一種（s）-奧拉西坦的製備方法
2023-05-17 00:17:36 4
一種（s）-奧拉西坦的製備方法
【專利摘要】一種（S）-奧拉西坦的製備方法，其特徵在於：採用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與（S）-4-滷-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和鹼性條件下反應，過濾、經無機醇洗滌、濃縮再經萃取、分離通入氨水製得（S）-奧拉西坦粗品和粗品的純化處理，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽先採用乙醚和氨氣游離成甘氨酸乙酯；所述對粗品的純化處理包括採用重量份比為1：5～20的水和丙酮為溶劑進行重結晶處理。本發明製備的(S)-奧拉西坦的收率高可高達36%，製得的(S)-奧拉西坦產品HPLC純度可高達99.4%以上，同時反應條件溫和、周期短、操作簡單利於工業化規模生產。
【專利說明】一種(S)-奧拉西坦的製備方法
[0001]本發明申請是申請號201110024010.5、申請日2011年01月21日，發明名稱"(S)-奧拉西坦的製備方法」的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明涉及奧拉西坦的製備，具體涉及(S)-奧拉西坦的製備方法。
[0003]【背景技術】
奧拉西坦(oxiracetam),是由義大利史克比切姆公司於1974年首次合成的促智藥,該藥於1987年在義大利上市,奧拉西坦是由兩種異構體(S)-奧拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-Oxiracetam)組成的消旋體。關於奧拉西坦的報導，公開其是一種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)環狀衍生物，能促進腦內ATP，促進乙醯膽鹼合成並增強神經興奮的傳導，對缺氧所致的逆行性健忘有改進作用，可以增強記憶，提高學習能力，是治療阿爾茨海默型痴呆(AD)、腦血管性痴呆(VD)等病症的有效藥物之一。
[0004]關於合成(S)-奧拉西坦((S)-4_羥基-2-氧代-N-吡咯烷乙醯胺)的報導，美國專利4，824，966,4, 843，166和5，276，164公開了 oxiracetam及其中間體的製備方法，這些專利中公開的方法包括使^(C1-C2)-烷氧基-3-吡咯啉-2-酮-1-基-乙酸(C1-C4)-烷基酯與三氯甲基矽烷反應以保護羥基，然後對所得產物進行氫化和醯胺化，根據該方法，經氫化雙鍵還原得到外消旋oxiracetam ;因此,該方法具有不適用於製備旋光純oxiracetam的缺點，此外，4- (C1-C2)-烷氧基-3-吡咯啉-2-酮-1-基-乙酸(C1-C4)-烷基酯的製備收率低。韓國專利公開2000-945 6公開了製備旋光純(s)-oxiracetam的方法,在該方法中，首先從旋光純(s)-3-羥基丁內酯合成(s)-3，4-環氧丁酸鹽作為含水條件下的中間體，然後，在含水條件下用甘氨醯胺將該中間體化合物醯胺化，伴隨環化；雖然這一技術與以上提及的方法相比似乎在收率和純度方面在工業上具有優勢，但是它的缺點是由於(s)-3_羥基丁內酯的純度低導致產生很多雜質，而且製備高純度的(s)-3-羥基丁內酯還不能達到，因此，該方法沒有得到具有適於藥物應用所需純度的oxiracetam。
【發明內容】
[0005]本發明的目的在於提供一種收率高、純度高適於藥物應用所需純度的(S)-奧拉西坦製備方法。
[0006]本發明目的是通過以下技術方案實現的:
一種(S)-奧拉西坦的製備方法，其特徵在於:採用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-滷-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和鹼性條件下反應，過濾、經無機醇洗滌、濃縮再經萃取、分離通入氨水製得(S)-奧拉西坦粗品和粗品的純化處理，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽先要加入乙醚中，再在O~-10°C的低溫下通入氨氣使之游離成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關係為Imol:1000~1500ml:1~1.5mol ;所述對粗品的純化處理是將粗產品用水溶解後通過強酸性陽離子交換樹脂並收集，再通過強鹼性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值為中性時完成，然後將中和收集的溶液濃縮後的粗產品採用重量份比為1:5~20的水和丙酮為溶劑進行重結晶處理。
[0007]上述通過離子交換樹脂之前將粗產品用水溶解，其中粗產品:水=1克:1.0毫升。
[0008]為了提高交換容量、交換速度，本發明強酸性陽離子交換樹脂優選為732#強酸性陽離子交換樹脂；本發明強鹼性陰離子交換樹脂優選為711#強鹼性陰離子交換樹脂。
[0009]為了更進一步提高本發明(S)-奧拉西坦產品收率和純度，本發明純化處理過程中，所述強酸性陽離子交換樹脂的用量為:所述粗產品:所述強酸性陽離子交換樹脂=1克:10毫升。
