通過花色素衍生物治療和預防黏膜炎的製作方法

2023-05-04 03:32:36 3

專利名稱：通過花色素衍生物治療和預防黏膜炎的製作方法
技術領域：
本文公開了治療和預防黏膜炎，特別是經過施用化學療法藥物或組合 施用所述藥物與放射療法之後的黏膜炎的方法。更具體地，本文公開了通 過施用治療有效量的花色素、原花色素、或含有花色素或原花色素至少一 種的提取物中的至少一種，來治療或預防黏膜炎。治療有效量的花色素、 原花色素或提取物可以單獨施用，或與治療有效量的抗炎劑、免疫調節劑、 止痛劑、抗微生物劑或抗真菌劑中的至少一種組合施用。本文還公開了治 療和預防黏膜炎的藥物組合物。
背景技術：
胂瘤學的第一目標是無論如何完全根除腫瘤，即使這樣會帶來嚴重的
副作用；無傷害為重("first， do no harm")的座右銘不是用於胂瘤治療的 準則，而要被先以治療為重("first， hasten to help")所取代。腫瘤學治療 通常包括根治性手術、包括光動力療法的靶向放射療法、大劑量化學療法 藥物、放射療法、和當患者有嚴重副作用時的最大耐受劑量的細胞因子。 這些治療以外，與化學療法組合施用針對特定腫瘤的單克隆抗體是已確立 的療法，其副作用與組合使用化學療法和放射療法所報導的相似。因此醫 藥職業所面臨的挑戰是運用所有可用的方法最大化治療結果。
然而，當前的療法的選擇性不足以只靶向腫瘤細胞；化學療法同樣靶 向所有活躍增殖的組織，在組織中造成的問題與放射療法所造成的相似。 這些治療誘導導致負免疫應答的壞死過程，並誘導嚴重的炎性過程。
放射療法和以上所有化學療法的副作用之一是黏膜炎，其通常影響腸 胃道，特別是口腔、食道、胃、腸和女性的陰道。多數情況都包括結腸和其它可及的黏膜。此外，黏膜炎的治療必須根據使用的每種類型的化學療 法或抗增殖藥物而有所調整。黏膜炎還可能影響性器官。
主要引起黏膜炎的藥物有蒽環類抗生素、氟尿嘧咬、紫杉醇、放線菌 素、光輝黴素、依託泊苷、拓樸替康、安吖啶、曱氨蝶呤、羥基脲及其和 其它化學療法藥物的組合，其它化學療法藥物如鉑#物等，是腫瘤學治 療中最常用的藥物。
黏膜炎是危害患者生活質量的嚴重症狀，令患者進食困難，並導致感 染，其需要中斷化學療法或替換混合物中的有效成分，這使得治療功效降 低。化學療法和放射療法的組合在卯％的患者中導致黏膜炎。黏膜炎由仍 在被研究的免疫反應、和化學療法對活躍增殖的組織的直接作用共同引起。 黏膜是活躍增殖的組織，在化學療法中由於黏膜層變薄而形成的損傷通常 隨後被細菌、真菌和病毒感染。考慮到黏膜炎的產生，完整的治療通常需 要全身施用抗生素、抗真菌劑或具有免疫刺激性質的抗炎劑，與包含調節 傷口癒合和預防感染的化合物的局部治療相結合。
發明簡述
本文描述了在患者例如有此需要的患者中治療或預防黏膜炎的方法， 包括向患者施用治療有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一種，所 述提取物如植物提取物，其包含花色素或原花色素的至少一種。例如，方 法可以包括施用治療有效量的花色素、原花色素或這樣的提取物中的一種 或多種，或這樣的化合物和提取物的多種組合。本文使用的術語"花色素" 包括花色素、花色素的糖苷配基即花色素、及其鹽和衍生物。此外，本文
使用的術語"花色素"(anthocyanoside)與術語"花色素"(anthocyan)是可互 換和同義的。並且，本文使用的術語"糖苷配基"(aglycone)是與術語"糖苷 配基"(aglycon)可互換和同義的。此外，本文使用的術語"原花色 素"(proanthocyanidin)是與術語"矢車菊苷配基"(procyanidin)可互換和同義的。
