味道掩蔽的水性液體藥物組合物的製作方法

2023-05-17 20:36:01

專利名稱：味道掩蔽的水性液體藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種液體藥物組合物，特別涉及一種雖含有不適口味的藥，但可將其味道實質掩蔽的水性液體藥物組合物。
背景技術：
最方便且普遍採用的輸送藥物的方式一直為口服，藥以液體形式或固體形式被服用。大部分藥如果採用固體給藥方式，則令人不快的口味通常不成問題，因藥在服用時會被整體吞咽。當藥以膠囊的形式給用時，硬凝膠殼會避免藥物在口中短時停留期間而被品嘗的藥味。再者，當藥物製成藥片形式，藥片上可塗一層糖或高分子薄膜來掩蔽其藥味。
許多兒童和成年人吞咽固體形式的藥物有困難，此種情況下，會選擇液體形式的藥物給藥，或者是糖漿或者是懸濁液。然而多數藥是較苦的，之所以能令可憐的病人依從因為吃藥時，開始的時候只有非常小量的藥溶解，苦味較弱。
已有技術表明掩蔽藥物苦味的方法大多是使用一種香料或不同種香料的結合，例如，選擇一種香料來達到預期的味道，或者選擇一種比藥物有更強的味道且能長時間維持的香料。高含量的甜味劑經常用甜味來掩蔽藥物的苦味。味蕾也可以用薄荷醇或薄荷進行麻痺。這些方法通常不能很有效地掩蔽藥物的苦味，且用於一種藥物的調味體系對另外一種藥物不適用。前述技術還表明味道掩蔽可以通過增加液體製劑的粘度來達到。用於掩蔽味道的各種粘度調節劑的化合物在專利文獻中已有存在。如，美國專利5,616,621提供了一種掩蔽味道的液體製劑，該製劑聯合使用聚乙二醇和羧甲基纖維素納來增加粘度。美國專利5,658,919公開了一種對乙醯氨基酚懸濁液的味道掩蔽劑，該懸濁液由含有黃原膠和纖維素類高分子的混合物的懸濁體系所組成。粘度的增加被認為可以限制藥物和舌頭接觸，大概是可以減慢唾液對粘性液體藥物的攝取，這種攝取能導致被咽下的藥物的稀釋和分解。但這只能中等程度地減弱苦味，尤其在吃大量藥物時。苦味可能在開始時減輕了，但苦味的餘味在吞咽以後變得更加強烈，因為稠的製劑不容易吞咽，在嘴中會殘留一些粘滯的液體藥物。苦味的餘味會因為飲水而變得更苦，這是由於水減小了嘴中剩餘的液體藥物的粘度、稀釋剩餘液體藥物以及隨後對藥物進行的分解。
幾種強調克服液體藥物的令人不快口味的其它方法已有研究。美國專利5,730,997例舉了高滲性液體的使用，它用一種糖的衍生物和麥芽糖糖漿作為味道掩蔽。美國專利5,154,926要求保護用一種水溶性大分子掩蔽對乙醯氨基酚漿液的苦味，這種大分子由多元醇和/或重均分子量為300-400的一種多元醇聚合物組成。美國專利5,763,449和5,962,461講述了結合使用聚乙烯吡咯酮、C3-C6多元醇和甘草酸銨用於味道掩蔽。歐洲專利申請1025858 A1公開了通過聯合使用丙二醇和聚乙烯吡咯酮和/或聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物來減輕鹼性藥物的苦味。
本發明以下將說明另外的，更一般的方法，這些方法將解決含有溶解或分散藥物的液體組合物的不適口味。
發明摘要本發明提供一種可掩蔽味道的口服液體組合物。其包括至少一種有效治療量的苦味藥物。該藥物被溶解或被分散在水性的味道掩蔽賦形劑基中，賦形劑基包含一種高分子量(MW)聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮及/或乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物。該味道掩蔽液體組合物可以有效地減弱藥物的苦味及餘味。
本發明優選的實施例中，口服的藥物液體組合物包括至少一種約0.1％-約10％重量百分比的苦味藥，其中苦味藥是一種芳香族化合物，其帶有的親水基團可以形成氫鍵，如氫氧根、羧基或氨基；約0.5％-約10％重量百分比的聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物；約0.05％-約10％重量百分比，重均分子量(MW)為4000-6000的聚乙二醇；含量約30％-90％的甜味劑組合物；約0-0.4％的增稠劑；約0-20％的多元醇，和0.1-0.5％的調味劑。調節液體組合物的pH值為2.5-8。

