新的皮質多巴胺能-和nmda-受體介導的穀氨酸能神經傳遞調節劑的製作方法

2023-05-04 04:33:31 2

新的皮質多巴胺能-和nmda-受體介導的穀氨酸能神經傳遞調節劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及新的取代的苯氧基乙基衍生物，其用皮質和基底神經節多巴胺能和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體介導的穀氨酸能神經傳遞的調節劑。在其他方面，本發明涉及這些化合物在療法中的應用和包含本發明化合物的藥物組合物。
【專利說明】新的皮質多巴胺能-和NMDA-受體介導的穀氨酸能神經傳
遞調節劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及新的取代的苯氧基-乙基-胺衍生物，其用作皮質和基底神經節多巴胺能和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體介導的穀氨酸能神經傳遞的調節劑。在其他方面，本發明涉及這些化合物在療法中的應用和包含本發明化合物的藥物組合物。
【背景技術】
[0002]多巴胺是腦中的神經遞質。自其在上世紀五十年代中被發現以來，已經深入地探究了多巴胺在腦中的功能。迄今為止，充分確立多巴胺在腦功能的幾個方面中是必不可少的，包括運動、認知、感覺、情緒和自主功能(例如調節食慾、體溫、睡眠)。因此，調節多巴胺能功能在治療廣泛影響腦功能的障礙中可能是有益的。實際上，直接或間接對中樞多巴胺受體起作用的藥物通常用於治療神經和精神障礙，例如亨廷頓病和帕金森病和精神分裂症。
[0003]抗精神病藥物(或精神安定藥)是一類對不同受體系統具有不同作用的化合物。然而，它們通常能夠阻斷基底神經節(即紋狀體)中的多巴胺D2受體並且用於處置精神病(包括妄想或幻覺以及紊亂的思維)，特別是精神分裂症和雙相情感障礙。
[0004]大腦皮質包括幾個主要區域，它們涉及高級功能，例如思維、情感、記憶和計劃。生物胺類例如多巴胺對哺乳動物皮質功能是重要的。升多巴胺途徑對皮質進行神經支配。這些途徑活性中的原發性或繼發性功能障礙導致在這些腦區域中的多巴胺處的活性失調且隨後導致精神病和神經症狀表現。前額皮質中的多巴胺D1和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體在突觸可塑性、記憶機制和認知中起關鍵作用。
[0005]亨廷頓病(HD)是中樞神經系統罕見的神經變性疾病，其特徵在於運動和認知功能進行性退化以及行為和精神病障礙。充分確立多巴胺能功能的一些方面在亨廷頓病中也受影響。亨廷頓病中的神經病理學改變涉及紋狀體、而且在許多其他腦區域中，例如皮質、黑質、下丘腦、小腦和丘腦中的顯著的細胞消亡和萎縮。
[0006]在HD中，穀氨酸和多巴胺(DA)傳遞改變，這可能誘導直接和間接途徑活性中的失衡且促成HD的運動、認知和精神病症狀(即皮質與紋狀體之間的通訊，Capeda等人；ASNNeuro20102(2)e00033)。因此，可以強化皮質多巴胺和NMDA傳遞並且對過度皮質下多巴胺傳遞發揮拮抗作用的化合物可以平衡控制運動功能的皮質-紋狀體-丘腦網狀結構中的異常功能作用(Alexander 等人；Ann.Rev.Neurosc1.19869357-381)。
[0007]JP2006-193494(Dainippon Ink and Chemicals, Inc)描述了一些用作心臟病治
療劑的季銨化合物。
[0008]W02009/133107(NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB，Sverige)描述了一些 1-(2, 3- 二氫-1, 4-苯並二噁英-2-基)甲胺衍生物，W02009/133109 (NSAB, Filial afNeuroSearch Sweden AB, Sverige)描述了一些 1-(2，3_ 二氧-1, 4_ 苯並二卩惡英 _2_ 基)甲胺衍生物，W02009/133110 (NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige)描述了一些1- (4H-1, 3-苯並二噁英-2-基)甲胺衍生物，其用作多巴胺神經傳遞調節劑，且更具體地用作多巴胺能穩定劑。然而，本發明的苯氧基-乙基-胺衍生物在先尚未報導。
[0009]發明概述
[0010]本發明的目的在於提供新的藥物活性化合物，其尤其是用於治療中樞神經系統中的障礙。本發明的另一個目的在於提供調節哺乳動物腦包括人腦中的多巴胺能和穀氨酸能系統的化合物。
[0011]本發明在其第一個方面中提供了式I的苯氧基-乙基-胺衍生物:
[0012]
【權利要求】
1.式I的苯氧基-乙基-胺衍生物:

2.權利要求1的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立體異構體或其立體異構體的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的類似物或其藥學上可接受的鹽，其中R1表示CH3或CF3。
3.權利要求1-2任一項的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立體異構體或其立體異構體的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的類似物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自C1-C4-烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3^ C(CH3)2CH2CH3^ CH2-環丙基、環丁基、環戊基、CH2CH2CH2F,CH2CH2CHF2、CH2CH2F,3, 3，3-三氟丙基和 4，4，4-三氟丁基。
4.權利要求1-3任一項的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立體異構體或其立體異構體的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的類似物或其藥學上可接受的鹽，其中R3選自H和 CH3。
5.權利要求1-2任一項的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立體異構體或其立體異構體的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的類似物或其藥學上可接受的鹽，其中R2和R3一起形成 CH2 (CH2) CH2 或 CH2 (CH2) 3CH2。
6.權利要求1-5任一項的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立體異構體或其立體異構體的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的類似物或其藥學上可接受的鹽，其中R4表示F或Cl。
7.權利要求1-5任一項的苯氧基-乙基-胺衍生物，其立體異構體或其立體異構體的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的類似物或其藥學上可接受的鹽，其中R』和R』 』獨立地表示氫或甲基。
8.權利要求1的苯氧基-乙基-胺衍生物，其為: N-[2-(3-氟-5-甲基磺醯基-苯氧基)乙基]丙-1-胺； N-[2-(3-氟-5-甲基磺醯基-苯氧基)乙基]丁 -1-胺； N-乙基-2- (3-氟-5-甲基磺醯基-苯氧基)乙胺；N-[2-(3-氟-5-甲基磺醯基-苯氧基)乙基]-N-甲基-丙-1-胺； N-[2-(3-氯-5-甲基磺醯基-苯氧基)乙基]丙-1-胺； N-[2-(3-氟-5-甲基磺醯基-苯氧基)乙基]丁 -2-胺； N-[2-(3-氟-5-甲基磺醯基-苯氧基)乙基]環戊胺； N-[2-(3-氟-5-甲基磺醯基-苯氧基)乙基]-2-甲基-丁-2-胺； N-[2-(3-氟-5-甲基磺醯基-苯氧基)乙基]環丁胺； N-[2-(3-氟-5-甲基磺醯基-苯氧基)乙基]丙-2-胺； .1-[2-(3-氟-5-甲基磺醯基-苯氧基)乙基]哌啶； N, N- 二乙基-2-(3-氟-5-甲基磺醯基-苯氧基)乙胺； N-1，1- 二-氘-丙基-[2- (3-氟-5-甲磺醯基-苯氧基)-乙基]-胺； N-(環丙基甲基)-N-{2-[3-氟-5-(甲基磺醯基)-苯氧基]乙基}胺； N-{2-[3-氟-5-(甲基磺醯基)苯氧基]乙基}-N-異丁胺； .1-[2-(3-氟-5-甲基磺醯基-苯氧基)乙基]氮雜環丁烷； .1-(3-氟-5-甲基磺醯基-苯氧基)-N-丙基-丙-2-胺；或 .2-(3-氟-5-甲基磺醯基-苯氧基)-N-丙基-丙-1-胺； 其立體異構體或其立體異構體的混合物或其N-氧化物或其藥學上可接受的鹽。
9.藥物組合物，包含治療有效量的權利要求1-8任一項的苯氧基-乙基-胺衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的類似物或其藥學上可接受的鹽與至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
10.權利要求1-8任一項的苯氧基-乙基-胺衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的類似物或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。
11.權利要求1-8任一項的苯氧基-乙基-胺衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的類似物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療、預防或緩解哺乳動物包括人的疾病或障礙或病症的藥物中的用途，所述疾病、障礙或病症對調節中樞神經系統中的多巴胺能功能有應答。
12.權利要求11的用途，其中所述疾病、障礙或病症選自精神病、精神分裂症、精神分裂症樣障礙、雙相情感障礙、精神障礙、藥物誘發的精神病、情感障礙、焦慮性障礙、抑鬱症、強迫觀念與行為疾病、痴呆、與年齡相關的認知缺損、自閉症譜系障礙、ADHD、腦癱、吉勒德拉圖雷症候群、腦損傷、睡眠障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、頭痛、特徵在於肌緊張增加的病症中的疼痛、帕金森病、帕金森症候群、運動障礙、L-DOPA誘發的運動失調、遲發性運動障礙、張力失調、抽搐和震顫性痴呆、亨廷頓病、藥物誘發的運動障礙、多動腿、發作性睡病、阿爾茨海默病和與阿爾茨海默病相關的障礙。
13.權利要求11的用途，其中所述疾病、障礙或病症選自精神分裂症、L-DOPA誘發的運動失調和亨廷頓病。
14.治療、預防或緩解活動物體包括人的疾病或障礙或病症的方法，所述疾病、障礙或病症對調節中樞神經系統中的多巴胺能和穀氨酸能功能有應答，該方法包括對有此需要的這種活動物體給予治療有效量的權利要求1-8任一項的苯氧基-乙基-胺衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物或其N-氧化物或其完全或部分氘代的類似物或其藥學上可接受的鹽的步驟。
【文檔編號】A61P25/16GK103476746SQ201280019006
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年4月17日 優先權日:2011年4月19日
【發明者】C·索內松, J·卡爾松, P·斯文松 申請人:綜合研究實驗室瑞典股份公司