本文還描述了治療或預防黏膜炎的藥物組合物，其中所述組合物包含(l)治療有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一種，所述提取物如植
物提取物，包含花色素或原花色素的至少一種，和(2)可藥用賦形劑。例如， 組合物可以包括治療有效量的花色素、原花色素或這樣的提取物中的一種 或多種，或這樣的化合物和提取物的多種組合。
花色素的實例包括但不限於矢車菊素矢車菊苷元、翠雀素或天竺葵色 素的糖苷，或這樣的糖苷的糖苷配基。原花色素的實例包括但不限於原花 色素A2或原花色素B2。包含花色素或原花色素至少一種的植物提取物的 實例包括但不限於來自歐洲越桔(Vaccinium myrtillus)、葡萄(Vitis vinifera) 或含有這樣的化合物的其它植物的提取物。在一些實施方案中，花色素、 原花色素、或包含花色素或原花色素至少一種的提取物的治療有效量可為 約50mg到約500mg/單位劑量。在其它實施方案中，花色素、原花色素、 或包含花色素或原花色素至少一種的提取物的治療有效量可為約3000 mg/ 天或以下。並且，治療有效量的花色素、原花色素、或包含花色素或原花 色素至少一種的提取物可以通過全身施用如口服、或通過局部施用對患者 施用。
在某些實施方案中，本文描述的方法還可以包括施用治療有效量的抗 炎劑、免疫調節劑、止痛劑、抗^f效生物劑或抗真菌劑中的至少一種。並且， 本文描述的組合物還可以包含治療有效量的這些藥劑的至少 一種。抗炎劑、 免疫調節劑或止痛劑可以包括穿心蓮內酯或其天然或合成的類似物、倍半 薛內酯或其天然或合成的類似物、小白菊內酯(parthenolide)或其天然或合 成的類似物、菜薊苦素或其天然或合成的類似物、或多不飽和脂肪酸的異 丁醯胺、或花椒(Zanthoxyhim bungeanum)的親脂提取物或紫錐菊 (Echinacea angustifolia)的提取物。在某些方法和組合物中，花椒的親脂提 取物或紫錐菊的提取物存在的量約為0.02 mg到0.05 mg/單位劑量。
抗微生物劑或抗真菌劑可以是天然或合成的。例如，抗微生物劑或抗 真菌劑可以包括咪康唑；抗生素；苯並呋喃；異喹啉生物鹼，如苯菲啶生 物鹼或菲啶生物鹼；血才M^或其天然或合成的類似物；白屈菜赤鹼或其天 然或合成的類似物；白屈菜鹼或其天然或合成的類似物；eupomatenoid或其天然或合成的類似物；或包含任何這樣的化合物的提取物如植物提取物。 並且，抗微生物劑或抗真菌劑可以包括血根草(Sanguinaria canadensis), 博落回(Macleaya cordata)或小果博落回(Macleaya microcarpa)的提取物。 治療有效量的抗^f鼓生物劑或抗真菌劑可以通過全身施用如口服、或通過局 部施用對患者施用。
例如，方法可以包括施用，組合物可以包含片劑如緩慢溶解的片劑、 或其它藥物組合物。藥物組合物可以包括歐洲越桔的提取物、和從血根草、 博落回或小果博落回中提取的異會啉生物鹼。藥物組合物還可以包含花椒 的親脂提取物。