發明內容
本發明提供一種可以掩蔽味道的液體組合物，其中，液體組合物是一種糖漿，一種備好的懸濁液，或者說是一種製備好的臨用液體糖漿或懸濁液等。例如，可以與水再組成的乾粉末，可以稀釋的液體濃縮物、可分散的藥片或膠囊。對於臨時製備的液體糖漿或懸濁液，各組分的濃度依據再組成的產品而定。
本發明液體藥物組合物至少包含一種在正常情況下具苦味的活性組分， 其含量是有效治療量。藥的含量依賴於藥的品種和處方的配藥情況。例如，用於嬰兒的液體製劑通常含高濃度的藥量，以便藥的劑量小而且可以減少服藥次數。組合物中藥物的含量約0.02％-15％重量百分比，優選量約為0.1％-10％的重量百分比。在乾粉末與水再組成時，藥物可以是未覆層也可以是有覆層的粒子。有覆層的藥物粒子通常密封不徹底。再組成後，有一些藥量在儲藏期間會通過覆層滲透到液相，這樣會造成最終產品有一些苦味。
液體組合物用的具苦味的藥物是含有親水基團的芳香族化合物，其親水基團能形成氫鍵，如氫氧基，羧基或氨基。這些藥物可以選自但不局限於下列藥物止痛劑，解充血劑，止咳藥，除痰劑，抗組胺劑，粘痰溶解劑，瀉藥，血管擴舒張藥，抗心律失常藥，止瀉藥，抗高血壓藥，抗生素，麻醉藥，支氣管擴張藥，抗炎藥，心血管藥，鎮定劑，安定藥，抗癌藥，鎮靜劑，止吐藥，嘔吐劑，抗驚厥藥，影響神經肌肉的藥物，低血糖藥，利尿劑，止痙攣的藥，子宮弛緩藥，治療肥胖症的藥，減輕心絞痛的藥以及抗病毒藥。這些藥物的組合物(combinatons)也可以使用。
味道特別不適口的藥包括但不局限於下列藥物對乙醯氨基酚、布洛芬、鹽酸苯丙醇胺、假鹽酸麻黃鹼、苯福林鹽酸鹽、鹽酸苯海拉明、愈創甘油醚、氫溴酸右美沙芬，右旋氯苯吡胺馬來酸鹽、溴苯吡胺馬來酸鹽、特菲那定、氯雷他定、脫碳乙氧基-氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，鹽酸溴己新、鹽酸氨溴索、羥甲叔丁腎上腺素硫酸鹽、羥氨苄青黴素、氨苄青黴素、鄰氯青黴素、2，6-氟氯苯甲異青黴素、頭孢氨苄以及這些藥物的結合物。
本發明的一個實施例中含大約1％-15％重量百分比的對乙醯氨基酚，優選百分比含量是組合物的2％-10％。本發明第二個實施例含約0.5％-10％重量百分比的愈創甘油醚，優選重量百分比為組合物總含量的1％-5％。如果要製備這些藥物的懸濁液，則最好將藥物微粉化，使超過80％的粒子尺寸應等於或小於10微米，大於或等於50微米的粒子不能超過15％。
本發明中，一般有苦味的藥被溶解或被分散在一種水性的味道掩蔽賦形劑基中，該賦形劑基包含聚乙烯吡咯酮及/或乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物，以及一種高分子量(MW)的聚乙二醇。本味道掩蔽液體組合物有效地減少了苦味及其餘味。
本發明提供的一種組合物包含約0.1％-30％重量百分比的聚乙烯吡咯酮(PVP)及/或聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物，優選含量為約0.5％-10％重量百分比，更優選含量是組合物的約1％-7％重量百分比。PVP可以是水溶性的或是非水溶性的。可從許多供應商處獲得PVP。優選市場上銷售的水溶性PVP或聚乙烯吡咯酮，其商標為COLLIDONK25 K30，K90，分子量分別為28,000-34,000、44,000-54,000，和1,000,000-1,500,000，最優選K25和K30。涉及聚維酮(crospovidone)或crospolyvidone的非水溶性聚乙烯吡咯酮(PVP)是指交聯的不能溶解的聚乙烯吡咯酮。交聯聚乙烯吡咯酮可從BASF(巴斯夫)處獲得，其商標為COLLIDON CL，COLLIDON CL-M，COLLIDONM。乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物是可從BASF(巴斯夫)處獲得，其商標為COLLIDONVA 64的乙烯基吡咯烷酮和乙烯基醋酸鹽的共聚物。本發明中，水溶性PVPs，非水溶性PVPs和乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物可單獨使用，也可結合使用。
公開的Volker Bühler的書中，Kollidon，BASF Aktiengesellshaft，Ludwigshafen，德國(1992)講述了使用PVP可以作為一些藥物的增溶助劑還可明顯掩蔽對乙醯氨基酚的苦味。該書講述了PVP與芳香化合物，尤其是與含有親水基團的，親水基團可形成氫健，如氫氧基團、羧基、氨基的芳香族化合物形成絡合物。參見Horn et al.，J.Pharm.Sci..，711021-126(1982)。
一般認為是PVP與對乙醯氨基酚形成了絡合物而減弱了其苦味。
一種用於口服液體PVP及對乙醯氨基酚糖漿組合物的典型配方已在Volker Bühler的書中公開，見正文第113頁，表81。該配方含5％重量百分比的完全溶解的對乙醯氨基酚和20％重量百分比的Kollidon K25。
與Bühler的公開相一致，我們發現PVP的加入改善了對乙醯氨基酚懸濁液的味道。但對於消除苦味尤其是除去餘味的作用不明顯。
我們現在驚奇地發現，用一種高分子量聚乙二醇(PEG)和PVP及/或聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物可以顯著改善對乙醯氨基酚懸濁液的苦味，尤其是苦味的餘味。儘管聚乙二醇已知為可以增加對乙醯氨基酚的可溶性。因而，當聚乙二醇在對乙醯氨基酚懸濁液中與PVP及聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物共同使用時，溶解的對乙醯氨基酚的量在理論上會比較高，這樣應該會增加苦味，但結果正相反，它顯著改善了乙醯氨基酚懸濁液的苦味尤其是苦味的餘味。吞咽藥物後攝取水，會使這種改進更加明顯。聚乙二醇和PVP及聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物聯合使用時，其分子量的大小與它對苦味掩蔽的貢獻關係密切。重均分子量(MW)為400-600的液體聚乙二醇對味道掩蔽沒有任何效果，只有MW≥900的半固體/固體聚乙二醇才起作用。聚乙二醇的分子量越高，其所需的量就越少。優選的聚乙二醇的分子量約為2000-8000，更優選方案是分子量約為4000-6000。聚乙二醇的含量約為0.01％-25％重量百分比，優選方案約為0.05％-10％重量百分比，更優選方案約為0.1％-5％重量百分比。
我們還驚奇地發現高分子量聚乙二醇與PVP及/或聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物對味道的掩蔽效果不僅僅局限於懸濁液，也適用於完全溶解的藥物(糖漿)，例如愈創甘油醚糖漿和含有較低濃度的對乙醯氨基酚的糖漿。但其脫苦味的機理尚未可知。然而，脫離理論的束縛，一般認為絡合物是在藥物和PVP及/或聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物之間形成。高分子量聚乙二醇通過和非結合藥物對苦味受體的競爭而加強了脫苦味的效果。
本發明味道掩蔽液體組合物可以包含用於醫藥工業的添加組分，例如添加劑。添加劑包括眾所周知的組份，但不僅僅局限於甜味劑、香料、著色劑、抗氧化劑、螯合劑、增稠劑、表面活性劑、pH值調節劑、膨鬆劑、成酸劑、助溶劑及其混和物。
有代表性的甜味劑包括但不局限於(1)水溶性甜味劑，例如單糖、二糖、糖醇和多糖。如葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨醇、蔗糖、麥芽糖、木糖、核酸糖、甘露醇、玉米糖漿幹固體、木糖醇、甘露醇、麥芽糖糊精及其混和物。一般而言，選自於糖、轉化糖、山梨醇、甘露醇及其混和物的水溶性甜味劑的含量約為20％-95％重量百分比時起作用，優選量為約30％-90％重量百分比，再優選量為約40％-85％重量百分比。
(2)水溶性的人造甜味劑和二肽基甜味劑，例如糖精鹽、乙醯舒泛-K、三氯蔗糖、天(門)冬氨醯苯丙氨酸甲酯及其混和物。一般而言，這些甜味劑用於與水溶性甜味劑聯合使用以增加甜味。
在製藥技術中，已知香料可以選擇性地加入本發明的味道掩蔽液體賦形劑基中。例如合成的香料油，和/或從植物，花，樹葉，等自然得到的油，及它們的組合物也可使用。一般情況下，選用香料的含量約為0.05％-5％重量百分比，優選量為約0.1％-1.5％重量百分比，最優選量為約0.2％-1％重量百分比。
本發明味道掩蔽液體組合物中可選擇地添加組合物的0-7％重量百分比的增稠劑，優選方案為約0.05％-5％重量百分比，最優選方案為約0.1％-3％重量百分比。增稠劑可以選自但並不局限於下列物質黃原膠、角叉菜、黃芪膠、瓜耳膠、膠質、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、微小晶狀的纖維素和羧甲基纖維素鈉混合物及其混合物。增稠劑可以提高製劑的質感和口感。增稠劑必須精心選擇以保證它與配方中的藥物及其他成分相容。
助溶劑可選擇性地使用以溶解或加速添加劑的分散，或作為藥物的增溶劑。乙醇和多元醇，例如丙三醇、丙烯乙二醇、低分子量聚乙二醇及其混合物，通常被用作助溶劑。
用乾粉末再組成藥品的情況下，粉末或顆粒可以選擇地包含反結塊劑以改善在乾粉末處理過程中的流動性，及防止乾粉末儲藏期間的自結塊。反結塊劑可以選自於但不局限於下列物質膠狀二氧化物、磷酸三鈣、粉狀纖維素、三矽酸鎂、澱粉及其混和劑。
下面結合具體實施例，對本發明作詳細的描述。
實施例1加入有效量的交聯聚乙烯吡咯酮以測定其減弱含對乙醯氨基酚液體懸濁液的苦味的效果。評價交聯聚乙烯吡咯酮含量分別為組合物重量的0，2.5％，5％和10％的組合物。
表1 對乙醯氨基酚懸濁液


