用於小動物的可注射獸醫合成物的製作方法
2023-05-17 13:11:26
專利名稱：用於小動物的可注射獸醫合成物的製作方法
技術領域：
本發明涉及非類固醇類抗炎藥(NSAIDs)的使用，特別涉及適於注射的該類藥物的溶液製劑，尤其涉及在用於治療諸如同伴動物等小動物的獸用藥物中的使用。
背景技術：
非類固醇類抗炎藥(NSAIDs)廣泛用作獸類和人類的消炎和鎮痛藥物。該類藥物通常具有羧酸及其衍生物的功能。該非類固醇類抗炎藥包括卡洛芬、布洛芬、酮基布洛芬、苯惡洛芬、萘普生、舒林酸、佐美酸、芬氯酸、氨克酚酸、異丁芬酸、氟尼辛以及吲哚美辛等。不經腸道地攝入這些成分可能帶來局部刺激及誘導溶血副作用方面的問題。
在EP-A-0280887專利中，Ferro及Steffen教授了一種非類固醇類抗炎藥的製劑，其中利用膽烷酸鹽以及適量的脂類，在水系中形成混合膠態離子。當通過注射攝入到狗體內時，這些合成物與傳統製劑相比具有較低的副作用。
發明內容
本發明的一個目的是提供一種適於注射的非類固醇類抗炎藥的新藥物製劑。本發明進一步的目的是提供適於無痛治療小動物，尤其是同伴動物的藥物製劑。
很驚喜地發現非類固醇類抗炎藥，更好的是卡洛芬(6-氯-α-甲基-咔唑-2-乙酸)或其鹽，尤其是精氨酸或賴氨酸鹽形態的卡洛芬，可通過使用適當的藥用可承受的合成聚合物劑來製備水系製劑，從而避免或至少極大地減少傳統的該類藥物製劑的局部刺激和溶血的問題。
因此，通過本發明可實現前述的目的，本發明提供了一種獸醫用可注射水合成物，其包括有效劑量的非類固醇類抗炎化合物以及生理可承受的氧化聚合表面活性劑。
本發明實現了室溫下的增強的穩定性，與使用現有膽烷酸/脂類溶解方法相比，可獲得更好的技術效果。
根據後面的例子中所示出的一種含有卡洛芬或其生理可承受鹽作為活性成分的合成物，聚氧丙烯/聚氧乙烯成塊共聚物(泊洛沙姆)或其衍生物是適於本發明目的的一種優選聚合物劑。該溶液特別適用於獸醫藥物，以實現止痛、退熱以及消炎等多種目的，例如治療馬的骨質疏鬆和內臟疼痛，貓和狗的手術前、後疼痛，以及與呼吸疾病相關的急性炎症等。
本發明的注射溶液中包含的非類固醇類抗炎藥的量可在較寬的限制範圍內變化，例如從0.5％到30％(w/v)，其依賴於治療對象需達到的治療效果。泊洛沙姆的量也可在較寬的限制範圍內變化，例如0.5％到20％(w/v)，給定製劑的最高含量由粘稠狀況決定。在通常使用中，該溶液可由皮下注射器注射。
本發明提供了另一種形式的非類固醇類抗炎藥水溶液，它以適於非腸道的攝入動物或人、尤其是如貓和狗等同伴動物藥物形態存在。本發明的該合成物提供了比EP-0280887專利更簡單的無需脂質和膽烷酸的製劑。該更簡單的製劑的進一步的特點是其可保持穩定，不會出現沉澱或渾濁，並且其可在室溫下保存，而與之相對，膽烷酸/脂類的製劑通常需要冷凍保存(2-8攝氏度)。
非類固醇類抗炎化合物的含量可為2.5％到7.5％(w/v)或更多，較優的為2.5％到5％(w/v)。然而，本領域人員可理解的是，如果給料容積中的小容積變化並不明顯，則可以使用一個比0.25％(w/v)低的有用範圍，例如在使用諸如卡洛芬等非類固醇類抗炎化合物治療貓科動物時。
其中，精氨酸的含量約為1％到20％(w/v)。
其中，泊洛沙姆一般可用以下公式表示HO(CH2CH2O)X(CCH3HCH2O)Y(CH2CH2)zH，其中X，Y和Z為獨立地和選擇地控制變量。這些變量X，Y和Z分別可為2到128間的所有數字，並代表因商業來源不同而有微小差異的目標值。一較優的泊洛沙姆的例子可以是HO(CH2CH2O)75(CCH3HCH2O)30(CH2CH2)75H。
本發明提供了一種可注射水合成物，包括含量至少為0.25％、較優為0.5％到30％(w/v)的卡洛芬或其生理可承受的鹽，含量為0.5％到20％(w/v)的、從聚氧丙烯/聚氧乙烯成塊共聚物組中選出的聚合體，防腐劑，以及足夠的供注射的水。
根據本發明，還提供了一種製造室溫下穩定的獸醫用可注射的水溶液的方法，包括將卡洛芬或其生理可承受的鹽與泊洛沙姆混合，再加入足夠多的注射用水。另外，還可包括防腐劑。較優地，泊洛沙姆為HO(CH2CH2O)75(CCH3HCH2O)30(CH2CH2)75H。
此外，本發明還涉及使用聚氧丙烯/聚氧乙烯成塊共聚物以生產不錯的非固醇化合物的注射水溶液。
下面將結合附圖及實施例對本發明作進一步說明。
圖1為在皮下注射劑量現有的卡洛芬後血漿的平均濃度，以及注射在實例中給出的製劑後血漿的平均濃度的對比圖。
具體實施例方式
現在將結合附圖通過示意性的例子進一步描述本發明，所述附圖示出了在注射本發明的製劑後，狗的血漿中的卡洛芬含量水平的數據。
實例1一種適當的卡洛芬製劑，在該實施例中作為精氨酸鹽提供，可通過以下步驟製備按照標準工業流程將下述成分放置在一起，形成混合物，所述混合物在加適量的注射用水後達到注射用量卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5.0％(w/v)羥苯甲酯M(BP，EP，USP/NF)0.15％(w/v)(防腐劑)注射用水加至100％(w/v)
其他適於製劑的實例包括實例2卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)10％(w/v)丙二醇20％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實例3卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)2.4％(w/v)丙二醇20％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實例4卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)12％(w/v)丙二醇20％(w/v)注射用水加至100％(w/v)
