50℃下攪拌反應18小時。冷卻至室溫，加70ml水稀釋，滴加醋酸調節PH值為5.0～5.5，正己烷100ml×2洗滌，水相用50％氫氧化鈉溶液調節PH為10.5，乙酸乙酯100ml×2提取，合併有機相，水100ml×2洗滌，減壓濃縮至40ml體積左右，加入2.6g甲磺酸，攪拌15min後冷卻至0℃，加入晶種，繼續攪拌1小時，過濾，乙酸乙酯洗滌，得白色固體5.5g，收率58％。H1-NMR(溶劑CD3OD)2.38(3H，s)，2.44～2.69(2H，m)，2.75(3H，s)，3.21～3.37(2H，m)，5.94～6.02(2H，dd)，6.98～8.35(10H，m)。
權利要求
1.N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(化合物I)藥學上可接受的酸加成鹽及其溶劑化物、結晶形態物、光學活性物。
2.權利要求1的化合物I藥學上可接受的酸加成鹽優選是右旋光學異構體。
3.權利要求2的藥學上可接受的酸加成鹽包括無機酸鹽和有機酸鹽。
4.權利要求2的藥學上可接受的酸加成鹽優選是有機酸鹽。
5.權利要求2的藥學上可接受的酸加成鹽更優選是甲磺酸鹽。
6.本發明提供一種製備化合物I甲磺酸鹽右旋光學異構體的方法。
7.權利要求6的方法，包括在溶劑中使化合物I的右旋光學異構體和甲磺酸反應，濃縮後重結晶或反應後直接析晶。
全文摘要
本發明涉及一種新穎的多取代丙胺化合物及其製備方法，該化合物可用於抑鬱症等疾病的治療。
文檔編號A61K31/381GK1830974SQ20061007564
公開日2006年9月13日 申請日期2006年4月18日 優先權日2006年4月18日
發明者姚勇敢 申請人:北京阜康仁生物製藥科技有限公司