對乙醯氨基酚懸濁液以下列方式製備製備含安息香酸鈉的蔗糖糖漿。冷卻熱糖漿至30℃。蔗糖糖漿、山梨醇和轉化糖混合形成相A。失水山梨醇月桂酸酯加到混合物中形成相B，相B被攪拌15分鐘。
必需量的交聯聚乙烯吡咯酮(用於例1-B，1-C和1-D)分散到相B。加入對乙醯氨基酚後混合物被攪拌30分鐘。之後混和物被攪拌一個小時形成相C.黃原膠被分散在內三醇中。然後加入到相C。攪拌混合物15分鐘形成相D.
製備檸檬酸和二水檸檬酸鈉的水溶液形成相E。製備依地酸二鈉、糖精鈉和三氯蔗糖的水溶液形成相F.
相E和相F加到相D中。將混合物攪拌一小時，然後在一膠體磨中均質化。色素和香料被加到均質化的物質中，加淨化水到需要的體積之前再攪拌二個多小時。懸濁液在品嘗之前要放置24小時。
樣品的粘度測定使用Brookfield型號DV-I+粘度計，用3號軸，轉速為30轉/分。含0，2.5％，5％和10％交聯聚乙烯吡咯酮的樣品粘度沒有顯著的不同。
味道測試進行了三輪。第一輪是例1-A和例1-B對比。第二輪是例1-B和例1-C對比。第三輪是例1-C和例1-D對比。十個品嘗者被要求以任意的次序品嘗每種樣品各2.5毫升。品嘗者要在吃完藥後喝水，然後在品嘗下一個樣品之前要吃無鹽餅乾以除去前一個樣品所留下的味道痕跡。每個品嘗者被要求選出他所偏愛的苦味最小的樣品。實驗結果如表2，3和4所示。
表2例1-A對例1-B 比較表

表3例1-B對例1-C 比較表

表4例1-A對例1-B 比較表

實驗結果表明，對於味道掩蔽，PVP有一個最適宜的含量標準。超過這個標準，味道不會進一步得到改善。味道掩蔽效果與產品粘度無關，粘度不會因為測試PVP含量的範圍不同而顯著不同。
實施例2加入一種高分子量聚乙二醇對含對乙醯氨基酚的液體懸濁液味道掩蔽效果的測定。組合物含0，0.5％，2.5％，和5％的聚乙二醇4000。
表5對乙醯氨基酚懸濁液