藥物組合物可以是多種形式。在一些實例中，其形式為片劑、膠嚢劑、 口香糖、液體形式、陰道凝膠劑或粒劑。在一些實施方案中，藥物組合物 是片劑形式如緩慢溶解的片劑，片劑中包含的花色素、原花色素、或包含 花色素或原花色素至少一種的提取物的治療有效量為約10 mg到約200 mg/片。在另一實施方案中，藥物組合物是片劑形式，片劑中包含的抗微 生物劑或抗真菌劑的治療有效量為約2 mg到約10 mg/片。
用本文描述的方法和組合物可以治療或預防患者身體多個部位的黏膜 炎。例如，黏膜炎可以發生在患者腸胃道的一部分，如患者的口腔、食道、 胃、腸或結腸。在其它實施方案中，黏膜炎可發生在性器官如陰道，或發 生在皮膚。在某些涉及性器官的情況下，可以對患者施用或在組合物中包 括治療有效量的苯菲啶生物鹼、苯並呋喃或其類似物、貫葉金絲桃素或其 類似物、或間苯三酚(fluoroglucinol)或其類似物。
在一些實施方案中，患者患有癌症。此外，黏膜炎的發生可以與對患 者施用化學療法或放射療法有關，如施用蒽環類抗生素、氟尿嘧啶、紫杉 醇、放線菌素、光輝黴素、依託泊苷、拓樸替康、安吖啶、曱氨蝶呤、羥 基脲或鉑絡合物。可以在患者接受化學療法之前、之後或同時對患者施用 治療有效量的花色素、原花色素、或包含花色素或原花色素至少一種的提 取物。發明詳述
花色素和原花色素是作用機制不同的物質，所述作用機理與其化學性 質部分相關。這些物質是有效的抗氧化劑、成纖維細胞增殖和胃水平的粘 液生產的刺激劑、蛋白酶(特別是P-葡糖醛酸糖苷酶、透明質酸酶和膠原酶) 有效的抑制劑、和有效的傷口癒合劑。它們的特點在於其對毛細血管脆性 和通透性的影響，其常常導致重要的局部抗炎活性。花色素和原花色素及
包含這樣的化合物的組合物在國際公開號WO 2006/063716A1(PCT申請 號PCT/EP2005/013047)中有所描述，將其全部內容出於所有目的完整併入 本文。取決於受黏膜炎影響的區域，將選擇最適當的多酚試劑。因為花色 素(anthocy anoside)和花色素(anthocy anidin)由於其化學性質具有很重的紅 色，將用於治療腸胃道。對於治療性器官或皮膚棵露部分，會用無色且對 於這些用途同樣有效的原花色素來代替花色素。
在例如歐洲越桔和其它物種的提取物中含量十分豐富的花色素，特別 是矢車菊苷元或翠雀素的糖苷、或這樣的糖苷的糖苷配基，在實驗性胃潰 瘍的多種模型中(幽門結紮、利血平、保泰松、束縛和乙酸)口服施用時， 在大鼠中顯示顯著的預防和治療性抗潰瘍作用，而不影響胃液分泌，並且 增加黏膜層，這些可由組織學檢測顯示。同樣在大鼠中，這些化合物保護 胃黏膜不受阿司匹林引起的損害，此發現在人類中通過測量糞便中的潛血 也得到了證實。
當通過胃路徑施用時，化合物抑制跨黏膜電位的降低，增加水楊酸誘 導的H+反向散射。所有這些參數說明胃保護活性與黏膜屏障的效率相關。 在志願者中，與對照相比，施用矢車菊苷元顯著增加PGE2的分泌，這有 助於解釋花色素的胃保護效果。粘液分泌增加，RNA/DNA比和蛋白質合 成也增加。由於對金屬蛋白酶如透明質酸酶、膠原酶和葡糖醛酸糖苷酶的 抑制效果，最顯著的現象涉及粘液產生和其形成後的儲存。可以通過直接 的局部和全身作用記錄這些作用。本文公開的花色素和原花色素均具有顯 著的傷口癒合活性，這對於防止組織損傷有用。
因此用這些產品治療經受化學療法的患者是非常重要的，其中所述化學療法使用眾所周知會導致黏膜炎的藥物。
由於細菌和/或真菌感染在黏膜炎中特別常見，用抑制細菌和真菌二者 生長的物質進行治療如局部治療特別重要。抗微生物劑或抗真菌劑或為此 目的所選擇的物質包括異奮啉生物鹼如苯菲咬生物鹼或菲咬生物鹼、血根 鹼、白屈菜赤鹼和白屈菜鹼，這些物質在納摩爾濃度下抑制革蘭氏陽性和 革蘭氏陰性細菌、念珠菌屬和其它致病性真菌的多種林系的生長。可以用 不同方式組合使用合成的抗真菌劑如咪康唑或抗真菌抗生素、及苯並呋喃