實例5卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)3.5％(w/v)丙二醇20％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實例6卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)丙二醇20％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實例7卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實例8
卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)7％(w/v)丙二醇20％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實例9卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)苯甲醇1％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實例10卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)6％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實例11卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)苯甲醇1％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實例12卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)苯甲醇0.3％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實例13卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 2.7％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)苯甲醇1％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實例14卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.3％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)
苯甲醇1％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實例15卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)苯甲醇1％(w/v)SFS 0.25％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實例16卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)苯甲醇1％(w/v)SFS 0.1％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實例17卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)
普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)苯甲醇1％(w/v)SFS 0.4％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實例18卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 2.5％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)5％(w/v)苯甲醇1％(w/v)SFS 0.25％(w/v)注射用水加至100％(w/v)實例19卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)3％(w/v)苯甲醇1％(w/v)SFS 0.25％(w/v)注射用水加至100％(w/v)以下示出了未獲得滿意的商業目的之製劑的例子
比較實例1卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)20％(w/v)丙二醇20％(w/v)注射用水加至100％(w/v)比較實例2卡洛芬5.0％(w/v)L-精氨酸EP 3.1％(w/v)普洛沙姆F68(泊洛沙姆188，NF，EP)2％(w/v)苯甲醇1％(w/v)SFS 0.25％(w/v)注射用水加至100％(w/v)還使用現有技術的製劑(來自EP0280887)做了一個比較，所述比較製劑包括約26％(w/v)的膽烷酸和卵磷脂，與卡洛芬製劑具有類似濃度。該製劑證明與前述膽烷酸/脂質製劑等同，但使用了僅5％(w/v)的本發明的聚合活性表面劑添加劑。本發明的該合成物可充分地減少注入治療目標體內地輔助配合劑的負擔。還可發現該製劑具有較低的副作用，且在觀察相關狗時沒有發現諸如膨脹、硬化、軟化、發熱、發紅或疼痛等注射部位反應。
