煙酸辛伐他汀藥物組合物緩釋片的製作方法
2023-05-03 20:46:21
專利名稱：：煙酸辛伐他汀藥物組合物緩釋片的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種煙酸辛伐他汀藥物組合物緩釋片，由煙酸和辛伐他汀製成的緩釋微球和其他輔料製成，屬於醫藥
技術領域：
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背景技術：
：煙酸也稱作維生素B3，或維生素PP，分子式C6H5N02，結構式為它是人體必需的13種維生素之一，是一種水溶性維生素，屬於維生素B族。煙酸在人體內轉化為煙醯胺，煙醯胺是輔酶I和輔酶II的組成部分，參與體內脂質代謝，組織呼吸的氧化過程和糖類無氧分解的過程。煙酸有較強的擴張周圍血管和降血脂的作用，臨床用於治療頭痛、偏頭痛、耳鳴、內耳眩暈症等。辛伐他汀，化學名稱2，2-二甲基丁酸_8-{(4R，6R)-6-2-[(lS，2S，6R，8S，8aR)-l，2，6，7，8，8a-六氫-8-羥基-2，6-二甲基-l-萘基]乙基}四氫-4-羥基-2H-吡喃_2酮酯，分子式C25H3805，分子量418.57，結構式為辛伐他汀為甲基羥戊二醯輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，抑制內源性膽固醇的合成，為血脂調節劑。文獻資料表明，有降低高脂血症家兔血清、肝臟、主動脈中膽固醇(TC)的含量，降低極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平的作用。臨床上用於高膽固醇血症和冠心病。煙酸和辛伐他汀聯合用藥用於降低高膽固醇和血脂，療效更為顯著。中國專利CN02129253.1公開了一種含有煙酸和他汀類藥物的藥物，該發明為一種雙層片，其中一層含有臨床有效量的煙酸及製劑學上可接受的緩釋製劑輔料，另一層含有臨床有效量的他汀類藥物及製劑學上可接受的速釋或緩釋製劑輔料。中國專利CN101518518A公開了一種煙酸辛伐他汀緩釋製劑及其製備方法，同樣是將煙酸製備成緩釋層，辛伐他汀和包衣液混合製成包衣速釋層。發明人經研究發現，在與煙酸配合使用時，辛伐他汀並沒有起到很強的藥效，遠遠低於預期，因此該藥物無法滿足現在醫學的需要。
發明內容本發明的目的在於提供一種煙酸辛伐他汀藥物組合物緩釋片，由煙酸和辛伐他汀製成的緩釋微球和其他輔料製成，使煙酸和辛伐他汀聯合用藥達到預期了的藥效。為了實現本發明的目的，解決的技術範圍包括—種煙酸辛伐他汀藥物組合物緩釋片，由煙酸、辛伐他汀、殼聚糖、黃原膠製成的微球和其他輔料組成，各組分按重量份數計為煙酸0.5-1份，辛伐他汀0.02份，殼聚糖0.7-1.5份，黃原膠0.05-0.1份，其他輔料0.2-1.2份。上述組分中其他輔料包括乳糖、甘露醇、糊精、山梨醇、木糖醇、滑石粉、硬脂酸鎂、聚維酮K30中的一種或幾種。本發明中由煙酸、辛伐他汀、殼聚糖和黃原膠採用溶劑_非溶劑法製成緩釋微球，製備步驟為將煙酸、辛伐他汀、殼聚糖和黃原膠混合，加入80%乙醇溶液加熱使之完全溶解，在3(TC、500r/min攪拌下注入不良溶劑中，繼續攪拌開始形成乳滴，攪拌20min後補加不良溶劑，繼續攪拌至乳滴固化，形成不粘連的微球，過濾，水洗，5(TC烘乾，製得緩釋微球。其中，不良溶劑為體積比為3:1的二氯甲烷和正己烷的混合溶液。