豆腐果素緩釋微丸及其製備方法
2023-05-04 07:30:26
專利名稱：豆腐果素緩釋微丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種豆腐果素的劑型，特別是一種豆腐果素緩釋微丸及其製備方法。
背景技術：
豆腐果苷(Helicid)，又名神衰果素，系從山龍眼科植物蘿蔔樹(Helicidessatia Hook)果中提取的有效成分，化學名苯甲醛-O-β-D-阿洛吡喃糖苷(C13H16O7)，屬於鎮靜安眠止痛藥。它的結構與天麻素相似，但其鎮靜、安眠、止痛的作用較天麻素強。臨床主要用於神經衰弱，神經衰弱症候群、血管性頭痛、三叉神經痛等，特別對神經衰弱引起的頭痛、頭昏、睡眠障礙顯效較快。
目前市售品種為普通片劑，一天需多次用藥。而中國專利申請(公開號為CN 1478482A)雖公開了一種豆腐果素緩、控釋製劑，但沒有闡述該製劑及其製備方法在重現性、圓整性、均勻性等方面的問題。
另一方面，微丸作為藥物的一種多單位劑型，具有許多優點，如受食物輸送節律的影響很小，可以提高藥物與胃腸道的接觸面積，使藥物吸收完全；在體內的滯留時間延長，血藥濃度波動減小；另外，由於緩釋或控釋微丸的釋藥行為是組成一個劑量的各個小丸釋藥行為的總和，因此釋藥規律的重現性、一致性更佳。在目前各種具體藥物的緩、控釋微丸的製備中，根據各種藥物活性成分的特點，選擇合適的各種輔料，使上藥及包衣均勻，進一步使緩、控釋藥物的效果及穩定性更佳，並能使該製備方法在工業化生產時重現性及一致性更佳，是現在緩釋或控釋微丸製備技術中亟待解決的問題及技術難點所在。
發明內容
本發明的目的在於解決上述技術問題，提供一種上藥及包衣均勻、緩釋效果更優的豆腐果素緩釋微丸。
本發明通過下列技術方案來實現上述目的一種豆腐果素緩釋微丸，其包括60％～80％的空白丸芯、12％～34％的藥物層、0.2％～2％的隔離層和2％～15％的包衣層；其中藥物層包括佔整個微丸10％～30％的藥物活性成分豆腐果素微粉和1.5％～4％的黏合劑，隔離層由隔離材料組成，包衣層包括佔整個微丸2％～15％的包衣材料、0％～2％的增塑劑、0％～2％的致孔劑和0％～2％的抗粘劑；上述百分比均為重量百分比。
其中，藥物活性成分豆腐果素微粉是指粉粒平均粒徑不超過200μm的豆腐果素微粉，更佳的是95％粉粒粒徑小於100μm，這不僅能使其配置成上藥液時保持均勻穩定，而且也使得藥物顆粒不易堵塞流化床的槍頭，從而使上藥更加均勻、快速。當然，眾所周知，豆腐果素微粉粒徑越小，則上述效果更佳。而為得到所需粒徑大小的豆腐果素微粉，可從市場上購買，或將常規的豆腐果素原料用各種現有物理、化學等方法粉碎得到，本發明採用氣流粉碎機來粉碎自製，得到95％微粒粒徑在100μm以下的豆腐果素微粉。
空白丸芯作為本發明緩釋微丸的核芯，也可根據最終微丸所需達到的粒徑來選擇其粒徑大小，各種大小空白丸芯有市售，或根據現有技術自製。本發明選擇粒徑大小在0.4～1.2mm範圍，更多的是0.8mm左右的市售空白丸芯。
本發明所說的黏合劑是指適宜將藥物活性成分配置成上藥懸浮液，並有助於藥物活性成分粘附包覆於空白丸芯上的物質，其含量太少，特別是小於微丸重量的1.5％，則上藥率低；反之，如含量太高，則上藥懸浮液粘度太高而上藥不均。本發明黏合劑優選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和甲基纖維素(MC)。
所說的隔離材料是指在藥物層和包衣層之間形成一種屏障，隔離兩者的物質，以免藥物層與包衣層發生反應或是藥物向包衣層滲透而影響微丸的穩定性；其含量太少，則隔離效差，反之，則影響釋藥速度。本發明優選羥丙基甲基纖維素(HPMC)和/或甲基纖維素(MC)。
包衣材料是形成包衣層的最主要物質，其含量太少，則不能控制釋藥速度且重現性比較差，反之，則不能達到理想的釋藥效果。本發明針對藥物活性成分豆腐果素，其包衣增重，即包衣材料(固含量)相對於空白丸芯的重量百分比，較佳地控制在2～20％。本發明包衣材料優選乙基纖維素(EC)和/或丙烯酸樹脂，其中丙烯酸樹脂優選丙烯酸樹脂RS、丙烯酸樹脂RL和丙烯酸樹脂NE30D中的一種或幾種，更優選丙烯酸樹脂RS/RL混合物，其中丙烯酸樹脂RS與丙烯酸樹脂RL的重量比為1～25∶1，最優選其比例為17∶1。
