長春瑞濱軟膠囊及其製備方法和其應用的製作方法
2023-05-04 03:57:41
專利名稱:長春瑞濱軟膠囊及其製備方法和其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種膠囊製劑，特別是涉及一種含有長春瑞濱的軟膠囊，特別是酒石酸長春瑞濱的軟膠囊。
背景技術：
長春瑞濱屬於長春鹼類抑制細胞分裂的抗腫瘤藥物，直接作用於微管蛋白/微管的動態平衡，可抑制微管蛋白的聚合，並使分裂期微管崩解，僅在高濃度下影響軸突微管， 對管蛋白螺旋化的作用低於長春新鹼，通過阻斷G2與M期細胞的有絲分裂，導致進入間期或分裂後期的細胞死亡。臨床主要用於治療非小細胞肺癌和轉移性乳腺癌。
目前用於臨床的主要用藥形式是靜脈內途徑。靜脈給藥後藥代動力學呈三室模型，終末相平均半衰期為40小時，血漿清除率較高，約為800mL/kg體重/小時，組織攝入率高且持久，因膽道排除率高，故主要經糞便排洩。血漿蛋白結合水平高達50-80%。但在用藥過程中，有19. 1% -40. 5%的患者穿刺部位發生靜脈炎，影響進一步用藥，這已引起了臨床醫師的關注。
為克服靜脈內途徑給藥的缺點，業界已經研究了含有長春瑞濱的口服劑型。公開號為CN 1638745 A(
公開日為2005年7月13日)的PCT發明專利申請中公開了一種適於作為用於軟膠囊劑型的液體填充組合物，包括長春瑞濱或其醫藥可接受的鹽，乙醇，水，甘油及聚乙二醇。在該液體填充組合物中，乙醇與聚乙二醇作為共溶劑存在，對長春瑞濱的穩定性和溶解性以及膠囊殼的穩定性起重要作用，但必須同時含有適當比例的水和一定重量比率的水醇比，否則軟膠囊在儲存過程中會出現「凹痕」效應。經過這一改進，活性成份長春瑞濱在此組合物中具有改良的溶解性和穩定性，並具有有效的攝入後生物利用度。
但該組合物的處方比較複雜，而且還存在不令人滿意而需進一步改進的地方，如活性成份的穩定性，輔料對藥物服用後不良反應的負面促進作用等。
發明內容
本發明要解決的一個技術問題是，提供一種處方簡單的長春瑞濱軟膠囊液體填充組合物。
本發明要解決的另一個技術問題是，提供一種處方穩定性得到進一步提高的長春瑞濱軟膠囊液體填充組合物。
本發明要解決的再一個技術問題是，提供一種不因處方中的輔料進一步加重藥物服用後不良反應的長春瑞濱軟膠囊液體填充組合物。
發明人研究藥物處方中各個原輔料組份對製劑的治療效果等影響發現甘油本身具有潤腸作用，儘管甘油一般作為軟膠囊的常用溶劑填充物，但本領域技術人員並不刻意避免在軟膠囊中對其加以使用。然而，發明人意外發現甘油做為輔料添加到長春瑞濱軟膠囊中，會加重腫瘤患者的腹瀉，因此，長春瑞濱軟膠囊中含有輔料甘油腫瘤患者的潛在危險。因此，研究過程中，在保證製劑活性成份的溶解性和膠囊穩定性的前提下，調整其他輔料的選擇和用量比例以達到減少或避免使用甘油的目的。在調整各組成成分的用量比例過程中，進一步發現當刪除處方中的水時，更有利於提高製劑的穩定性。而CN 1638745 A中強調處方中水對製劑穩定性的重要性，而本發明人發現刪除處方中的甘油和水後，即使排除掉處方中的水，也不會影響軟膠囊的穩定性，而且更意外的是排除水後，本發明特定組成和比例的液體填充組合物的穩定性得到了進一步提高。這一結果是出乎本領域技術人員所預料的。因此，本發明的目的在於提供一種長春瑞濱軟膠囊液體填充組合物，其包括長春瑞濱或其鹽，乙醇和聚乙二醇，不含有水和甘油，以解決上述技術問題。
本發明的處方一是克服了 CN 1638745 A製劑中甘油對腫瘤患者的腹瀉影響，還簡化了處方和工藝，並獲得更好穩定性的製劑。此外，由於處方的成分簡單，輔料和原料之間的相互影響更小，乙醇和聚乙二醇的重量配比可在維持藥物在膠囊內容物中的溶解性和製劑穩定性的需要進行調整。優選本發明的軟膠囊液體填充組合物中乙醇和聚乙二醇的重量比為 1 20-1 10，優選 1 18-1 11，還優選 1 16-1 12，更優選 1 15-1 13， 最優選為1 14。
本發明所提供的長春瑞濱軟膠囊以液體填充組合物中含有的長春瑞濱或其鹽、乙醇和聚乙二醇三者的總重量為100%計算，當長春瑞濱或其鹽為1-10%、乙醇為2-30%、聚乙二醇為60-95%時各項指標較好；較好的長春瑞濱或其鹽為3-7%、乙醇為3-10%、聚乙二醇為85-95% ；最優選長春瑞濱或其鹽為約4%、乙醇為約6%、聚乙二醇為約90%。
組合物中優選長春瑞濱是其酒石酸鹽，以酒石酸長春瑞濱計其用量根據其在乙醇和聚乙二醇形成的混合物中的溶解量，以及單位給藥量來確定，一般長春瑞濱或其鹽以其原形藥物長春瑞濱計含量為5-100mg/膠囊，優選IO-SOmg/膠囊，還優選20_70mg/膠囊，更優選25-50mg/膠囊，最優選20mg-30mg/膠囊。當選用的長春瑞濱或其鹽是酒石酸長春瑞濱時，相應的酒石酸長春瑞濱含量為5-120mg/膠囊，優選10-90mg/膠囊，還優選20_80mg/ 膠囊，更優選25-60mg/膠囊，最優選27. 7mg-41. 5mg/膠囊。
