一種烯唑醇的合成工藝的製作方法
2023-05-17 06:40:26 1
本發明涉及有機合成技術領域，具體涉及烯唑醇的合成工藝。
背景技術：
三唑類殺菌劑即指含有三氮唑五元環的化合物。多數三唑類化合物具有強內吸性、廣譜性、長效性和立體選擇性等特性，其高效殺菌活性引起國際農藥界的高度重視，近40年來被廣泛的研究和應用。三唑類殺菌劑是內吸治療型殺菌劑，作用機制和作用位點單一，長期頻繁使用，病害會產生較嚴重的抗藥性，不少品種由於抗性問題已經失去了原有的高效性。同時三唑類殺菌劑只對真菌起作用，對細菌及病毒無活性，但植物病害往往是多種病害同時發生。鑑於此，為使其應用更有效，範圍更廣泛，對該類殺菌劑進行結構修飾勢在必行。已經合成的三唑類衍生物主要有氟康唑衍生物。例如伏立康唑，拉氟康唑，阿伯康唑和普沙康唑等均保留了氟康唑結構中的三唑環、叔醇結構以及2,4-二氟苯基，將3位碳原子上的三唑環用其他較長的側鏈取代。ramshankarupadhayaya等以氟康唑為先導化合物，保留氟康唑母體結構中的三唑環、叔醇羥基和2,4-二氟苯基，在3位碳原子上引入含5-取代四唑環、哌嗪及苄基的含氮結構基團的側鏈，或者先在氟康唑2位碳原子上引入一個甲基後，然後再在3位碳原子上引入側鏈，共合成了四種結構類型共56個不同的氟康唑類衍生物。高一軍等基於前期計算機輔助藥物設計結果,以氟康唑為先導化合物，保留2,4-二氟苯基、叔醇羥基和一個三氮唑，在3位c上引入不同的取代氨基，設計經取代，酯化，溴代，縮合，皂化，縮合6步反應合成了13個新化合物。梁爽等也以氟康唑為先導化合物，在化合物中引入含有哌嗪環的側鏈，設計合成了13個哌嗪類衍生物。盛春泉等根據酶活性位點的空腔大小、各種力場及關鍵殘基分布，結合三唑化合物的構效關係研究結果，在側鏈引入4-取代苄基-1-取代哌嗪基，拼合了19個化合物。體外抗真菌活性的研究發現，這些化合物的抗真菌活性優於或相當於氟康唑，其原因可能是經過結構改造提高了衍生物的水溶性，改善了其理化性質並增強藥物與靶酶活性位點的疏水相互作用，從而提高抗真菌活性。n.h.nam等則利用不同的思路：保留氟康唑的基本結構，僅是將叔醇羥基酯化，引入了脂肪羧基，磷醯基或磷酸糖苷基等，合成了一系列的氟康唑酯類衍生物，目的是提高該化合物被人體的吸收能力，改善藥物的理化性質。研究發現，改良後的氟康唑衍生物均具有一定的體外抗菌活性，在sdb培養基中對各種真菌的抗菌活性均比氟康唑強。
烯唑醇，是三唑類殺菌劑中的超高效品種。抑菌效果良好，且持效期長久，藥效結果表明，無論是在高度殺菌活性方面還是再應用的廣譜性方面，均明顯超過已使用的三唑酮和三唑醇等高效殺菌劑，適宜多種作物及其他植物或花卉，可防許多真菌病害，但現有技術的合成工藝中，烯唑醇的產率低。
技術實現要素：
本發明的目的在於提供一種簡單有效的烯唑醇的合成工藝，烯唑醇的產率的高達86.2%。
本發明提供了一種烯唑醇的合成工藝，包括以下步驟：
①唑酮鹽酸鹽的製備：將鹼性物質與三氮唑混合均勻，加入甲苯，升溫至90~110℃，回流切水，然後降溫到50～60℃，依次加入乙醇和一氯頻吶酮，然後升溫到70～80℃，並保溫6小時，然後冷卻至20~40℃，抽濾得到濾液，對濾液進行酸化，得固體唑酮鹽酸鹽；
②唑酮鹽酸鹽水解：將唑酮鹽酸鹽溶解於水和有機溶劑的混合溶液中，加入鹼性物質調節溶液ph=7，靜置、分去水層，得到唑酮；
③烯酮縮合：將唑酮的甲苯溶液加入唑酮中，混合均勻後，加入哌啶和乙酸，再滴加2，4-二氯苯甲醛，滴加結束後，在70～85℃保溫1~3h，然後升溫回流脫水，得到烯酮；
④烯酮水洗；