本發明還提供了一種製備煙酸辛伐他汀藥物組合物緩釋片的方法，包括如下步驟將製備的緩釋微球過60目篩，和乳糖、甘露醇、糊精、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種混合均勻，加入聚維酮K30的乙醇水溶液製備軟材，過篩制溼顆粒，乾燥，加入滑石粉或硬脂酸鎂混合均勻，壓片，製得煙酸辛伐他汀緩釋片。本發明製備的煙酸辛伐他汀藥物組合物緩釋片，其中以煙酸為考察指標，每片在2、4、6、10、16、20、24小時的釋放量分別應為標示量的10%-30%、20%-50%、30%-60%、45%-75%、60%-85%、70%_95%和85%以上。附圖1是本發明實施例1製備的煙酸辛伐他汀緩釋片的體外釋放度曲線。附圖2是本發明實施例2製備的煙酸辛伐他汀緩釋片的體外釋放度曲線。附圖3是本發明實施例3製備的煙酸辛伐他汀緩釋片的體外釋放度曲線。具體實施例方式實施例1煙酸辛伐他汀緩釋片的製備處方(1000片)煙酸500g辛伐他汀20g殼聚糖700g黃原膠50g乳糖110g甘露醇60g聚維酮K3020g滑石粉20g製備過程(1)將500g煙酸、20g辛伐他汀、700g殼聚糖和50g黃原膠混合，加入80%乙醇溶液2000ml加熱使之完全溶解，在30°C、500r/min攪拌下注入體積比為3:1的二氯甲烷和正己烷的混合溶液3000ml中，繼續攪拌開始形成乳滴，攪拌20min後補加體積比為3:1的二氯甲烷和正己烷的混合溶液lOOOml，繼續攪拌至乳滴固化，形成不粘連的微球，過濾，水洗，5(TC烘乾，製得緩釋微球1238g;(2)將製備的緩釋微球過60目篩，和110g乳糖、60g甘露醇混合均勻，加入5%聚維酮K30的乙醇溶液400ml製備軟材，過20目篩制溼顆粒，5(TC乾燥，加入20g滑石粉混合均勻，壓片，製得煙酸辛伐他汀緩釋片。實施例2煙酸辛伐他汀緩釋片的製備處方(1000片)煙酸750g辛伐他汀20g殼聚糖1000g黃原膠80g乳糖320g山梨醇140g聚維酮K3040g滑石粉50g製備過程(1)將750g煙酸、20g辛伐他汀、lOOOg殼聚糖和80g黃原膠混合，加入80%乙醇溶液4000ml加熱使之完全溶解，在30°C、500r/min攪拌下注入體積比為3:1的二氯甲烷和正己烷的混合溶液5000ml中，繼續攪拌開始形成乳滴，攪拌20min後補加體積比為3:1的二氯甲烷和正己烷的混合溶液2000ml，繼續攪拌至乳滴固化，形成不粘連的微球，過濾，水洗，5(TC烘乾，製得緩釋微球1804g;(2)將製備的緩釋微球過60目篩，和320g乳糖、140g山梨醇混合均勻，加入5%聚維酮K30的乙醇溶液800ml製備軟材，過20目篩制溼顆粒，5(TC乾燥，加入50g滑石粉混合均勻，壓片，製得煙酸辛伐他汀緩釋片。實施例3煙酸辛伐他汀緩釋片的製備處方(1000片)煙酸1000g辛伐他汀20g殼聚糖1500g黃原膠100g糊精800g木糖醇280g聚維酮K3060g硬脂酸鎂50g製備過程(1)將1000g煙酸、20g辛伐他汀、1500g殼聚糖和100g黃原膠混合，加入80X乙醇溶液6000ml加熱使之完全溶解，在30°C、500r/min攪拌下注入體積比為3:1的二氯甲烷和正己烷的混合溶液9000ml中，繼續攪拌開始形成乳滴，攪拌20min後補加體積比為3:1的二氯甲烷和正己烷的混合溶液3000ml，繼續攪拌至乳滴固化，形成不粘連的微球，過濾，水洗，5(TC烘乾，製得緩釋微球2566g;(2)將製備的緩釋微球過60目篩，和800g糊精、280g木糖醇混合均勻，加入5X聚維酮K30的乙醇溶液1200ml製備軟材，過20目篩制溼顆粒，60°C乾燥，加入50g硬脂酸鎂混合均勻，壓片，製得煙酸辛伐他汀緩釋片。