以液體填充組合物的總重量計，長春瑞濱或其鹽的含量為2% -27%，優選 2-15%，進一步優選3. 5% -4. 5%，最優選為約4%。聚乙二醇具有200-600道爾頓的平均分子量，優選300-400道爾頓，最優選為聚乙二醇400。
本發明另一方面提供了一種製備長春瑞濱軟膠囊的方法。製備本發明的軟膠囊時，將組合物中各組份根據溶解特性，混合溶解後封裝在軟膠囊材料中。一般可先將乙醇和聚乙二醇混合，混合後加入長春瑞濱或其鹽(優選酒石酸長春瑞濱)，攪拌使其溶解至澄明液體，進行軟膠囊封裝。在製備過程中可根據工藝的需要添加其它成分，例如抗氧劑等。這些成分的添加可根據溶解性的不同，選擇在相應的各溶解步驟中添加。具體製備本發明的軟膠囊時，可稱取處方量的乙醇和聚乙二醇於潔淨容器中，邊攪拌邊加入處方量的酒石酸長春瑞濱原料，攪拌使其溶解，呈澄明液體填充組合物。然後於軟膠囊機上該將填充組合物封裝在軟膠囊材料中壓丸，乾燥。
本發明另一方面提供了長春瑞濱軟膠囊用於製備治療抗腫瘤藥物的應用，特別是治療非小細胞肺癌或轉移性乳腺癌的藥物中的應用。
具體實施方式
以下將結合實施例具體說明本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質。
實施例1軟膠囊的處方篩選
製備按照下列處方A-C取處方量的各輔料於潔淨容器中，邊攪拌邊加入處方量的酒石酸長春瑞濱原料，攪拌使其溶解，呈澄明液體。然後於軟膠囊機上該將液體封裝在由明膠組成的軟膠囊材料中壓丸，乾燥。
表1長春瑞濱軟膠囊的製劑組成
權利要求
1.一種長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，軟膠囊液體填充組合物含有長春瑞濱或其鹽、乙醇和聚乙二醇，不含水和甘油，其中，乙醇和聚乙二醇的重量比為1 20-1 10，以液體填充組合物中含有的長春瑞濱或其鹽、乙醇和聚乙二醇三者的總重量為100%計算，長春瑞濱或其鹽為1-10%、乙醇為2-30%、聚乙二醇為60-95%。
2.如權利要求
1所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，所述長春瑞濱或其鹽為酒石酸長春瑞濱。
3.如權利要求
1或2所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，所述聚乙二醇的平均分子量為200-600道爾頓。
4.如權利要求
3所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，所述聚乙二醇的平均分子量為 300-400道爾頓。
5.如權利要求
4所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，所述聚乙二醇的平均分子量為 400道爾頓。
6.如權利要求
1或2所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，液體填充組合物中液體填充組合物中乙醇和聚乙二醇的重量比為1 18-1 11。
7.如權利要求
6所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，液體填充組合物中液體填充組合物中乙醇和聚乙二醇的重量比為1 16-1 12。
8.如權利要求
7所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，液體填充組合物中液體填充組合物中乙醇和聚乙二醇的重量比為1 15-1 13。
9.如權利要求
8所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，液體填充組合物中液體填充組合物中乙醇和聚乙二醇的重量比為1 14。
10.如權利要求
1或2所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於以液體填充組合物中含有的長春瑞濱或其鹽、乙醇和聚乙二醇三者的總重量為100%計算，長春瑞濱或其鹽為3-7%、 乙醇為3-10%、聚乙二醇為85-95%。
11.如權利要求
10所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於以液體填充組合物中含有的長春瑞濱或其鹽、乙醇和聚乙二醇三者的總重量為100%計算，長春瑞濱或其鹽為4%、乙醇為6%、聚乙二醇為90%。
12.如權利要求