對乙醯氨基酚懸濁液以下列方式製備含安息香酸鈉的蔗糖糖漿製備好。冷卻熱糖漿至30℃.蔗糖糖漿、山梨醇和轉化糖被混合在一起形成相A.失水山梨醇月桂酸酯加到混合物中形成相B。攪拌相B 15分鐘把需要量的聚乙二醇(用於例2-B，2-C和2-D)溶解在水中形成相C.。相C的溶液加入相B，對乙醯氨基酚加入後混合物攪拌30分鐘。產生的混合物被攪拌一個小時形成相D。
黃原膠被分散在丙三醇中。分散體系加到相D。混合物攪拌15分鐘後形成相E。製備檸檬酸和二水檸檬酸鈉水溶液形成相F.製備依地酸二鈉、糖精鈉和三氯蔗糖的水溶液，形成相G。.
相F和相G加到相E中。混合物被攪拌一個小時，然後在一個膠體磨中均質化。色素和香料被加到均質化的物質中，加淨化水到需要的體積之前再攪拌二個多小時。懸濁液在品嘗之前要放置24小時。
樣品的粘度測定使用Brookfield型號DV-I+粘度計，用3號軸，轉速為30轉/分。含0，0.5％，2.5％，和5％(w/v)的聚乙二醇(PEG)的樣品粘度沒有顯著的不同。
味道測試進行了三輪。分別為例2-A和例2-B、2-C、2-D的對比。十個品嘗者被要求以任意的次序品嘗每種樣品各2.5毫升。品嘗者要在吃完藥後喝水，然後在品嘗下一個樣品之前要吃無鹽餅乾以除去前一個樣品所留下的味道痕跡。每個品嘗者被要求選出自己認為苦味最小的樣品。實驗結果如表6，7和8所示。
表6例2-A對例2-B的比較表

表7例2-A對例2-C的比較表

表8 例2-A對例2-D的比較表

結果表明，為達到顯著改善味道的效果，聚乙二醇的加入量有一個最小值。當僅僅單獨使用掩蔽味道時，約2.5％-5％(w/v)的高分子量聚乙二醇是有效的。然而在典型的配方中，這個量超過了可接受的每日攝取水平，因而限制了聚乙二醇單獨作為味道掩蔽的使用。
實施例3聯合使用交聯聚乙烯吡咯酮和高度分子量聚乙二醇對含對乙醯氨基酚的液體懸濁液味道掩蔽效果的測定。含交聯聚乙烯吡咯酮和聚乙二醇4000的樣品口味與只含交聯聚乙烯吡咯酮樣品及只含聚乙二醇4000樣品的口味分別進行對比。
表9對乙醯氨基酚懸濁液


對乙醯氨基酚懸濁液以下列方式製備
含安息香酸鈉的蔗糖糖漿製備好。冷卻熱糖漿至30℃.蔗糖糖漿、山梨醇和轉化糖被混合在一起形成相A.失水山梨醇月桂酸酯加到混合物後形成相B。相B被攪拌15分鐘把需要量的聚乙二醇(用於例3-B和3-C)溶解在水中形成狀態相C.。相C的溶液加入相B，把需要量的交聯聚乙烯吡咯酮(用於例3-A和3-C)加入相B。對乙醯氨基酚加入後混合物攪拌30分鐘。產生的混合物被攪拌一個小時形成相D。
黃原膠被分散在丙三醇中。分散體系加到相D。混合物攪拌15分鐘後形成相E。
製備檸檬酸和二水檸檬酸鈉水溶液形成相F。製備依地酸二鈉、糖精鈉和三氯蔗糖的水溶液，形成相G。
相F和相G加到相E中。混合物被攪拌達一個小時，然後在一個膠體磨中均質化。色素和香料被加到均質化的物質中，加淨化水到需要的體積之前再攪拌二個多小時。懸濁液在品嘗之前要放置24小時。
兩輪味道測試來分別比較例3-C與例3-A、例3-C和例3-B。十一個品嘗者被要求以任意的次序品嘗每種樣品各2.5毫升。品嘗者要在吃完藥後喝水，然後在品嘗下一個樣品之前要吃無鹽餅乾以除去前一個樣品所留下的味道痕跡。每個品嘗者被要求選出自己認為苦味最小的樣品。
實驗證明含有交聯聚乙烯吡咯酮和聚乙二醇配方的例3-C樣品比僅含交聯聚乙烯吡咯酮配方的例3-A樣品受歡迎，10/11的品嘗者選擇例3-C；同樣，含有交聯聚乙烯吡咯酮和聚乙二醇配方的例3-C比僅含聚乙二醇配方的例3-B受歡迎，9/11的品嘗者選擇例3-C。實驗結果表明當聚乙烯吡咯酮和高分子量聚乙二醇組合使用時，可以達到顯著掩蔽味道的效果。並且和聚乙烯吡咯酮組合使用時，為達到掩蔽味道的作用所使用的聚乙二醇比單獨用聚乙二醇時需要量明顯減少。
實施例4
本實施例描述含止痛的對乙醯氨基酚的液體味道掩蔽懸濁液的製備。
表10對乙醯氨基酚懸濁液

對乙醯氨基酚懸濁液以下列方式製備含安息香酸鈉的蔗糖糖漿製備好。冷卻熱糖漿至30℃.蔗糖糖漿、山梨醇和轉化糖被混合在一起形成相A。然後把相A分為兩部分。
製備聚乙二醇(例4-A)的水溶液。溶液加入相A的第一部分。失水山梨醇月桂酸酯直接加到此混合物後攪拌15分鐘形成相B。交聯聚乙烯吡咯酮被分散到相B。加入對乙醯氨基酚後攪拌混合物30分鐘，產生的混合物被攪拌一個小時形成相C。
黃原膠被分散在丙三醇中。分散體系加入相A的另一部分。混合物攪拌15分鐘後形成相D。
製備檸檬酸和二水檸檬酸鈉水溶液形成相E。製備依地酸二鈉、糖精鈉和三氯蔗糖的水溶液，形成相F。
相C、相E和相F加到相D中。混合物被攪拌達一個小時，然後在一個膠體磨中均質化。色素和香料被加到均質化的物質中，加淨化水到需要的體積之前再攪拌二個多小時。懸濁液在品嘗之前要放置24小時。
七個品嘗者被要求以任意的次序品嘗例4-A和例4-B的樣品各2.5毫升。品嘗者要在吃完藥後喝水，在品嘗下一個樣品之前要吃無鹽餅乾以除去前一個樣品所留下的味道痕跡。
結果對於配方中含交聯聚乙烯吡咯酮和聚乙二醇的例4-A，所有的品嘗者或感覺到了甜的餘味或沒感覺到有任何餘味，而對於配方中僅含交聯聚乙烯吡咯酮的例4-B，5/7的品嘗者感覺到了苦味的餘味。實驗結果表明當高分子量聚乙二醇和聚乙烯吡咯酮組合使用時，苦味可以顯著減弱或消除，有效地起到掩蔽味道的效果。
例4-A樣品又和Calpol Six Plus(英國，克laxo Wellcome)作進一步的比較，Calpol Six Plus這種產品是大量生產的，具有相同的藥物含量的對乙醯氨基酚懸濁液，與市場上銷售的其他品牌的產品相比，味道相對要好。結果7/7的品嘗者更喜歡樣品4-A而不是Calpol Six Plus。所有的品嘗者都感覺到了Calpol Six Plus的苦味。
實施例5聚乙二醇的分子量對含對乙醯氨基酚的液體懸濁液味道影響效果的測定。
表11對乙醯氨基酚懸濁液