[0010]為了提高最終產品的純度，本發明重結晶過程是在-10~10°C下進行的。
[0011]為了進一步提高本發明最終產品的純度，本發明重結晶過程是將粗品溶解於水，在-10~10°C下滴加入丙酮，攪拌0.5~12h，得到結晶產物；所述粗品與水的重量份為1:0.4~0.7，水與丙酮的重量份比為1:5~20 ;更優選地，在2~5°C下滴加入丙酮，攪拌I~4h，得到結晶產物；所述粗品與水的重量份為1:0.5~0.6，水與丙酮的重量份比為1:6 ~10。
[0012]本發明純化處理進一步優選為在結晶過程之前，對製得的粗品先進行精製，具體是加入上述粗品重量的2~8倍的乙醇攪拌，濾出，製得精製產物；或/和在上述重結晶過程之後進行再結晶(二次結晶)。為了將上述的結晶過程區分開，這裡的再結晶稱為二次結晶，上述重結晶過程稱為一次結晶。
[0013]本發明二次結晶是將上述一次結晶產物溶於水，在-10~10°C下滴加入丙酮，攪拌0.5~12h，得到二次結晶產物；所述一次結晶產物與水的重量份比為1:0.4~0.7，水與丙酮的重量份比為1:5~20。
[0014]為了更進一步提高最終產物的純度，本發明精製處理是向通過離子交換樹脂處理濃縮後的粗品中加入其重量4.5倍的乙醇攪拌，濾出，製得精製產物；本發明一次結晶是將經精製或通過離子交換樹脂處理濃縮後的粗品溶於水，在2°C下滴加入丙酮，攪拌2h，得到結晶產物，所述粗品與水的重量份為1:0.4，水與丙酮的重量份比為1:6 ;本發明二次結晶是將一次結晶產物溶於水，在8°C下滴加入丙酮，攪拌5h，得到二次結晶產物，所述一次結晶產物與水的重量份比為1:0.7，水與丙酮的重量份比為1:15。
[0015]為了減少本發明反應過程中反應原料的用量、降低成本，同時將甘氨酸乙酯鹽酸鹽更充分地游離以提高收率以及利於純化處理，本發明對甘氨酸乙酯鹽酸鹽的游離優選將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入乙醚中，再在低溫下通入氨氣，所述通入氨氣的溫度優選為O ~-5。。。
[0016]具體地說，本發明對甘氨酸乙酯鹽酸鹽的游離處理是將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至-2 °C~-3 °C，通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關係為lmol:1200ml:1.5mol。
[0017]為了進一步提高收率和純度，本發明(S) -4-滷-3-羥基-丁酸乙酯優選採用
(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙 酯，醇溶劑優選採用無水甲醇，鹼優選為碳酸氫鈉；本發明各物料的用量比例以摩爾比計優選為甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=1:
0.8~1.3:1~1.5，所述無水甲醇的用量為碳酸氫鈉的5~10倍，以重量份計；進一步優選為，甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=1:1.2:1.5，無水甲醇的用量為碳酸氫鈉的7倍。[0018]具體地說，本發明(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺粗品的製備是先將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至_2°C~-3°C，通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關係為lmol:1200ml:1.5mol ?』然後加入碳酸氫鈉和無水甲醇或無水乙醇，滴加(S) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，所述滴加
(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的時間為2~3小時，控制pH為8~9，反應溫度為65~70°C，反應25~30小時；過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶於水，再加入2~4倍濾液重量的氯仿進行萃取、水相濃縮，柱層析分離；最後加入濃氨水，在20~30°C下反應5~8小時；所述甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=1:0.8~1.3:1~1.5，所述無水甲醇的用量為碳酸氫鈉重量的5~10倍。