⑤轉位：將水洗後的烯酮與氯苯混合均勻，然後滴加濃硫酸和溴，然後在80~100℃壓力為1~6×105pa的條件下反應2~3h，得到烯酮硫酸鹽；
⑥烯酮硫酸鹽水解：將烯酮硫酸鹽轉入水解釜後，加入混合溶劑，升溫到45～55℃，攪拌2~3小時後靜置30分鐘分去水層，得到烯酮甲醇液；
⑦還原：將烯酮甲醇液轉入還原釜後，降溫到4～6℃，分2~10次加入還原劑，然後在冰水浴中保溫1~5小時，然後調節ph=1～2後，得到烯唑醇固體。
優選的，在步驟①中，所述抽濾酸化工藝為在濾液中滴加酸性物質，然後在45～55℃保溫2小時，保溫結束，轉料到冷凍釜降溫，冷卻到0℃以下放料抽濾，得固體唑酮鹽酸鹽；優選的，所述酸性物質為濃鹽酸。
優選的，在步驟④中，所述烯酮的水洗工藝為：在烯酮水洗釜中依次加入水、濃硫酸和甲苯，然後，將烯酮縮合釜裡物料轉入水洗釜，調溫到50～55℃，攪拌0.5小時後，靜置0.5小時，分去水層，升溫常壓脫溶，待釜內物料溫℃達到110℃時，改為減壓脫溶。
優選的，在步驟⑥中，所述混合溶劑為水與非水溶性有機溶劑的混合液，所述非水溶性有機溶劑為苯、甲苯、二硫化碳、四氯化碳、正己烷、乙酸乙酯中的至少一種。
優選的，在步驟⑦中，所述還原劑為硼氫化鈉、水合肼和抗壞血酸中的至少一種。
與現有技術相比，本發明的技術效果為：本發明中烯唑醇的合成工藝簡單，原料來源廣泛，價格低廉，且產物烯唑醇的產率高。
具體實施方式
為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，並不用於限定本發明。
實施例1：
①唑酮縮合：在唑酮縮合釜中投入燒鹼和三氮唑攪拌20分鐘，加入甲苯，在100℃下回流切，然後降溫到50℃，依次加入乙醇和一氯頻吶酮，然後在80℃下保溫6小時，保溫結束後，冷卻到40℃以下放料抽濾，濾液常壓脫溶，脫溶結束，降溫至40℃，想濾液中滴加濃鹽酸，並在45℃保溫2小時，保溫結束，轉料到冷凍釜降溫，冷卻到0℃以下放料抽濾，得固體唑酮鹽酸鹽；
②唑酮鹽酸鹽水解：在唑酮鹽酸鹽水解釜裡投入甲苯、唑酮鹽酸鹽，調溫到35℃，滴加氫氧化鈉溶液至ph=7，滴加結束，調溫到60℃，攪拌1小時，然後於該溫度靜置半小時，分去水層，分層結束後，升溫常壓脫溶，110℃脫溶結束，降溫轉料到烯酮縮合釜；
③烯酮縮合：將唑酮甲苯溶液轉入烯酮縮合釜後，加入2，4-二氯苯甲醛，哌啶，冰乙酸，升溫到70℃，於75℃保溫1小時，保溫結束後，升溫回流脫水，當反應液溫度達到112℃，而且無水脫出時，為脫水終點，脫水結束後，降溫到50℃以下轉料到烯酮水洗釜中；
④烯酮水洗：在烯酮水洗釜中先加入水，然後慢慢加入濃硫酸（後面的烯酮酸洗直接套用前一個批量的轉位廢水，不需要再另外配製稀硫酸），加入硫酸後，攪拌20分鐘，再加入甲苯，然後，將烯酮縮合釜裡物料轉入水洗釜，調溫到55℃，攪拌0.5小時後，靜置0.5小時，分去水層，升溫常壓脫溶，待釜內物料溫℃達到110℃時，改為減壓脫溶，脫溶結束後，抽入氯苯，加完後攪拌30分鐘，放料秤重，並取樣分析含量；
⑤轉位：將烯酮-氯苯液秤量後，抽入到轉位釜中，加入適量的濃硫酸，並降溫到40℃，加入溴，加完溴後，升溫到50℃，然後在100℃壓力為6×105pa的條件下反應3h，反應結束後放料抽濾得到烯酮硫酸鹽固體，將該烯酮硫酸鹽固體轉入到烯酮硫酸鹽水解釜裡；
⑥烯酮硫酸鹽水解：將烯酮硫酸鹽轉入水解釜後，加入甲苯、水，升溫到55℃，攪拌2小時，然後靜置30分鐘分去水層，分層結束後，升溫減壓脫溶（真空度-0.09mpa以上，溫度控制在60℃以內），脫溶結束，加入甲醇，攪拌1小時，放料秤重並取樣分析，然後轉料到還原釜裡；