對乙醯氨基酚懸濁液以下列方式製備含安息香酸鈉的蔗糖糖漿製備好。冷卻熱糖漿至30℃。蔗糖糖漿、山梨醇和轉化糖被混合在一起形成相A.
製備聚乙二醇的水溶液，然後加入相A。當失水山梨醇月桂酸酯直接加到混合物後，攪拌15分鐘形成相B。交聯聚乙烯吡咯酮分散到相B，對乙醯氨基酚加入後混合物攪拌30分鐘。產生的混合物被攪拌一個小時形成相C。
黃原膠被分散在丙三醇中。分散體系加到相C的第二部分。混合物攪拌15分鐘後形成相D。製備檸檬酸和二水檸檬酸鈉水溶液形成相E。製備依地酸二鈉、糖精鈉和三氯蔗糖的水溶液，形成相F。
相E和相F加到相D中。混合物被攪拌達一個小時，然後在一個膠體磨中均質化。色素和香料被加到均質化的混合物中，在加淨化水到需要的體積之前再攪拌二個多小時。
樣品的粘度測定使用Brookfield型號DV-I+粘度計，用3號軸，轉速為30轉/分。所有的樣品有相同的粘度。
味道測試進行了兩輪。分別為例5-A和例5-B對比，例5-A和例5-C對比。十個品嘗者被要求以任意的次序品嘗每種樣品各2.5毫升。品嘗者要在吃完藥後喝水，在品嘗下一個樣品之前要吃無鹽餅乾以除去前一個樣品所留下的味道痕跡。每個品嘗者被要求選出自認為苦味最小的樣品。
第一輪實驗結果7/10的品嘗者更偏愛例5-A(5％交聯聚乙烯吡咯酮+0.5％聚乙二醇4000)而不是例5-B(5％交聯聚乙烯吡咯酮+0.5％聚乙二醇1450)，一名品嘗者沒有感覺到兩種產品的不同。第二輪實驗結果品嘗者對例5-A(5％交聯聚乙烯吡咯酮+0.5％聚乙二醇4000)和例5-C(5％交聯聚乙烯吡咯酮+1％聚乙二醇1450)偏愛程度相同。因此，對於味道掩蔽效果來講，聚乙二醇的分子量越高，則對其需要量就越少。
本領域普通技術人員應該能進行例行實驗，來確定聚合物(PVP及/或聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物)及所需聚乙二醇必需的最適宜量，以達到最大限度地掩蔽不適口藥物的味道。
實施例6本實施例描述了含高劑量的止痛對乙醯氨基酚的液體味道掩蔽懸濁液的製備。
表12對乙醯氨基酚懸濁液

對乙醯氨基酚懸濁液製備方式與實施例4相同。懸濁液在品嘗之前要放置24小時。
七個品嘗者被要求以任意的次序品嘗例6-A、例6-B樣品，每種樣品各1.0毫升。品嘗者要在吃完藥後喝水，在品嘗下一個樣品之前要吃無鹽餅乾以除去前一個樣品所留下的味道痕跡。所有的品嘗者對例6-A(5％交聯聚乙烯吡咯酮+1％聚乙二醇4000)或感覺到了甜的餘味或沒感覺到有任何餘味，然而7/7的品嘗者察覺到了例6-B(僅含5％交聯聚乙烯吡咯酮)的苦的餘味。這表明當高分子量的聚乙二醇和PVP聯合使用可有效地減弱或消除苦味。
我們隨機對一百個母親做了關於例6-A和Calpol Infant Drops(英國，克laxo Wellcome)的品嘗對比試驗，例6-A和Calpol Infant Drops有相同的藥物含量。Calpol Infant Drops是大量生產的對乙醯氨基酚懸濁液，與市場上銷售的其他品牌的產品相比，味道相對要好。結果74％的母親更喜歡例6-A，這說明配方中含有PVP和高分子量聚乙二醇有更優異的味道掩蔽效果。
實施例7本實施例描述了含化痰的愈創甘油醚的液體味道掩蔽糖漿的製備。
表13愈創甘油醚糖漿


愈創甘油醚溶液以下列方式製備含安息香酸鈉的蔗糖糖漿製備好。冷卻熱糖漿至30℃.蔗糖糖漿、丙三醇和山梨醇混合在一起形成相A。
製備聚乙二醇的水溶液(例7-A)，製備愈創甘油醚的水溶液。這兩種溶液混和然後攪拌15分鐘形成相B。
把聚乙烯吡咯酮溶解在水中，所形成的溶液加入相A。產生的混合物被攪拌一個小時形成相C。相B加入相C形成相D。
製備檸檬酸的水溶液形成相E。製備三氯蔗糖的水溶液相F.相E和相F加到相D中。混合物被攪拌一個小時加入香料。形成的混合物再攪拌兩個多小時以達到均質化。加淨化水到最終體積。糖漿在品嘗之前要放置24小時。
十一名品嘗者被要求以任意的次序品嘗例7-A和例7-B樣品各1毫升。品嘗者要在吃完藥後喝水，在品嘗下一個樣品之前要吃無鹽餅乾以除去前一個樣品所留下的味道痕跡。每個品嘗者被要求選出自認為苦味最小的樣品。結果8/11的品嘗者選擇例7-A(含2.5％PVP+1.25％PEG4000)，而不是例品7-B(含2.5％PVP)。實驗表明當高分子量的聚乙二醇(PEG)和PVP聯合使用時可以有效地減弱或消除糖漿的苦味。
實施例8本實施例描述了三水羥氨苄青黴素顆粒與水再組成的製備。
表14三水羥氨苄青黴素顆粒

