一種降低異丙喘寧氣霧劑臨床副作用的藥物的製作方法

2023-05-04 02:45:01 2

本發明屬於藥劑
技術領域：
，尤其涉及一種降低異丙喘寧氣霧劑臨床副作用的藥物。
背景技術：
：慢性支氣管炎是氣管、支氣管黏膜及其周圍組織的慢性非特異性炎症。臨床上以咳嗽、咳痰或伴有氣喘等反覆發作為主要症狀，每年持續3個月，連續2年以上。早期症狀輕微，多於冬季發作，春夏緩解。晚期因炎症加重，症狀可常年存在。其病理學特點為支氣管腺體增生和黏膜分泌增多。病情呈緩慢進行性進展，常並發阻塞性肺氣腫，嚴重者常發生肺動脈高壓，甚至肺源性心臟病。目前採用氣霧吸入療法是治療慢性支氣管炎主要方法之一，如採用異丙喘寧氣霧劑吸入治療，雖然效果較好，但往往也帶來副作用，如伴有心悸、心動過速、高血壓、震顫、頭痛、噁心等，亦可能引起排尿困難的副作用，同樣給患者帶來痛苦。為解決異丙喘寧氣霧劑在使用中存在的副作用問題，發明人在多年的臨床治療實踐中，對異丙喘寧氣霧劑進行改進，利用中西醫結合的原理，即加入可以防止產生副作用的中藥提取物，經臨床驗證，取得了顯著的治療效果。技術實現要素：本發明的目的是提供一種降低異丙喘寧氣霧劑臨床副作用的藥物。本發明的目的是通過以下技術方案實現的，該降低異丙喘寧氣霧劑臨床副作用的藥物由異丙喘寧14-18份、生物製劑7-11份、四氟乙烷18-22份、無水乙醇450-500份、司盤5-9份、十二烷基磺酸鈉10-20份、蘋果香精4-8份製成。所述的司盤為司盤85。所述生物製劑由葉上珠根80份、地五泡藤60份、紅田烏草30份粉碎混勻，加入8倍生物質重量的蒸餾水浸泡20min後加熱煮沸，開始用強火，沸騰後改用文火，保持微沸40min，攪拌，趁熱過濾，藥渣再加蒸餾水同法煎煮20min濾過，合併濾液，水煎液經濃縮乾燥後製成。製備方法：將生物製劑和異丙喘寧粉碎過200目篩，加入純化水適量攪拌溶解均勻，接著加入無水乙醇、十二烷基磺酸鈉、司盤，高剪切均質機下均質攪拌約30min，加入蘋果香精，繼續攪拌20min，灌裝扎閥，充拋射劑四氟乙烷，檢漏稱重，安裝助動器即得。本發明所述的氣霧劑與市售異丙喘寧氣霧劑性狀比較試驗：①每欺主藥含量和含量均勻度測定：本實驗採用收集第6，10，100，105，190，200噴的方法。結果表明，2種氣霧劑的平均每撤主藥含量均在標示量的80％-120％之間。本實驗採用平均每欺主藥含量的測定方法，測定2種氣霧劑10瓶的平均每欺主藥含量，觀察其均勻度，結果表明，2種氣霧劑的含量均勻度均符合藥典的要求。②空氣動力學霧粒大小分布的測定：本實驗採用8級andesron多級圓盤撞擊取樣器測定了2種氣霧劑的空氣動力學顆粒大小分布，並採用通用的usp法計算了mmad及其gsd，實驗結果表明，本發明所述的氣霧劑的mmad為約3.52-3.71μm，市售異丙喘寧氣霧劑的mmad為3.47-3.61μm左右，均在有效粒徑範圍之內，而gsd數值也符合要求。③溫度下降效應測定及年洩漏率等的測定：本實驗採用直接測定的方式進行了2種拋射劑氣霧劑的溫度下降效應測定，實驗發現本發明所述的氣霧劑其溫度下降值與市售異丙喘寧氣霧劑基本一致。本實驗採用中國藥典2005年二部的方法測定了6批氣霧劑的年洩漏率；同時分別測定了其每瓶總欺次和微生物限度，結果微生物限度均符合規定。毒性試驗1、實驗動物清潔級健康sd雌性大鼠40隻，體質量(196±5)g，用作慢性毒理實驗；清潔級健康昆明雌性小白鼠20隻，體質量(23±4)g，用作急性毒理實驗。餵以普通飼料，普通飲水。室溫控制在(23±2)℃，溼度(54±3)％，自然光照。2、急性毒理實驗根據(中藥、天然藥物研究註冊工作手冊)，選用清潔級健康昆明雌性小白鼠20隻，隨機分為2組，治療組和空白對照組各10隻。治療組按正常成人吸入量折算成小白鼠的劑量，每日灌服本發明的氣霧劑1次。空白對照組予1ml/20g體質量0.9％氯化鈉注射液灌服。3、慢性毒性實驗清潔級健康sd雌性大鼠40隻，隨機分為4組，正常對照組及治療組的小、中、大劑量組，每組各10隻。對照組予1ml/20g體質量0.9％氯化鈉注射液灌胃，治療組的小、中、大劑量組是成人正常用量折算成大鼠劑量的10、30、60倍，灌胃給藥，每日1次，實驗周期為3個月。4、急性毒性實驗結果小白鼠在給藥15d內無死亡，給藥後觀察小鼠外觀、毛色、光澤正常，社會行為、反應均正常，攝食、排洩正常。10d後人工處死解剖，觀察其心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、腦、卵巢、子宮均未見異常。