咪唑並苯並二氮雜草衍生物的製備方法
2023-05-17 20:30:51
專利名稱：咪唑並苯並二氮雜草衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種通過將相應的4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜草羧酸脫羧基製備通式I的4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜草衍生物及這些化合物的藥用鹽的新方法 式中R1表示苯基或單取代或二取代的苯基；R2表示氫、滷素、硝基、氰基、三氟甲基或低級烷基；R3表示氫或低級烷基；和R4表示氫或低級烷基。
瑞士專利632511描述了一種通過將相應的咪唑並苯並二氮雜草羧酸在100-350℃下，任選在溶劑和催化劑存在下，脫羧基製備通式I的咪唑並苯並二氮雜草衍生物的方法。該方法的缺點是除了得到通式I的所需4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜草衍生物外，還得到相當數量的需要昂貴的再異構化的相應同分異構的6H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜草衍生物。
本發明的方法包括在高溫和高壓下在有機溶劑存在下使通式II的4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜草羧酸脫羧基 其中R1、R2、R3和R4具有上述含義。
術語「低級烷基」包括具有7以內個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、正戊基、正己基和類似基團。
術語「滷素」包括氯、溴、氟和碘。
R1表示的苯基可以是單取代或二取代的。合適的單取代基包括滷素和硝基，優選在該苯環的2位上。優選在該苯環的2位上的氟取代基。
當R4表示低級烷基時發生旋光異構現象，本發明不僅包括旋光對映體，還包括外消旋體。
術語「藥用鹽」 包括與無機和有機藥用酸如鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸和其他類似酸形成的鹽。
脫羧可適當地在150-350℃、優選250-350℃的溫度下進行。尤其優選280-290℃的溫度。
按照本發明，脫羧在高壓下進行，合適的是在50-150巴，優選90-110巴的壓力下進行。
該方法不僅可按間歇法進行，而且還可按連續法進行。優選連續操作該方法。
對於本發明範圍內的通式II的化合物的脫羧，正丁醇、乙酸正丁酯、乙酸乙酯、乙醇、乙二醇、己烷、乙酸異丙酯、正丙醇、1，2，3，4-四氫化萘和甲苯是合適的溶劑。優選正丁醇。
溶劑的量並不重要。
粗產物包括兩種同分異構的衍生物4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜草和6H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜草。4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜草衍生物含量約為85％。
粗產物的處理通過從合適溶劑中重結晶來完成。對於重結晶來說合適的溶劑是正丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、乙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯和這些溶劑的混合物。優選乙酸異丙酯。所需的4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜草衍生物結晶出來，同時極性更大的6H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜草衍生物留在溶液中並可分離。
如果需要，結晶體可通過例如從乙醇中重複重結晶而進一步提純。
提純後，6H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜草衍生物的含量低於0.2％。
結晶母液可以濃縮，得到4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜草衍生物和6H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜草的混合物，異構體比例為70∶30-50∶50。通過添加KOH可影響該異構體比例。這可通過將從母液中得到結晶濾餅與固體KOH一起懸浮於合適的溶劑如正丁醇中至少12小時而方便地進行。此時異構體比例為約95∶5。在分離KOH後可通過如上所述的重結晶進行進一步的提純。
式I的化合物和其藥用酸加成鹽是已知的肌肉弛緩藥、鎮靜劑和抗驚厥藥。