使用之前，通過篩分所有的賦形劑製備羥氨苄青黴素乾粉。被篩分過的賦形劑預先混合10分鐘。將三水羥氨苄青黴素加入到賦形劑預混合物中。由此得到的粉末再混合10分鐘。
稱取與100毫升再組成產品等當量的顆粒，將其置入一個瓶內。然後將水加入上述裝有粉末的瓶中，直至體積為100毫升。
將粉末—水的混合物搖晃，直到獲得視覺上為均勻的懸濁液。
對例8-A和例8-B進行比較.十位品嘗者被要求以任意次序品嘗每種樣品1毫升。每位品嘗者被要求在服用前一種藥物後喝水，再吃下不帶鹽的餅乾以除去前面樣品品嘗後留下的味道。每名品嘗者被要求選出一種苦味最低的樣品。
十分之八的品嘗者喜歡例8-A勝過例8-B，實驗表明高分子量聚乙二醇與聚乙烯基吡咯烷酮一起使用，會顯著減弱/除去臨時備制的液體懸濁液中的苦味。
實施例9本實施例描述了氯唑西林鈉顆粒與水再組成的製備。
表15氯唑西林鈉顆粒

使用之前，通過篩分所有的賦形劑製備鄰氯青黴素乾粉。被篩分過的賦形劑預先混合10分鐘。將氯唑西林鈉加入到賦形劑的預混合物中。由此得到的粉末再混合10分鐘。
稱取與100毫升再組成產品等當量的顆粒，將其置入一個瓶內。然後將水加入上述裝有粉末的瓶中，直至體積為100毫升。將粉末—水的混合物搖晃，直到獲得視覺上為均勻的懸濁液。
將例9-A和例9-B進行比較.八位品嘗者被要求以任意次序品嘗1毫升每種樣品。每位品嘗者被要求在服用前一種藥物後喝水，再吃下不帶鹽的餅乾以除去前面的樣品品嘗後留下的味道。每名品嘗者被要求選出一種苦味最低的樣品。十分之七的品嘗者喜歡例9-A樣品勝過例9-B，實驗表明高分子量聚乙二醇與乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物一起使用，會顯著減弱/除去臨時備制的液體懸濁液中的苦味。
實施例10
本實施例描述了包含止咳氫溴酸右美沙芬的遮蔽液體味道糖漿的製備。
表16氫溴酸右美沙芬糖漿

氫溴酸右美沙芬糖漿按下列方式進行製備製備包含苯甲酸鈉的蔗糖糖漿。將熱糖漿冷卻到30℃以形成A相。
製備聚乙二醇的水溶液。將氫溴酸右美沙芬溶解於此溶液中，攪拌15分鐘形成B相。然後將B相加入到A相中攪拌15分鐘，從而形成C相。聚乙烯吡咯酮直接加入到C相併攪拌1小時形成D相。
將檸檬酸和二水檸檬酸鈉製成水溶液形成E相。糖精鈉和三氯蔗糖製成水溶液形成F相。將E相和F相加入到D相中，並將其混合攪拌1小時，然後加入香料。將前面所得到的混合物再攪拌二個多小時使其均質化，然後加入淨化水調整到需要的體積。
該配方提供具有可接受的沒有苦味的藥物。
實施例11本實施例描述了遮蔽味道的包含抗組胺劑鹽酸苯海拉明的液體糖漿的製備。
表17鹽酸苯海拉明糖漿

鹽酸苯海拉明糖漿以下列方式進行製備山梨醇和甘油共混形成A相。
將聚乙二醇製備成水溶液。鹽酸苯海拉明溶解於此水溶液中。將得到的混合物攪拌15分鐘形成B相。然後將B相加入到A相中並攪拌15分鐘從而形成C相。將聚乙烯吡咯酮直接加入到C相中並攪拌1小時形成D相。
將檸檬酸和二水檸檬酸鈉製成水溶液形成E相。糖精鈉和三氯蔗糖製成水溶液形成F相。將E相和F相加入到D相中，將其混合攪拌1小時後加入香料。將前面所得到的混合物再攪拌二個多小時使其均質化，然後加入淨化水調整到需要的體積。
此配方提供具有可接受的沒有苦味的藥物。
實施例12本實施例描述了遮蔽味道的包含抗組胺劑溴苯吡丙胺液體糖漿的製備。
表18溴苯吡丙胺糖漿