實施例4煙酸辛伐他汀緩釋片釋放度曲線取實施例1-3製備的煙酸辛伐他汀緩釋片進行體外釋放度試驗，用以檢驗各時間點的釋放限度。試驗條件採用溶出度測定法(中國藥典2005年版附錄XC第一法)，以1000ml水為溶劑，轉速100r/min，以煙酸為考察指標，分別考察2、4、6、10、16、20、24小時的釋放度。試驗結果如下表l，釋放曲線見附圖1-3。表1體外釋放度數據結果tableseeoriginaldocumentpage6試驗結論由以上試驗結果可以看出，本發明製備的煙酸辛伐他汀緩釋片體外釋放度良好，完全符合本發明規定的範圍限度，具有良好的緩釋性。權利要求一種煙酸辛伐他汀藥物組合物緩釋片，其特徵在於由煙酸、辛伐他汀、殼聚糖、黃原膠製成的微球和其他輔料組成，各組分按重量份數計為煙酸0.5-1份，辛伐他汀0.02份，殼聚糖0.7-1.5份，黃原膠0.05-0.1份，其他輔料0.2-1.2份。2.根據權利要求1所述的煙酸辛伐他汀藥物組合物緩釋片，其特徵在於將煙酸、辛伐他汀、殼聚糖和黃原膠採用溶劑_非溶劑法製成緩釋微球。3.根據權利要求2所述的煙酸辛伐他汀藥物組合物緩釋片，其特徵在於緩釋微球的製備步驟為將煙酸、辛伐他汀、殼聚糖和黃原膠混合，加入80%乙醇溶液加熱使之完全溶解，在30°C、500r/min攪拌下注入不良溶劑中，繼續攪拌開始形成乳滴，攪拌20min後補加不良溶劑，繼續攪拌至乳滴固化，形成不粘連的微球，過濾，水洗，5(TC烘乾，製得緩釋微球。4.根據權利要求3所述的微球的製備方法，其特徵在於不良溶劑為體積比為3:l的二氯甲烷和正己烷的混合溶液。5.根據權利要求1所述的煙酸辛伐他汀藥物組合物緩釋片，其特徵在於其他輔料包括乳糖、甘露醇、糊精、山梨醇、木糖醇、滑石粉、硬脂酸鎂、聚維酮K30中的一種或幾種。6.—種製備權利要求l-5任一所述的煙酸辛伐他汀藥物組合物緩釋片的方法，其特徵在於包括如下步驟將製備的緩釋微球過60目篩，和乳糖、甘露醇、糊精、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種混合均勻，加入聚維酮K30的乙醇水溶液製備軟材，過篩制溼顆粒，乾燥，加入滑石粉或硬脂酸鎂混合均勻，壓片，製得煙酸辛伐他汀緩釋片。7.根據權利要求6製備的煙酸辛伐他汀藥物組合物緩釋片，其中以煙酸為考察指標，每片在2、4、6、10、16、20、24小時的釋放量分別應為標示量的10%_30%、20%-50%、30%-60%、45%-75%、60%-85%、70%_95%和85%以上。全文摘要本發明涉及一種煙酸辛伐他汀藥物組合物緩釋片，由煙酸0.5-1份，辛伐他汀0.02份，殼聚糖0.7-1.5份，黃原膠0.05-0.1份，其他輔料0.2-1.2份組成。先將煙酸、辛伐他汀、殼聚糖和黃原膠採用溶劑-非溶劑法製成緩釋微球，再和其他輔料製成緩釋片。其中每片在2、4、6、10、16、20、24小時的釋放量分別應為標示量的10％-30％、20％-50％、30％-60％、45％-75％、60％-85％、70％-95％和85％以上。本發明中煙酸和辛伐他汀聯合用藥用於降低高膽固醇和血脂，療效更為顯著。文檔編號A61K47/36GK101780081SQ20101013644公開日2010年7月21日申請日期2010年3月31日優先權日2010年3月31日發明者楊明貴申請人:海南美蘭史克製藥有限公司