當然，在包衣層中，還可以根據使用的不同包衣材料，添加各種不同的其它輔料，如在以乙基纖維素(EC)為包衣材料時，添加致孔劑，而在以丙烯酸樹脂為包衣材料時，則添加增塑劑和抗粘劑等，當然，也可以根據需要，添加其它輔料，如色素、抗靜電材料等。總之可以是本領域技術人員所能考慮到的任何情況。本發明的增塑劑優選檸檬酸三乙脂(TEC)和/或鄰苯二甲酸二乙脂(DEP)，致孔劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇(PEG)和羥丙基纖維素(HPC)中的一種或幾種，該抗粘劑選自滑石粉、二氧化矽和硬脂酸鎂中的一種或幾種。
其中，本發明選作黏合劑、隔離材料和致孔劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)採用低黏度的HPMC，黏度在2～20cps，更優選6cps，因粘度太高會影響釋藥速率。
在本發明較佳實施例中，豆腐果素緩釋微丸包括70％～75％的空白丸芯、18％～21％的藥物層、1％～1.5％的羥丙基甲基纖維素隔離層和3％～9％的包衣層；其中藥物層包括佔整個微丸重量16％～18％的藥物活性成分豆腐果素微粉和2％～3％的羥丙基甲基纖維素，包衣層包括包衣材料乙基纖維素和佔乙基纖維素重量15％左右的致孔劑羥丙基甲基纖維素，或者包衣材料丙烯酸樹脂RS/RL混合物(RS/RL為17∶1)、和分別佔丙烯酸樹脂重量20％及2％左右的增塑劑檸檬酸三乙脂和抗粘劑滑石粉。
本發明的另一目的是提供一種上述豆腐果素緩釋微丸的製備方法。
本發明的製備方法選用現有流化床底噴包衣技術，其包括利用流化床將空白丸芯依次用配置好的上藥懸浮液、重量百分比為3～5％的隔離材料溶液、包衣液噴塗包覆，再熱處理製成本發明的緩釋微丸；其中該上藥懸浮液由藥物活性成分豆腐果素微粉、黏合劑和水配置成，該豆腐果素微粉在上藥液中的重量含量為10～50％；該包衣液的重量含量(固含量)為10～15％，含或不含增塑劑、致孔劑和/或抗粘劑等其它輔料。
其中，流化床選擇的各種噴塗條件，如上藥、噴塗隔離材料及包衣時的物料溫度，噴速，以及熱處理溫度和時間等都可以同常規。本發明上藥、噴塗隔離材料時的物料溫度選擇35℃左右，而包衣則根據不同包衣材料來選擇溫度，本發明一般在25～35℃；而三層噴塗的噴速均調節在0.5～10ml/min，特別是0.5～5ml/min範圍內；而熱處理溫度則一般在室溫至60℃之間。
本發明的豆腐果素緩釋微丸上藥、包衣均勻，具有更佳的穩定性和緩釋效果；而且製備方法簡單，更利於工業化生產，重現性和一致性更佳。
具體實施例方式
下面通過實施例來進一步說明本發明，但本發明並不受其限制。
其中，所用的材料與儀器來源為豆腐果素(雲南雲溪萬方天然藥物有限公司)，羥丙基甲基纖維素HPMC(6cps，日本信越)，乙基纖維素水分散體Surelease(卡樂康公司)，丙烯酸樹脂Eudragit RS、RL和NE30D(德固賽公司)，空白丸芯(上海愛的發有限公司，法國)，TEC(德固賽公司)，DEP(上海青浦合成試劑廠)，PEG(上海光明化工廠)，HPC和MC(日本信越)，未特殊說明的均為常規市售產品，氣流粉碎機(C0331Jetpharma，瑞士)，流化床Mini Glatt(德國Glatt)。
本發明的豆腐果素微粉用上述氣流粉碎機粉碎，使95％微粒粒徑小於100μm。
實施例1稱取主藥豆腐果素微粉12g，與已溶解2g HPMC的水溶液混合，配製成主藥含量為25％(w/w)的水溶液，攪拌30分鐘；取0.8mm的空白丸芯50g，置流化床底噴設備中，物料溫度為35℃，噴速0.5～5ml/min上藥；取HPMC1g，配置濃度為5％(w/w)的水溶液，相同條件噴塗包覆隔離層；取乙基纖維素水分散體Surelease，配製乙基纖維素固含量為12％(w/w)的包衣液，其中乙基纖維素的量為2g，即包衣增重4％，包衣液中加入致孔劑HPMC0.3g，將以上上藥噴塗隔離層的微丸置流化床底噴設備，物料溫度35℃，噴速0.5～5ml/min，包衣結束後60℃熱處理12h。