根據本發明的合成物的進一步的好處是其室溫下的穩定性。大量實例中給出的製劑在環境溫度下被觀察了11個月，而沒有發現藥效損失。這些被化驗的實例在生產時包括5.16％的卡洛芬，7個月之後為5.10％，而11個月後為5.26％，這些表面的不同是由於微小的水分損失。如今可用的製劑通常需要控制在2-8攝氏度冷藏，即需要冰箱、冷凍室或冷藏箱存儲。
為了評估在狗體內注射劑量大約為4mg/kg的根據實例的合成物後狗體內的卡洛芬的含量水平，採用了一個研究，以比較注射現有的同類產品後的效果。
藥物動力學的研究結果被列於以下的表中，並顯示於圖1的圖中。該表對比在皮下注射劑量約4mg/kg的現有的卡洛芬後血漿的平均濃度，以及注射在上述實例中給出的製劑後血漿的平均濃度。這些結果的統計學分析證實符合歐洲指導方針(European Guidelines)的生物等值(EMEA/CVMP/016-00/Final第8欄)。
表1
權利要求
1.一種獸醫用可注射水合成物，其特徵在於，包括含量約0.5到30％((w/v))的非類固醇類抗炎化合物，以及含量約0.5到20％((w/v))的生理可承受氧化聚合表面活性劑。
2.根據權利要求1所述的可注射水合成物，其特徵在於，所述非類固醇類抗炎化合物是從以下組分中選擇的卡洛芬、布洛芬、酮基布洛芬、苯惡洛芬、萘普生、舒林酸、佐美酸、芬氯酸、氨克酚酸、異丁芬酸、氟尼辛以及吲哚美辛。
3.根據權利要求2所述的可注射水合成物，其特徵在於，所述非類固醇類抗炎化合物為卡洛芬(6-氯-α-甲基-咔唑-2-乙酸)或其生理可承受的鹽。
4.根據權利要求3所述的可注射水合成物，其特徵在於，所述卡洛芬鹽為精氨酸鹽形態。
5.根據權利要求3所述的可注射水合成物，其特徵在於，所述卡洛芬鹽為賴氨酸鹽形態。
6.根據權利要求1到3中任一項所述的可注射水合成物，其特徵在於，所述非類固醇類抗炎化合物的含量約為2.5％到7.5％(w/v)。
7.根據權利要求1到3中任一項所述的可注射水合成物，其特徵在於，所述非類固醇類抗炎化合物的含量約為2.5％到5％(w/v)。
8.根據權利要求1到7中任一項所述的可注射水合成物，其特徵在於，其中包括含量約為1到20％(w/v)的精氨酸。
9.一種獸醫用可注射水合成物，其特徵在於，包括含量至少為0.25％((w/v)的最好為卡洛芬的非類固醇類抗炎化合物，以及含量約為0.5到20％的生理可承受氧化聚合表面活性劑。
10.根據權利要求1到9中任一項所述的可注射水合成物，其特徵在於，所述氧化聚合表面活性劑是從聚氧丙烯/聚氧乙烯成塊共聚物(泊洛沙姆)或其衍生物中選擇的。
11.根據權利要求10所述的可注射水合成物，其特徵在於，所述泊洛沙姆的含量約為2到12％((w/v)。
12.根據權利要求10所述的可注射水合成物，其特徵在於，所述泊洛沙姆中包含有機溶劑。
13.根據權利要求12所述的可注射水合成物，其特徵在於，所述有機溶劑的含量範圍為0.5到20％(w/v)。
14.根據權利要求12或13所述的可注射水合成物，其特徵在於，所述泊洛沙姆的含量為1％到12％(w/v)。
15.根據權利要求10到14所述可注射水合成物，其特徵在於，所述泊洛沙姆為HO(CH2CH2O)X(CCH3HCH2O)Y(CH2CH2)ZH，其中X約為75，Y約為30，Z約為75。
16.一種獸醫用可注射水合成物，其特徵在於，包括含量約為0.25％到30％(w/v)的卡洛芬精氨酸鹽，以及含量約為0.5到20％(w/v)的泊洛沙姆。
17.根據權利要求16所述的獸醫用可注射水合成物，其特徵在於，包括含量為1到20％(w/v)的精氨酸。
18.一種可注射水合成物，其特徵在於，包括含量為0.25％到30％(w/v)的卡洛芬或其生理可承受鹽，含量為0.5％到20％(w/v)的從聚氧丙烯/聚氧乙烯成塊共聚物中選出的聚合物，防腐劑，以及足夠注射的水。
19.一種製造在室溫下穩定的獸醫用可注射水合成物的方法，其特徵在於，包括將有效劑量的卡洛芬或其生理可承受鹽與泊洛沙姆混在一起，再加入足夠多的注射用水。
20.根據權利要求19所述的方法，其特徵在於，所述泊洛沙姆為HO(CH2CH2O)X(CCH3HCH2O)Y(CH2CH2)ZH，其中X約為75，Y約為30，Z約為75。
21.根據權利要求19或20所述的製造可注射水合成物的方法，其特徵在於，還包括加入防腐劑的步驟。
22.一種根據本發明實例1到19中的任何一個所製成的獸醫用可注射水合成物。
23.一種按本發明實例1中的充分描述製造可注射水合成物的方法。
24.用於製造局部可容忍的非類固醇成分含水注射液的聚氧丙烯/聚氧乙烯成塊共聚物的使用。
全文摘要
一種獸醫用可注射的水溶液，包括含量約為0.25到30％(w/v)的非類固醇類抗炎化合物，以及含量約為0.5到20％(w/v)的生理可承受的氧化聚合表面活性劑。
文檔編號A61K9/08GK1646169SQ03807580
公開日2005年7月27日 申請日期2003年3月31日 優先權日2002年4月2日
發明者威廉·布萊克利, 莉蓮·克羅米, 肖恩·達菲 申請人:諾布魯克實驗有限公司