[0019]為了更進一步提高本發明製備(S)-4_羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺的收率，本發明(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺粗品的製備是先將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至-2 V~-3 °C，通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關係為lmol:1200ml:1.5mol ;然後加入碳酸氫鈉、無水甲醇和滴加所述的⑶-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，滴加3小時，控制pH為8，反應溫度為68°C，反應28小時；過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，再加入4倍濾液重量的氯仿進行萃取、濃縮，柱層析分離；最後加入質量百分濃度為28%的氨水，在21°C下反應8小時；所述甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=1:1.2:1.5，以摩爾比計，無水甲醇或無水乙醇的用量為碳酸氫鈉重量的7倍。
[0020]本發明有如下的有益效果:
1、本發明使用的主要原料為(S)-4-滷-3-羥基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯鹽酸鹽，均為市售商品，原料價廉易得且環保、無汙染；同時，本發明首先甘氨酸乙酯鹽酸鹽進行所述的游離處理，有效減少了反應中物料的用量、降低了成本，同時對反應的收率也起到了很積極的作用。
[0021]2、本發明在純化最終產品(S)-奧拉西坦中採用了離子交換樹脂處理，與現有技術中採用矽膠柱層析方法相比，雖然處理效果相當，但是，一方面離子交換樹脂可以多次再生重複使用，降低了成本，另一方面離子交換樹脂是使用純水來洗脫，避免了使用有機溶劑，無汙染，同時更適宜用於規模化工業大生產。採用丙酮和水作為結晶過程中的溶劑，有效降低了雜質含量、顯著提高了最終產品的質量，本發明中使用的大部分有機溶劑毒性小、汙染低，後處理過程中使用的水更是無汙染無毒性的，所以本發明不僅宜於工業化生產，也符合國家環保要求。
[0022]3、本發明製備的(S)-奧拉西坦的收率高可高達36%，製得的(S)-奧拉西坦產品HPLC純度可高達99.4%以上，同時反應條件溫和、周期短、操作簡單利於工業化規模生產。
【具體實施方式】
[0023]下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用於對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，該領域的技術熟練人員可以根據上述本
【發明內容】
對本發明作出一些非本質的改進和調整。
[0024]實施例1
一種(S)-奧拉西坦的製備方法，按如下步驟進行:1、粗品的製備:
(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽139.6g加入無水乙醚1200ml中，冰冷至_2°C，通入氨氣25.5g使甘氨酸乙酯鹽酸鹽充分游離成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽:乙醚:氨氣=Imol:1200ml: 1.5mol ；
(b)向上述甘氨酸乙酯中加入碳酸氫鈉100.8g、無水乙醇705ml和滴加
(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯250.0g,所述滴加時間為3小時，在pH8.0、溫度為68°C下反應28小時；
(c)過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，再加入4倍濾液重量的氯仿進行萃取、濃縮，柱層析分離；最後加入25%濃氨水，在21°C下反應8小時製得(S)-奧拉西坦粗品；
其中甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=1:1.2:1.5，以摩爾比計，無水乙醇的用量為碳酸氫鈉重量的7倍；
2、粗品的純化:
(a)用水溶解上述製得的粗品，通過732#強酸性陽離子交換樹脂，然後通過711#強鹼性陰離子交換樹脂中和並收集溶液、濃縮；所述粗品:水=1.0克:1.0毫升，所述粗產品:所述強酸性陽尚子交換樹脂=1克:10毫升；
(b)然後將上述通過離子交換樹脂濃縮後的粗品採用乙醇進行精製處理，加入粗品重量4.5倍的乙醇攪拌、濾出，製得精製產物；然後進行一次結晶處理，將經精製後的粗品溶於水，在2°C下滴加入丙酮，攪拌2h，得到結晶產物，所述粗品與水的重量份為1:0.4，水與丙酮的重量份比為1:6 ;最後進行二次結晶處理，將一次結晶產物溶於水，在8°C下滴加入丙酮，攪拌5h，得到二次結晶產物，所述一次結晶產物與水的重量份比為1:0.7，水與丙酮的重量份比為1:15。
[0025]最終製得的(S)-奧拉`西坦產品的HPLC純度達99.65%，收率為36%。
[0026]實施例2
一種(S)-奧拉西坦的製備方法，按如下步驟進行:
1、粗品的製備:
(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至0°C，通入氨氣使甘氨酸乙酯鹽酸鹽充分游離成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽:乙醚:氨氣=Imol:1000ml =Imol ；