2所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，以液體填充組合物的總重量計，所述的酒石酸長春瑞濱的含量為2-15%。
13.如權利要求
12所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，以液體填充組合物的總重量計，所述的酒石酸長春瑞濱的含量為3. 5% -4. 5%。
14.如權利要求
13所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，以液體填充組合物的總重量計，所述的酒石酸長春瑞濱的含量為4%。
15.如權利要求
1所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，長春瑞濱或其鹽以其原形藥物長春瑞濱計含量為5-100mg/膠囊。
16.如權利要求
15所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，長春瑞濱或其鹽以其原形藥物長春瑞濱計含量為IO-SOmg/膠囊。
17.如權利要求
16所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，長春瑞濱或其鹽以其原形藥物長春瑞濱計含量為20-70mg/膠囊。
18.如權利要求
17所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，長春瑞濱或其鹽以其原形藥物長春瑞濱計含量為25-50mg/膠囊。
19.如權利要求
17所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，長春瑞濱或其鹽以其原形藥物長春瑞濱計含量為20mg-30mg/膠囊。
20.如權利要求
1所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，長春瑞濱或其鹽是酒石酸長春瑞濱，酒石酸長春瑞濱含量為5-120mg/膠囊。
21.如權利要求
20所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，酒石酸長春瑞濱含量為 10-90mg/膠囊。
22.如權利要求
21所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，酒石酸長春瑞濱含量為 20-80mg/ 膠囊。
23.如權利要求
22所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，酒石酸長春瑞濱含量為 25-60mg/ 膠囊。
24.如權利要求
23所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，酒石酸長春瑞濱含量為 27. 7mg-41. 5mg/膠囊。
25.如權利要求
2所述的長春瑞濱軟膠囊，其特徵在於，每1000粒軟膠囊計，其中液體填充組合物的組成是酒石酸長春瑞濱27. 7g，乙醇70g，聚乙二醇400為707. 3g ；或者酒石酸長春瑞濱41. 5g，乙醇65g，聚乙二醇400為707. 5g ；或者酒石酸長春瑞濱27. 7g，乙醇 42. 3g，聚乙二醇 400 為 620g。
26.權利要求
1-25任意一項所述長春瑞濱軟膠囊的製備方法，其特徵在於將軟膠囊液體填充組合物中各組份混合溶解後封裝在軟膠囊材料中。
27.如權利要求
沈所述的製備方法，其特徵在於先將乙醇和聚乙二醇混合，混合後加入長春瑞濱或其鹽，攪拌使其溶解至澄明液體，進行軟膠囊封裝。
28.如權利要求
27所述的製備方法，其特徵在於，所述的長春瑞濱或其鹽是酒石酸長春瑞濱。
29.權利要求
1-25任意一項所述長春瑞濱軟膠囊用於製備抗腫瘤藥物的用途。
30.如權利要求
四所述長春瑞濱軟膠囊用於製備抗腫瘤藥物的用途，其特徵在於，所述抗腫瘤藥物是治療非小細胞肺癌或轉移性乳腺癌藥物。
專利摘要
本發明涉及一種改進處方的長春瑞濱軟膠囊，其中含有長春瑞濱或酒石酸長春瑞濱，乙醇和聚乙二醇，不含水和甘油。本發明的軟膠囊解決了長春瑞濱靜脈內給藥時存在的靜脈炎問題，又簡化了軟膠囊填充組合物的處方，利於工業製造，還改善了製劑的穩定性，減少了輔料對患者的不良作用。
文檔編號A61K47/10GKCN101134026 B發布類型授權 專利申請號CN 200610126437
公開日2011年12月7日 申請日期2006年8月31日
發明者鍾慧娟 申請人:江蘇豪森藥業股份有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan專利引用 (2), 非專利引用 (1),