實施例2上藥與包隔離層方法同上；取丙烯酸樹脂RS/RL用水配製丙烯酸樹脂固含量為15％的包衣液，樹脂量為5g，即包衣增重10％，RS/RL(w/w)為17/1，包衣液中加入增塑劑TEC 1g，滑石粉0.1g，置流化床底噴設備中，物料溫度25℃，噴速0.5～10ml/min，包衣結束後40℃熱處理12h。
實施例3稱取主藥豆腐果素微粉6.5g，與已溶解1g PVP的水溶液混合，配製成主藥含量為10％(w/w)的水溶液，攪拌30分鐘；取0.8mm的空白丸芯50g，置流化床底噴設備中，物料溫度為35℃，噴速0.5～5ml/min上藥；取HPMC0.125g，配置濃度為5％(w/w)的水溶液，相同條件噴塗包覆隔離層；取丙烯酸樹脂NE30D，配製丙烯酸樹脂固含量為10％(w/w)的包衣液，其中丙烯酸樹脂NE30D為3.75g，即包衣增重7.5％，包衣液中加入增塑劑DEP0.825g，硬脂酸鎂0.3g，將以上上藥噴塗隔離層的微丸置流化床底噴設備，物料溫度25℃，噴速0.5～5ml/min，包衣結束後40℃熱處理12h。
實施例4稱取主藥豆腐果素微粉30g，與已溶解4g PVP的水溶液混合，配製成主藥含量為50％(w/w)的水溶液，攪拌30分鐘；取0.8mm的空白丸芯60g，置流化床底噴設備中，物料溫度為35℃，噴速0.5～10ml/min上藥；取HPMC2g，配置濃度為5％(w/w)的水溶液，相同條件噴塗包覆隔離層；取丙烯酸樹脂RS/RL用水配製丙烯酸樹脂固含量為15％的包衣液，樹脂量為3g(3％)，即包衣增重5％，RS/RL(w/w)為1/1，包衣液中加入增塑劑DEP 0.8g(0.8％)，二氧化矽0.2g(0.2％)，將上述上藥噴塗隔離層的微丸置流化床底噴設備，物料溫度25℃，噴速0.5～5ml/min，包衣結束後40℃熱處理12h。(微丸100g)實施例5稱取主藥豆腐果素微粉12g，與已溶解1.5g HPMC的水溶液混合，配製成主藥含量為30％(w/w)的水溶液，攪拌30分鐘；取0.8mm的空白丸芯50g，置流化床底噴設備中，物料溫度為35℃，噴速0.5～5ml/min上藥；取HPMC 1g，配置濃度為5％(w/w)的水溶液，相同條件噴塗包覆隔離層；取丙烯酸樹脂RS/RL混合物用水配製丙烯酸樹脂固含量為15％的包衣液，樹脂量為10g，即包衣增重20％，RS/RL(w/w)為10/1，增塑劑TEC 1.5g，二氧化矽0.4g，將上述上藥並噴塗隔離層的微丸置流化床底噴設備，物料溫度25℃，噴速0.5～10ml/min，包衣結束後40℃熱處理12h。
實施例6以MC為黏合劑，餘上藥方法如實施例3；取MC 0.75g，配置濃度為3％(w/w)的水溶液，相同條件噴塗包覆隔離層；取乙基纖維素水分散體Surelease，配製乙基纖維素固含量為12％(w/w)的包衣液，其中乙基纖維素的量為5g，即包衣增重10％，包衣液中加入致孔劑HPC 0.75g，將以上上藥噴塗隔離層的微丸置流化床底噴設備，物料溫度35℃，噴速0.5～5ml/min，包衣結束後60℃熱處理12h。
上述致孔劑還可換用PEG，製得同樣效果的緩釋微丸。
用篩析法測定上述實施例製得的微丸粒徑分布，結果見下表1。下表中的上藥丸芯是指僅有藥物層的丸芯。
表1 丸芯上藥法製備得豆腐果素載藥小丸得粒徑分布(n＝3)
並用常規方法[陳挺，陳慶華，鹽酸苯丙醇胺微丸的製備工藝研究，上海醫藥工業雜誌，1999，30(8)]進行上述實施例的工藝評價，結果見表2。
表2 丸芯上藥法製備豆腐果素小丸的工藝評價(n＝3)
試驗實施例1取實施例1、2對本發明豆腐果素緩釋微丸進行體外藥物溶出試驗，結果見表3、4。
表3實施例1、2製得的同一批微丸釋放結果(n＝3)