溴苯吡丙胺糖漿按下列方式製備將山梨醇和甘油混合在一起，形成A相。
將聚乙二醇製備成水溶液。溴苯吡丙胺溶解於此溶液中，將混合物攪拌15分鐘形成B相。然後將B相加入到A相中攪拌15分鐘形成C相。
聚乙烯吡咯酮直接加入到C相中並攪拌1小時形成D相。
將檸檬酸和二水檸檬酸鈉製成水溶液形成E相。糖精鈉和三氯蔗糖製成水溶液形成F相。將E相和F相加入到D相中，並將其混合物攪拌1小時後加入香料。將前面所得到的混合物再攪拌二個多小時使其均質化，然後加入淨化水調整到需要的體積。
此配方提供可接受的沒有苦味的藥物。
權利要求
1.一種液體藥物組合物或臨時配製的液體藥物組合物，包含至少一種不適口的藥；分子量至少為900的聚乙二醇；及聚乙烯基吡咯烷酮及/或乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物。
2.根據權利要求1的方法，其中，液體藥物組合物的pH值是2.5左右到8左右。
3.根據權利要求1的液體藥物組合物，其中，不適口的藥是帶有親水基團的芳香化合物，親水基團可形成氫鍵，如羥基，羧基或氨基。
4.根據權利要求1的液體藥物組合物，其中，苦味藥的重量百分含量為約0.02％-15％。
5.根據權利要求1的液體藥物組合物，其中，聚乙二醇的重量百分含量為約0.05％-10％。
6.根據權利要求5的液體藥物組合物，其中，聚乙二醇的重量百分含量為約0.1％-5％。
7.根據權利要求1的液體藥物組合物，其中，聚乙二醇的分子量是從2000左右到8000左右。
8.根據權利要求1的液體藥物組合物，其中，聚乙烯基吡咯烷酮及/或乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物的重量百分含量是約0.1％-30％。
9.根據權利要求8的液體藥物組合物，其中，聚乙烯基吡咯烷酮及/或乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物的重量百分含量是約1％-7％。
10.根據權利要求1的液體藥物組合物，進一步包含一種甜味劑及/或增稠劑。
11.根據權利要求10的液體藥物組合物，其中，甜味劑選自糖，轉化糖，葡萄糖，果糖，山梨醇，甘露糖，木糖醇，一種高強度的人造甜料，二肽甜料及其組合物。
12.根據權利要求10的液體藥物組合物，其中，甜味劑的重量百分含量是約30％-90％。
13.根據權利要求10的液體藥物組合物，其中，增稠劑選自甘油，黃原膠，角叉膠，黃芪膠，瓜耳膠，膠質，羧甲纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，微小晶狀的纖維素和羧甲纖維素共混物，及其它們的混合物。
14.根據權利要求10的液體藥物組合物，其中，增稠劑的重量百分含量是約0.1％-3％。
15.根據權利要求1的液體藥物組合物，其中，所述的組合物用於治療發燒，傳染病，頭痛，痛苦，發炎，過度黏液或痰，咳嗽，過敏症，過敏性病，反胃，嘔吐和暈車。
16.根據權利要求15的液體藥物組合物，其中，不適口的藥選自止痛劑，抗炎藥，抗組胺劑，減充血劑，抗感染劑，粘液溶解劑，止咳藥，除痰劑及其結合物。
17.根據權利要求16所述的液體藥物組合物，其中，止痛劑或抗炎藥選自對乙醯氨基酚，布洛芬，甲氧萘丙酸，甲芬那酸，酮洛芬，塞來昔布，羅非昔布和反胺苯環醇及其混合物。
18.根據權利要求16所述的液體藥物組合物，其中，抗組胺劑選自氯雷他定，脫碳乙氧基-氯雷他定(descraboethoxyloratadine)，苯海拉明，溴苯那敏，氯苯吡胺，特非那定，西替利嗪及其混合物。
19.根據權利要求16的液體藥物組合物，其中，解充血藥選自鹽酸苯丙醇胺，偽麻黃素，苯腎上腺素及其混合物。
20.根據權利要求16的液體藥物組合物，其中，抗感染藥選自於羥氨苄青黴素，氨卡青黴素，鄰氯青黴素，2，6-氟氯苯甲異青黴素，盤尼西林，頭孢氨苄及其混合物。
21.根據權利要求16的液體藥物組合物，其中，粘液溶解劑選自鹽酸氨溴索，羧甲半胱氨酸和鹽酸溴己新，及其混合物。
22.根據權利要求16的液體藥物組合物，其中，止咳藥或除痰劑選自卡拉美芬，氫溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobroide)，磷酸可待因，硫酸可待因，愈創甘油醚及其混合物。
23.根據權利要求22的液體藥物組合物，其中，愈創甘油醚重量百分含量約為1％-5％。
24.根據權利要求23的液體藥物組合物，其中，進一步包含至少一種添加藥，該添加藥選自支氣管擴張劑，黏液溶解劑，止咳藥及其混合物。
25.根據權利要求24的液體藥物組合物，其中，所述支氣管擴張劑選自羥甲叔丁腎上腺素，特布他林，茶鹼及其混合物。
26.根據權利要求24的液體藥物組合物，其中，止咳藥選自卡拉美芬，氫溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobroide)，磷酸可待因，硫酸可待因，及其混合物。
27.根據權利要求24的液體藥物組合物，其中，黏液溶解劑選自於鹽酸氨溴索，羧甲基半胱氨酸和溴己新及其混合物。
28.根據權利要求17的液體藥物組合物，其中，對乙醯氨基酚的重量百分含量約為1％-10％。
29.根據權利要求28的液體藥物組合物，進一步包含至少一種添加藥，該添加藥選自於止痛劑，抗炎劑，抗組胺劑，解充血藥，止咳藥，除痰劑，黏液溶解劑及其混合物。
30.根據權利要求29的液體藥物組合物，其中，止痛劑或抗炎劑選自於異丁苯丙酸，甲氧萘丙酸，甲滅酸，酮洛芬，塞來昔布，羅非昔布，反胺苯環醇及其混合物。
31.根據權利要求29的液體藥物組合物，其中，抗組胺劑選自於氯雷他定，脫碳乙氧基-氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，苯海拉明，溴苯那敏，氯苯吡胺，特非那定，西替利嗪及其混合物。
