一種亞精胺的合成方法

2023-05-17 08:55:06 2

專利名稱：一種亞精胺的合成方法
技術領域：
本發明屬於藥物中間體合成技術領域，尤其是一種亞精胺的合成方法。
背景技術：
亞精胺作為一種重要的原料，被廣泛應用於醫藥中間體的合成方面。目前，亞精胺的合成方法主要以1，4- 丁二胺和丙烯腈為原料，首先進行加成，然後再對氰基進行氫化還原後得到，這種合成方法僅需要兩步反應，但是由於反應剩餘的大量1，4-丁二胺難以除去，會對亞精胺產品的純度產生較大影響，純化成本較高，不利於工業生產。

發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的不足，提供一種亞精胺的合成方法，解決了難於製備高純度亞精胺產品以及工業化生產的問題。本發明解決其技術問題是採取以下技術方案實現的一種亞精胺的合成方法，包括以下步驟⑴以Ieq苯酚為原料，加入四氫呋喃溶解，再加入I. 2eq三乙胺，冰浴攪拌降溫，滴加I. Ieq CbzCl後，室溫攪拌Ih ;過濾掉三乙胺鹽酸鹽，在濾液中加入乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次，再用飽和NaCl洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾，脫除溶劑後得到粗產物；⑵將O. 83eq的1，4_ 丁二胺加入反應瓶中，加入乙醇將其溶解，滴加步驟⑴得到的Ieq粗產物的乙醇溶液，油浴加熱至80°C回流反應5h ;經降溫、旋蒸濃縮乙醇後，加水稀釋，加酸調至酸性，用二氯甲烷萃取4次，水相加鹼調至鹼性，用二氯甲烷萃取兩次，合併二氯甲烷相，無水Na2SO4乾燥，過濾，脫除溶劑得到粗產物；⑶將步驟⑵得到的Ieq粗產物加入反應瓶中，加入甲醇將其溶解，再加入I. 2eq丙烯腈，室溫攪拌過夜；旋蒸脫除溶劑後的粗產物經柱層析分離純化，收集目標產物；⑷取步驟⑶得到的Ieq目標產物加入反應瓶中，加入甲醇將其溶解，用N2置換體系中的空氣，加入幾滴氨水和Raney-10%Ni催化劑，再用H2置換體系中的N2,室溫攪拌過夜；進行催化劑過濾，濾液旋蒸脫除溶劑得到粗產物；(5)將步驟⑷得到的Ieq粗產物加入反應瓶中，加入甲醇將其溶解，用N2置換體系中的空氣，加入10%Pd/C催化劑，再用H2置換體系中的N2,室溫攪拌過夜；進行催化劑過濾，濾液旋蒸脫除溶劑即得亞精胺產品。而且，所述步驟⑵加酸調至酸性是通過加入鹽酸進行調節的，所述加鹼調至鹼性是通過加入NaOH進行調節的。而且，所述步驟⑷催化劑過濾採用硅藻土進行過濾；步驟(5)催化劑過濾採用硅藻土進行過濾。本發明的優點和積極效果是 I、本合成方法所採用的原料簡單易得，合成過程操作簡單，產品易於純化，降低了純化成本，更適用於工業批量生產。2、本合成方法中只需一次柱純化處理，無需高溫高壓等苛刻條件，最終合成的亞精胺產品純度較高，可達99. 5%以上。3、本合成方法涉及的反應都有很高的轉化率和選擇性，近似定量配比反應，反應中基本無副反應產物。