⑦還原：將烯酮甲醇液轉入還原釜後，降溫到6℃，開始加入硼氫化鉀，接著，每隔10分鐘加硼氫化鉀，並控制好溫度6℃，直到一定數量的硼氫化鉀加完，加完硼氫化鉀後，於10℃保溫3小時，保溫結束，取樣定性分析，如果烯酮還原沒有完全，根據烯酮的定性結果，補加適量的硼氫化鉀，直到烯酮還原完全，還原定性分析合格後，將物料從還原釜轉入到蒸餾釜，升溫，減壓脫溶（真空度不低於-0.09mpa，溫℃不高於50℃），脫溶結束，加入適量30%鹽酸調節ph值，到ph=1後，加鹽酸結束，加入水，開始常壓脫溶，100℃脫溶結束，加入水，攪拌1小時，冷卻到室溫，放料抽濾，離心甩幹，得到烯唑醇固體；
⑧乾燥、包裝入庫：乾燥溫度50～60℃，時間10小時，取樣化驗合格後包裝入庫。
實施例2
①唑酮縮合：在唑酮縮合釜中投入燒鹼和三氮唑攪拌20分鐘，加入甲苯，在110℃下回流切，然後降溫到60℃，依次加入乙醇和一氯頻吶酮，然後在70℃下保溫6小時，保溫結束後，冷卻到20℃以下放料抽濾，濾液常壓脫溶，脫溶結束，降溫至40℃，想濾液中滴加濃鹽酸，並在55℃保溫2小時，保溫結束，轉料到冷凍釜降溫，冷卻到0℃以下放料抽濾，得固體唑酮鹽酸鹽；
②唑酮鹽酸鹽水解：在唑酮鹽酸鹽水解釜裡投入甲苯、唑酮鹽酸鹽，調溫到35℃，滴加氫氧化鈉溶液至ph=7，滴加結束，調溫到60℃，攪拌1小時，然後於該溫度靜置半小時，分去水層，分層結束後，升溫常壓脫溶，110℃脫溶結束，降溫轉料到烯酮縮合釜；
③烯酮縮合：將唑酮甲苯溶液轉入烯酮縮合釜後，加入2，4-二氯苯甲醛，哌啶，冰乙酸，升溫到70℃，於75℃保溫1小時，保溫結束後，升溫回流脫水，當反應液溫度達到112℃，而且無水脫出時，為脫水終點，脫水結束後，降溫到50℃以下轉料到烯酮水洗釜中；
④烯酮水洗：在烯酮水洗釜中先加入水，然後慢慢加入濃硫酸（後面的烯酮酸洗直接套用前一個批量的轉位廢水，不需要再另外配製稀硫酸），加入硫酸後，攪拌20分鐘，再加入甲苯，然後，將烯酮縮合釜裡物料轉入水洗釜，調溫到55℃，攪拌0.5小時後，靜置0.5小時，分去水層，升溫常壓脫溶，待釜內物料溫℃達到110℃時，改為減壓脫溶，脫溶結束後，抽入氯苯，加完後攪拌30分鐘，放料秤重，並取樣分析含量；
⑤轉位：將烯酮-氯苯液秤量後，抽入到轉位釜中，加入適量的濃硫酸，並降溫到40℃，加入溴，加完溴後，升溫到50℃，然後在80℃壓力為1×105pa的條件下反應2h，反應結束後放料抽濾得到烯酮硫酸鹽固體，將該烯酮硫酸鹽固體轉入到烯酮硫酸鹽水解釜裡；
⑥烯酮硫酸鹽水解：將烯酮硫酸鹽轉入水解釜後，加入甲苯、水，升溫到55℃，攪拌2小時，然後靜置30分鐘分去水層，分層結束後，升溫減壓脫溶（真空度-0.09mpa以上，溫度控制在60℃以內），脫溶結束，加入甲醇，攪拌1小時，放料秤重並取樣分析，然後轉料到還原釜裡；
⑦還原：將烯酮甲醇液轉入還原釜後，降溫到6℃，開始加入硼氫化鉀，接著，每隔10分鐘加硼氫化鉀，並控制好溫度6℃，直到一定數量的硼氫化鉀加完，加完硼氫化鉀後，於10℃保溫3小時，保溫結束，取樣定性分析，如果烯酮還原沒有完全，根據烯酮的定性結果，補加適量的硼氫化鉀，直到烯酮還原完全，還原定性分析合格後，將物料從還原釜轉入到蒸餾釜，升溫，減壓脫溶（真空度不低於-0.09mpa，溫℃不高於50℃），脫溶結束，加入適量30%鹽酸調節ph值，到ph=1後，加鹽酸結束，加入水，開始常壓脫溶，100℃脫溶結束，加入水，攪拌1小時，冷卻到室溫，放料抽濾，離心甩幹，得到烯唑醇固體；
⑧乾燥、包裝入庫：乾燥溫度50～60℃，時間10小時，取樣化驗合格後包裝入庫。
上述描述僅是對本發明部分實施例的描述，並非對本發明範圍的任何限定，本行業的普通技術人員可根據本發明對上述實施例做出改進或修改，但均屬於本發明保護範圍。