32.根據權利要求29的液體藥物組合物，其中，解充血藥選自於苯丙醇胺，偽麻黃素，苯腎上腺素及其混合物。
33.根據權利要求29所述的液體藥物組合物，其中，止咳藥或除痰劑選自於卡拉美芬，氫溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobroide)，磷酸可待因，硫酸可待因，愈創甘油醚及其混合物。
34.根據權利要求29所述的液體藥物組合物，其中，黏液溶解劑選自於氨溴索，羧甲半胱氨酸和溴已新及其混合物。
35.液體藥物組合物包含5克對乙醯氨基酚，0.3克黃原膠，55克蔗糖，10克70％的山梨醇溶液，20克轉化糖，5克甘油，2.5-5克的交聯聚乙烯吡咯酮，0-2.5克的平均分子量在1000-4000之間的聚乙二醇，0.2克苯甲酸鈉，0.05克月桂酸失水山梨醇酯，0.2克依地酸二鈉，0.2克三氯蔗糖，0.13克糖精鈉，0到0.006克FDC or DC色素，0.2-0.4克的香料，加水至體積為100毫升，調節檸檬酸-二水檸檬酸鈉的混合物的pH值為5到6。
36.液體藥物組合物包含10克對乙醯氨基酚，0.3克黃原膠，54克蔗糖，10克70％的山梨醇溶液，20克轉化糖，5克甘油，5-10克交聯聚乙烯吡咯酮，0到大約1克的平均分子量在1000-4000之間的聚乙二醇，0.2克苯甲酸鈉，0.05克月桂酸失水山梨醇酯，0.2克依地酸二鈉，0.4克三氯蔗糖，0.26克糖精鈉，0-0.006克FDC or DC色素，0.2-0.4克的香料，加水至體積為100毫升，調節檸檬酸-二水檸檬酸鈉的混合物的pH值為5-6。
37.液體藥物組合物包含2-4克愈創甘油醚，51克蔗糖，30克70％的山梨醇溶液，7.5克甘油，2.5克-5克的聚乙烯吡咯酮，0-1.5克的平均分子量在1000-4000之間的聚乙二醇，0.2克苯甲酸鈉，0.1克三氯蔗糖，從約0.2到約0.4克的香料，加水至體積為100毫升，調節檸檬酸的pH值為3-4。
38.液體藥物組合物包含0.3克氫溴酸右美沙芬(dextromethorphanhydrobroide)，60克蔗糖，20克轉化糖，2.5克-5克的聚乙烯吡咯酮，0-1克的平均分子量在1000-6000之間的聚乙二醇，0.2克苯甲酸鈉，0.2克三氯蔗糖，0.13克糖精鈉，0.2到約0.4克的香料，加水至體積為100毫升，調節檸檬酸-二水檸檬酸鈉的混合物的pH值為4.5-5.5。
39.液體藥物組合物包含0.3克鹽酸苯海拉明，40克70％的山梨醇溶液，30克甘油，2.5-5克的聚乙烯吡咯酮，0-2.25克的平均分子量在1000-8000之間的聚乙二醇，0.2克苯甲酸鈉，0.2克三氯蔗糖，0.13克糖精鈉，0.2-0.4克的香料，加水至體積為100毫升，調節檸檬酸-二水檸檬酸鈉的混合物的pH值為4.5-5.5。
40.液體藥物組合物包含0.08克溴苯吡丙胺，40克70％的山梨醇溶液，30克甘油，2.5-5克的聚乙烯吡咯酮，0-2.25克的平均分子量在1000-8000之間的聚乙二醇，0.2克苯甲酸鈉，0.2克三氯蔗糖，0.13克糖精鈉，0.2-0.4克的香料，加水至體積為100毫升，調節檸檬酸-二水檸檬酸鈉的混合物的pH值為3-4。
41.用於再組成的備用粉末或顆粒，其中，再組成後與水混合至100毫升，液體藥物組合物包含3.25-13克三水羥基苄青黴素，45克蔗糖，0.06克月桂酸失水山梨醇酯，0.5-2.5克聚乙烯吡咯酮及/或交聯聚乙烯吡咯酮，0.1-約0.5克的平均分子量在1000-8000之間的聚乙二醇，0.10克羥苯甲酯，0.02克羥苯丙酯，0-0.004克FDC or DC色素，0.20-1克的香料，1.2克沉澱矽石，調節檸檬酸鈉的pH值為4-6。
42.用於再組成的備用粉末或顆粒，其中，再組成後與水混合至100毫升，液體藥物組合物包含2-10克氯唑西林鈉，45克蔗糖，0.06克月桂酸失水山梨醇酯，0.5-2.5克聚乙烯吡咯酮及/或交聯聚乙烯吡咯酮，0.1-約0.5克平均分子量在1000-8000之間的聚乙二醇，0.10克羥苯甲酯，0.02克羥苯丙酯，0-0.004克FDC or DC色素，0.20-1克的香料，1.2克沉澱矽石，調節檸檬酸鈉的pH值為4-6。
43.一種製備遮蔽味道的液體藥物組合物的方法，包含下列組合至少一種不適口的藥品，分子量至少為900的聚乙二醇；聚乙烯呲咯酮及/或乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物；含水液體賦形劑基。
44.根據權利要求43的方法，其中，所述聚乙二醇的平均分子量為約2000-約8000。
45.根據權利要求43的方法，其中，所述聚乙二醇的平均分子量為約4000-約6000。
46.根據權利要求43的方法，其中，液體藥物組合物進一步包含一種或多種添加劑，添加劑選自於甜味劑，香料，著色劑，抗氧化劑，鰲合劑，增稠劑，表面活性劑，pH值調節劑，填充劑，成酸劑，助溶劑，抗結劑及其混合物。
全文摘要
本發明為掩蔽味道的液體藥物組合物。其包含有效治療量的不適口的藥物，藥物溶解或分散在含水賦形劑基中。所述賦形劑基包含聚乙烯吡咯烷酮和/或乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(copolyvidone)，及高分子量聚乙二醇。
文檔編號A61K47/10GK1617708SQ02827949
公開日2005年5月18日 申請日期2002年5月31日 優先權日2001年12月7日
發明者瑪·喬伊絲·貝德莉娜·B·桑託斯, 麗塔·約瑟菲娜·M·桑託斯, 肯尼·吳·迪伊 申請人:瑪·喬伊絲·貝德莉娜·B·桑託斯, 麗塔·約瑟菲娜·M·桑託斯, 肯尼·吳·迪伊