病理學檢查：蘇木精一伊紅(he)染色，治療組臟器表面光滑，組織結構排列有序，細胞大小、形態正常，胞漿、胞核染色清晰，與空白對照組比較差異無統計學意義(p＞0.05)。5、慢性毒理實驗結果治療組的小、中、大劑量組和正常對照組大鼠的外觀、毛色，社會行為、刺激性等和對周圍環境、食物、水的興趣等比較差異均無統計學意義(p＞0.05)。4組大鼠實驗後體質量均較本組實驗前增加(p＜0.05)，但4組實驗後體質量比較差異均無統計學意義(p＞0.05)，4組大鼠實驗後血液細胞學指標、血液生化學指標、重要臟器係數比較差異均無統計學意義(p＞0.05)。4組大鼠處死後重要臟器行病理切片染色檢查，he染色。治療組大鼠臟器組織結構排列有序，細胞大小、形態正常，胞漿、胞核染色清晰，與正常對照組比較差異無統計學意義(p＞0.05)。毒性試驗表明，本發明所述藥物給藥大、小白鼠後未見毒性反應。臨床資料1、一般資料選擇2010年2月至2014年6月在本院住院的200例支氣管炎患者，其中男120例，女80例；在患者知情和自願的基礎上，將200例患者隨機分為治療組、對照組，每組均為100例患者。使用市售異丙喘寧氣霧劑治療的為對照組，使用本發明所述的氣霧劑為治療組。各組在年齡、性別等一般資料比較無統計學意義，具有可比性。2、治療方法治療組採用本發明所述的氣霧劑吸入治療，對照組採用市售異丙喘寧氣霧劑吸入治療；兩組均每次2噴，每日3次；用藥3周後觀察療效。3、療效判定標準參照《中醫病證診斷療效標準》痊癒：臨床症狀和體徵消失，體溫正常，肺部哮鳴音消失，x線攝片肺部病灶吸收；顯效：臨床症狀、體徵有明顯好轉；有效：臨床症狀和體徵減輕，肺部哮鳴音、痰鳴音減少，x線攝片肺部病灶未完全吸收；無效：臨床症狀、體徵無好轉或臨床出現併發症或由於嚴重不良反應出現必須更換其他藥物治療，白細胞總數、分類和x線胸片檢查無改變。4、治療結果如下表所示。組別例數日吸量痊癒有效無效副作用總有效率治療組1006噴603010090％對照組1006噴4045151885％通過以上臨床資料可知，治療組和對照組吸入的藥量相等，但是治療組取得了理想的治療效果，總有效率高於對照組，說明治療組中各成份配伍後發生了協同增效作用。而且治療組毒性降低，沒有出現毒副作用而對照組使用異丙喘寧氣霧劑吸入治療，有9例伴發心悸，有5例出現頭痛、4例出現噁心症狀。由此可知，本發明所述藥物較好的克服了普通市售異丙喘寧氣霧劑臨床使用副作用的問題。在對治療組患者進行隨訪時，其中有4例患者反映，吸入本發明的氣霧劑後，不但支氣管炎得到了治療，而且面部激素依賴性皮炎也得到了有效的治療。得到這一信息後，我們利用本發明的氣霧劑隨即對15例患有小兒面部激素依賴性皮炎的患者進行了治療。療效判定標準，參照國家中醫藥管理局頒布的《中醫病證診斷療效標準》擬定。(1)痊癒：皮損消退，症狀消失；(2)顯效：皮損消退50％以上，症狀明顯改善；(3)好轉：皮損消退30％以上，症狀好轉；(4)無效：皮損消退30％以下，症狀未見好轉。其中痊癒10例，顯效4例，好轉1例，有效率達到100％。由此可知，吸入本發明的氣霧劑，不但對治療支氣管炎療效顯著，而且對小兒面部激素依賴性皮炎具有很好的治療效果。具體實施方式實施方式一：該降低異丙喘寧氣霧劑臨床副作用的藥物由異丙喘寧14g、生物製劑7g、四氟乙烷18g、無水乙醇450g、司盤5g、十二烷基磺酸鈉10g、蘋果香精4g製成。將生物製劑和異丙喘寧粉碎過200目篩，加入純化水適量攪拌溶解均勻，接著加入無水乙醇、十二烷基磺酸鈉、司盤，高剪切均質機下均質攪拌約30min，加入蘋果香精，繼續攪拌20min，灌裝扎閥，充拋射劑四氟乙烷，檢漏稱重，安裝助動器即得。所述的司盤為司盤85。所述生物製劑由葉上珠根80g、地五泡藤60g、紅田烏草30g粉碎混勻，加入8倍中藥重量的蒸餾水浸泡20min後加熱煮沸，開始用強火，沸騰後改用文火，保持微沸40min，攪拌，趁熱過濾，藥渣再加蒸餾水同法煎煮20min濾過，合併濾液，水煎液經濃縮乾燥後製成。實施方式二：該降低異丙喘寧氣霧劑臨床副作用的藥物由異丙喘寧16g、生物製劑9g、四氟乙烷20g、無水乙醇480g、司盤7g、十二烷基磺酸鈉15g、蘋果香精6g製成，製備方法同實施方式一。實施方式三：該降低異丙喘寧氣霧劑臨床副作用的藥物由異丙喘寧18g、生物製劑11g、四氟乙烷22g、無水乙醇500g、司盤9g、十二烷基磺酸鈉20g、蘋果香精8g製成，製備方法同實施方式一。當前第1頁12