(b)向上述甘氨酸乙酯中加入碳酸鈉、無水甲醇和滴加(S)-4-溴-3-羥基-丁酸乙酯，所述滴加時間為2.5小時，在pH8.0、溫度為70°C下反應25小時；
(c)過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，再加入5倍濾液重量的乙酸乙酯進行萃取、濃縮，柱層析分離；最後加入濃氨水，在20°C下反應5小時製得(S)-奧拉西坦粗品；
其中甘氨酸乙酯:碳酸鈉:(S)-4-溴-3-羥基-丁酸乙酯=1:1:1，以摩爾比計，無水甲醇的用量為碳酸鈉重量的6倍；
2、粗品的純化:
(a)用水溶解上述製得的粗品，通過強酸性陽離子交換樹脂，然後通過強鹼性陰離子交換樹脂中和並收集溶液、濃縮；所述粗品冰=1克:0.6毫升，所述粗產品:所述強酸性陽離子交換樹脂=1克:8毫升；
(b)然後將上述通過離子交換樹脂濃縮後的粗品採用乙醇進行精製處理，加入粗品重量2倍的乙醇攪拌、濾出，製得精製產物；然後進行一次結晶處理，將經精製後的粗品溶於水，在-10°c下滴加入丙酮，攪拌lh，得到結晶產物，所述粗品與水的重量份為1:0.7，水與丙酮的重量份比為1:5。
[0027]最終製得的(S)-奧拉西坦產品的HPLC純度達99.53%，收率達33%。
[0028]實施例3
一種(S)-奧拉西坦的製備方法，按如下步驟進行:
1、粗品的製備:
(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入乙醚中，在O~-10°C的低溫下通入氨氣使之游離成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關係為Imol:1000~1500ml:1~
1.5mol ；
(b)向上述甘氨酸乙酯中加入碳酸鈉、無水乙醇和滴加(S)-4-碘-3-羥基-丁酸乙酯；
(c)過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，再加入7倍濾液重量的二氯甲烷進行萃取、濃縮，柱層析分離；最後加入濃氨水，在30°C下反應8小時製得(S)-奧拉西坦粗品；
2、粗品的純化:
(a)用水溶解上述製得的粗品，通過001X7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂，然後通過201X7鹼性苯乙烯系陰離子交換樹脂中和並收集溶液、濃縮；
(b)然後將上述通過離子交換樹脂濃縮後的粗品進行重結晶處理，將粗品溶於水，滴加入丙酮，攪拌得到結晶產物，所述水與丙酮的重量份比為1:5~20。
[0029]最終製得的(S)-奧拉西坦產品的HPLC純度達99.0%，收率達30%。
[0030]實施例4~8:
【權利要求】
1.一種(S)-奧拉西坦的製備方法，其特徵在於，按如下步驟進行: (1)、粗品的製備: (a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽139.6g加入無水乙醚1200ml中，冰冷至_2°C左右，通入氨氣25.5g使甘氨酸乙酯鹽酸鹽充分游離成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽:乙醚:氨氣=Imol:1200ml: 1.5mol ； (b)向上述甘氨酸乙酯中加入碳酸氫鈉100.8g、無水乙醇705ml和滴加(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯250.0g,所述滴加時間為3小時，在pH8.0、溫度為68°C下反應28小時左右； (c)過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，再加入4倍濾液重量的氯仿進行萃取、濃縮，柱層析分離；最後加入25%濃氨水，在21°C下反應8小時製得(S)-奧拉西坦粗品； 其中甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:⑶-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=1:1.2:1.5，以摩爾比計，無水乙醇的用量為碳酸氫鈉重量的7倍； (2)、粗品的純化: Ca)用水溶解上述製得的粗品，通過732#強酸性陽離子交換樹脂，然後通過711#強鹼性陰離子交換樹脂中和並收集溶液、濃縮；所述粗品:水=1.0克:1.0毫升，所述粗產品:所述強酸性陽尚子交換樹脂=1克:10毫升； (b)然後將上述通過離子交換樹脂濃縮後的粗品採用乙醇進行精製處理，加入粗品重量4.5倍的乙醇攪拌、濾出，製得精製產物；然後進行一次結晶處理，將經精製後的粗品溶於水，在2°C下滴加入丙酮，攪拌2h，得到結晶產物，所述粗品與水的重量份為1:0.4，水與丙酮的重量份比為1:6 ;最後進行二次結晶處理，將一次結晶產物溶於水，在8°C下滴加入丙酮，攪拌5h，得到二次結晶產物，所述一次結晶產物與水的重量份比為1:0.7，水與丙酮的重量份比為1:15。
【文檔編號】C07D207/273GK103739538SQ201310699877
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2011年1月21日 優先權日:2011年1月21日
【發明者】葉雷 申請人:重慶潤澤醫藥有限公司