圖I為本發明的合成工藝路線圖。
具體實施例方式以下結合附圖對發明做進一步詳述一種亞精胺的合成方法，如圖I所示，包括以下步驟步驟I :將苯酚(100g，1.06mol)加入到反應瓶中，加入四氫呋喃(THF) (200mL)溶解，再加入三乙胺(TEA) (177. 23mL，l. 28mol)，冰浴攪拌降溫，滴加CbzCl (164. 52mL,I. 17mol)，滴加完畢，室溫攪拌lh。過濾掉固體(三乙胺鹽酸鹽)，濾液中加入乙酸乙酯(EA)(400mL)稀釋，用飽和NaHCOyK溶液(400mL)洗滌兩次，再用飽和NaCl (400mL)洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾，脫除溶劑得到粗產物(242g，100%)。本步驟得到的粗產物不需要純化，可以直接用於下一步反應。本步驟得到的粗產物經核磁共振氫譜IHNMR(300MHz，⑶C13)檢測，其結果為δ 5. 28 (s, 2Η)，7. 39 (m, 10H)。步驟2 :將1，4-丁二胺(77.538，0.88!1101)加入反應瓶中，加入乙醇(7501^)將其溶解，滴加步驟I得到的粗產物(2428，1.0611101)的乙醇(250mL)溶液，油浴加熱至8(TC回流反應5h。降溫,旋蒸濃縮乙醇至(300mL)後,加水(500mL)稀釋,用鹽酸調節至酸性,用二氯甲烷(DCM) (500mL)萃取4次，水相用NaOH調節至鹼性，用二氯甲烷(DCM) (500mL)萃取兩次，合併二氯甲烷(DCM)相，無水Na2SO4乾燥，過濾，脫除溶劑得到粗產物(117g，60%)。本步驟得到的粗產物不需要純化，可以直接用於下一步反應。本步驟得到的粗產物經核磁共振氫譜IHNMR(300MHz，⑶C13)檢測，其結果為δ
I.26 (br, 2H)，I. 50 (m, 4H)，2. 70 (t, 2H)，3. 19 (q, 2H)，5. 08 (s, 2H), 5. 17 (br, I H)，7. 33 (m, 5H)。步驟3 :將步驟2得到的粗產物(117g，0. 53mol)加入反應瓶中，加入甲醇(IOOOmL)將其溶解，再加入丙烯腈(42. 36mL，0. 64mol)，室溫攪拌過夜。旋蒸脫除溶劑，粗產物經柱層析分離純化，收集目標產物(73g，50%)。本步驟得到的目標產物經核磁共振氫譜IH NMR(300MHz,⑶C13)檢測，其結果為δ I. 29 (br, 1H)，I. 54 (m, 4H)，2. 50 (t, 2H)，2. 65 (t, 2H)，2. 90 (t, 2H), 3. 21 (q, 2H)，5. 08 (s, 2H), 5. 13 (br, 1H), 7. 34 (m, 5H)。步驟4 :將步驟3得到的純化後的產物(73g，0. 27mol)加入反應瓶中，加入甲醇(3000mL)將其溶解，用N2置換體系中的空氣，加入氨水(幾滴)和Raney-Ni催化劑，再用H2置換體系中的N2，室溫攪拌過夜。通過硅藻土過濾掉催化劑，濾液旋蒸脫，除溶劑得到粗產物(75g，100%)。
本步驟得到的粗產物不需要純化，可以直接用於下一步反應。本步驟得到的粗產物經核磁共振氫譜IHNMR (300MHz，⑶C13)檢測，其結果為δ I
26 (br, 2H)，I. 53 (br, 5H), I. 61 (t, 2H), 2. 61 (m, 4H)，2. 72 (t, 2H)，3. 18 (q, 2H)，5. 07 (s, 2H)
，5. 51 (br, 1H), 7. 32 (m, 5H) 步驟5 :將步驟4得到的粗產物(75g，O. 27mol)加入反應瓶中，加入甲醇(2500mL)將其溶解，用N2置換體系中的空氣，加入Pd/C催化劑，再用H2置換體系中的N2，室溫攪拌過夜。通過硅藻土過濾掉催化劑，濾液旋蒸，脫除溶劑即得亞精胺產品(39g，100%)。本步驟得到的亞精胺產品經核磁共振氫譜IHNMR(300MHz，D20) δ I. 40 (m, 4H)，I
55 (m, 2H)，2. 53 (m, 8H)。 經過上述步驟合成的亞精胺產品純度可達99. 5%以上。需要強調的是，本發明所述的實施方式是說明性的，而不是限定性的，因此本發明並不限於具體實施方式
中所述的實施例，凡是由本領域技術人員根據本發明的技術方案得出的其他實施方式，同樣屬於本發明保護的範圍。
權利要求
1.ー種亞精胺的合成方法，其特徵在幹包括以下步驟 ⑴以Ieq苯酚為原料，加入四氫呋喃溶解，再加入I. 2eq三こ胺，冰浴攪拌降溫，滴加I.Ieq CbzCl後，室溫攪拌Ih ;過濾掉三こ胺鹽酸鹽，在濾液中加入こ酸こ酯稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次，再用飽和NaCl洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾，脫除溶劑後得到粗產物； ⑵將O. 83eq的1，4_ 丁ニ胺加入反應瓶中，加入こ醇將其溶解，滴加步驟⑴得到的Ieq粗產物的こ醇溶液，油浴加熱至80°C回流反應5h;經降溫、旋蒸濃縮こ醇後，加水稀釋，カロ酸調至酸性，用ニ氯甲烷萃取4次，水相加鹼調至鹼性，用ニ氯甲烷萃取兩次，合併ニ氯甲烷相，無水Na2SO4乾燥，過濾，脫除溶劑得到粗產物； ⑶將步驟⑵得到的Ieq粗產物加入反應瓶中，加入甲醇將其溶解，再加入1.2eq丙烯腈，室溫攪拌過夜；旋蒸脫除溶劑後的粗產物經柱層析分離純化，收集目標產物； ⑷取步驟⑶得到的Ieq目標產物加入反應瓶中，加入甲醇將其溶解，用N2置換體系中的空氣，加入幾滴氨水和Raney-10%Ni催化劑，再用H2置換體系中的N2,室溫攪拌過夜；進行催化劑過濾，濾液旋蒸脫除溶劑得到粗產物； (5)將步驟⑷得到的Ieq粗產物加入反應瓶中，加入甲醇將其溶解，用N2置換體系中的空氣，加入10%Pd/C催化劑，再用H2置換體系中的N2,室溫攪拌過夜；進行催化劑過濾，濾液旋蒸脫除溶劑即得亞精胺產品。
2.根據權利要求I所述的ー種亞精胺的合成方法，其特徵在於所述步驟⑵加酸調至酸性是通過加入鹽酸進行調節的，所述加鹼調至鹼性是通過加入NaOH進行調節的。
3.根據權利要求I所述的ー種亞精胺的合成方法，其特徵在於所述步驟⑷催化劑過濾採用硅藻土進行過濾；步驟(5)催化劑過濾採用硅藻土進行過濾。
全文摘要
本發明涉及藥物中間體領域的一種亞精胺的合成方法，其主要技術特點是首先製備Cbz單保護的1,4-丁二胺，然後將其與丙烯腈進行加成反應，最後將加成產物中的氰基還原，並脫除Cbz保護，得到高純度的亞精胺產品。本發明設計合理，具有原料易得、操作簡單、產品純度高以及易於工業化生產等特點，解決了現有亞精胺市面售價較高的問題。有利於提高我國在國際藥物中間體領域的地位，並且在開發新型藥物方面能夠產生積極的效果。
文檔編號C07C211/14GK102659605SQ201210138708
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月8日 優先權日2012年5月8日
發明者喻宏林, 李雙, 林運明, 馬文·米勒, 黃偉強 申請人:天津市普萊克醫藥科技有限公司