由表中數據可見，本發明的豆腐果素緩釋微丸緩釋均勻，具有較佳且穩定的緩釋效果，說明本發明微丸具有較佳的均勻性。
表4實施例1製得的不同批微丸間的釋放結果(n＝3)
由表中數據可見，本發明同一處方不同批次製成的豆腐果素緩釋微丸緩釋均勻，結果重複性好，說明本發明微丸再現性佳。
試驗實施例2穩定性數據對本發明實施例1豆腐果素緩釋微丸進行穩定性考察，結果表明本品在高溫(40℃)、高溫高溼(40℃×RH75％)條件下3個月，室溫(25℃、RH60％)條件下6個月，其釋放度變化與原始數據比較無明顯變化，如表5所示。
表5 實施例1同一批號小丸穩定性考察後的釋放度變化(n＝3)
權利要求
1.一種豆腐果素緩釋微丸，其包括60％～80％的空白丸芯、12％～34％的藥物層、0.2％～2％的隔離層和2％～15％的包衣層；其中藥物層包括佔整個微丸10％～30％的藥物活性成分豆腐果素微粉和1.5％～4％的黏合劑，隔離層由隔離材料組成，包衣層包括佔整個微丸2％～15％的包衣材料、0％～2％的增塑劑、0％～2％的致孔劑和0％～2％的抗粘劑；上述百分比均為重量百分比。
2.如權利要求1所述的緩釋微丸，其特徵在於該黏合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纖維素。
3.如權利要求1所述的緩釋微丸，其特徵在於該隔離材料為羥丙基甲基纖維素和/或甲基纖維素。
4.如權利要求1所述的緩釋微丸，其特徵在於該包衣材料選自乙基纖維素和丙烯酸樹脂。
5.如權利要求4所述的緩釋微丸，其特徵在於該丙烯酸樹脂選自丙烯酸樹脂RS、丙烯酸樹脂RL和丙烯酸樹脂NE30D中的一種或幾種。
6.如權利要求5所述的緩釋微丸，其特徵在於該丙烯酸樹脂為丙烯酸樹脂RS/RL混合物，其中丙烯酸樹脂RS與丙烯酸樹脂RL的重量比為1～25∶1。
7.如權利要求6所述的緩釋微丸，其特徵在於該丙烯酸樹脂RS與丙烯酸樹脂RL的重量比為17∶1。
8.如權利要求1所述的緩釋微丸，其特徵在於該增塑劑為檸檬酸三乙脂和/或鄰苯二甲酸二乙脂，該致孔劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇和羥丙基纖維素中的一種或幾種，該抗粘劑選自滑石粉、二氧化矽和硬脂酸鎂中的一種或幾種。
9.如權利要求1～8任一項所述的緩釋微丸，其特徵在於其包括70％～75％的空白丸芯、18％～21％的藥物層、1％～1.5％的羥丙基甲基纖維素隔離層和3％～9％的包衣層；其中藥物層包括佔整個微丸重量16％～18％的藥物活性成分豆腐果素微粉和2％～3％的羥丙基甲基纖維素，包衣層包括包衣材料乙基纖維素和佔乙基纖維素重量15％的致孔劑羥丙基甲基纖維素，或者包衣材料丙烯酸樹脂RS/RL混合物、和分別佔丙烯酸樹脂重量20％及2％的增塑劑檸檬酸三乙脂和抗粘劑滑石粉。
10.一種如權利要求1～8任一項豆腐果素緩釋微丸的製備方法，其包括利用流化床，將空白丸芯依次用上藥懸浮液、重量百分比為3％～5％的隔離材料溶液、包衣液噴塗包覆，再熱處理製成本發明的緩釋微丸；其中該上藥懸浮液含有藥物活性成分豆腐果素微粉和黏合劑，該豆腐果素微粉的重量含量為10～50％，該包衣液為固含量為10～15％的包衣材料水溶液，含或不含增塑劑、致孔劑和/或抗粘劑。
全文摘要
本發明公開了一種豆腐果素緩釋微丸，其包括 60％～80％的空白丸芯、12％～34％的藥物層、0.2％～2％的隔離層和2％～15％的包衣層；其中藥物層包括佔整個微丸 10％～30％的藥物活性成分豆腐果素微粉和1.5％～4％的黏合劑，隔離層由隔離材料組成，包衣層包括佔整個微丸2％～15％的包衣材料、0％～2％增塑劑、0％～2％致孔劑和0％～ 2％抗粘劑。本發明還公開了其利用流化床噴塗包覆的製備方法。該產品上藥、包衣均勻，重現性和一致性更佳，具有更佳的穩定性和緩釋效果。
文檔編號A61K9/16GK1977851SQ200510111120
公開日2007年6月13日 申請日期2005年12月2日 優先權日2005年12月2日
發明者陸偉根, 盧文芸 申請人:上海醫藥工業研究院