本發明在下列8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑並〔1，5a〕〔1，4〕苯並二氮雜草-3-羧酸的連續高壓脫羧反應實施例中更詳細地說明。8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑並〔1，5a〕〔1，4〕苯並二氮雜草的製備連續進行的方法包括如下步驟a)脫羧以在正丁醇中的50％懸浮液形式將8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑並〔1，5a〕〔1，4〕苯並二氮雜草-3-羧酸加入連續反應器中。在約280℃和100巴進行脫羧反應。在反應器中的停留時間為2-4分鐘，達到99％以上的轉化率。產物混合物包括約85％的8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑並〔1，5a〕〔1，4〕苯並二氮雜草和15％的8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-6H-咪唑並〔1，5a〕〔1，4〕苯並二氮雜草。
b)粗產物的處理蒸發正丁醇至含量約為10％。
從乙酸異丙酯中兩次重結晶得到幾乎純淨的8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑並〔1，5a〕〔1，4〕苯並二氮雜草。8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-6H-咪唑並〔1，5a〕〔1，4〕苯並二氮雜草含量低於0.2％。
c)進一步提純產物稍呈黃色且從乙醇中重結晶。
在處理該粗產物並進一步提純後收率為45-55％。
d)母液的處理將從乙酸異丙酯和乙醇結晶的母液合併並濃縮。8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑並〔1，5a〕〔1，4〕苯並二氮雜草和8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-6H-咪唑並〔1，5a〕〔1，4〕苯並二氮雜草的混合物幾乎定量結晶出來。異構體比例為70∶30-50∶50。為了再異構化，將異構體混合物在室溫下在加入固體KOH的正丁醇中懸浮至少12小時。然後，分離結晶體並在水中浸提(digest)幾次，直到KOH已從結晶體中定量除去。此時異構體比例約為95∶5的溼結晶體從乙酸異丙酯中重結晶兩次。以共沸物形式除去殘餘水。通過從乙醇中重結晶進行進一步提純。收率15-25％。
權利要求
1.一種製備通式I的4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜草衍生物及這些化合物的藥用鹽的方法 式中R1表示苯基或單取代或二取代的苯基；R2表示氫、滷素、硝基、氰基、三氟甲基或低級烷基；R3表示氫或低級烷基；和R4表示氫或低級烷基；該方法包括使通式II的4H-咪唑並〔1，5-a〕〔1，4〕苯並二氮雜草羧酸在高溫高壓下在有機溶劑存在下脫羧基 式中R1、R2、R3和R4具有上述含義。
2.根據權利要求1的一種方法，其中製備出8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑並〔1，5a〕〔1，4〕苯並二氮雜草。
3.根據權利要求1或2的一種方法，其中脫羧反應在150-350℃溫度下進行。
4.根據權利要求3的一種方法，其中溫度為250-350℃。
5.根據權利要求1-4中任一項的一種方法，其中脫羧反應在50-150巴壓力下進行。
6.根據權利要求5的一種方法，其中壓力為90-110巴。
7.根據權利要求1-6中任一項的一種方法，其中脫羧反應在正丁醇、乙醇正丁酯、乙酸乙酯、乙醇、乙二醇、 己烷、乙酸異丙酯、正丙醇、1，2，3，4-四氫化萘或甲苯存在下進行。
8.根據權利要求7的一種方法，其中脫羧反應在正丁醇中進行。
9.根據權利要求1-8中任一項的一種方法，其以連續法進行。
10.根據權利要求1-9中任一項的一種方法，其中所得產物通過從正丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、乙醇、乙酸乙酯或乙酸異丙酯中重結晶而提純。
11.根據權利要求10的一種方法，其中在乙酸異丙酯中進行重結晶。
12.根據權利要求10或11的一種方法，其中經重結晶提純的產物經重複重結晶進一步提純。
13.根據權利要求12的一種方法，其中重複重結晶在乙醇中進行。
全文摘要
本發明涉及一種通過使通式II的4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜草羧酸在高溫高壓下在有機溶劑存在下脫羧基製備通式I的4H-咪唑並[1，5-a][1，4]苯並二氮雜草衍生物及這些化合物的藥用鹽的新方法。I式中R
文檔編號A61K31/55GK1150152SQ96113070
公開日1997年5月21日 申請日期1996年10月8日 優先權日1995年10月10日
發明者K·H·本德, M·布裡寧格, M·夫羅姆, S·史密特, K·斯泰納 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司