如eupomatenoid和其天然或合成的類似物。異全啉生物鹼如苯菲啶生物鹼 或菲啶生物鹼的優點在於，這些化合物通過口服施用僅以低水平吸收，是 非常有效的抗微生物劑，並具有很強的局部止痛作用。在一些治療由化學 療法藥物誘導的黏膜炎的製劑中，對於一些形式，組合使用多不飽和脂肪 酸的異丁醯胺可以是有用的，所述多不飽和脂肪酸的異丁醯胺對大麻素 CB1和CB2受體具有激動效果、及抗炎和止痛作用。
用本文公開的製劑進行治療具有不同尋常的特點組合的所有組分口 服施用時均以可忽略的水平被吸收，所以它們可以基於預防在化學療法開 始之前或同時施用，在周期之間持續治療以降低黏膜炎的風險。如果這些 成分被吸收，那麼它們具有如Free Radical Research, 36, 1023-31, 2002 報導的血管生成作用，抑制VEGF表達。用抗炎免疫刺激劑進行全身治療 涉及使用穿心蓮內酯和其天然或合成的類似物，或使用倍半萜內酯如小白 菊內酯、菜薊苦素或其天然或合成的類似物。這些化合物通過對TNF-oc和 NF-kB的作用抑制炎症性過程，並刺激免疫反應性。
除了生物鹼抗樣史生物劑以外，還選擇天然或合成的苯並呋喃，其通過 不同作用機制對於那些藥劑產生互補作用。
本文公開的組合物預防在被不同腐生菌感染的口腔中形成化膿性斑 塊，避免了使用抗生素，同時縮短了感染的時間。待4吏用的藥物組合物主 要配製為在口腔中緩慢溶解的片劑，或令活性成分可以緩慢釋放的口香糖。 這些組合物主要用於預防性治療，但也是治療性的，並且用於口腔衛生。 根據優選方面，本文公開的組合物還會包含精油，以在口腔清新方面提高
15其認可度。
在人類藥理學治療中，在適合製劑中施用時已證實有效的劑量範圍對
於花色素、原花色素、或包含花色素或原花色素至少一種的提取物為10 到200 mg/片之間，異會啉生物鹼如苯菲^生物鹼或菲啶生物鹼的濃度範 圍為2到10 mg/片之間，或以液體形式施用用於漱口時在0.05到0.2%之 間等。並且，方法可以包括施用、或組合物可以包含含有花色素或原花色 素的提取物，所述提取物的量為約20 mg到約80 mg/單位劑量。在一些實 施方案中，方法包括施用、或組合物包含含有異喹啉生物鹼的提取物，所 述提取物的量為約2 mg到約20 mg/劑量。
特別地，本文公開的組合物不僅發揮預防效果，而且發揮治療效果， 尤其在病理狀態期間。
組合物還包括兒科製劑，如與活性成分的穩定性相容的緩慢溶解的口 香糖或糖果形式。促進活性成分和腸胃道壁之間緊密接觸的片劑、膠嚢劑 和可分散粒劑或口服液體形式將用於治療胃和結腸直腸的黏膜炎。用於此 特定適應症的製劑不能含有抗微生物劑，但始終優選含有抗炎劑和免疫調 節劑。優選用劑量範圍在50到500mg/單位劑量之間的歐洲越桔或葡萄的 花色素進行治療，或用相似劑量的矢車菊苷元、翠雀素或天竺葵色素進行 治療，每日施用達3000 mg。
原花色素如原花色素A2或B2，將用於治療性器官特別是陰道的黏膜 炎，優選組合施用異喹啉生物鹼如苯菲啶生物鹼或菲啶生物鹼、或苯並呋 喃如eupomatenoid及其類似物，或組合施用萜類，如貫葉金絲桃素及其類 似物、和從香桃木(Myrtus communis)或啤酒花(Humulus luppulus)中提取 的間苯三酚。取決於受損黏膜對於製劑的耐受性，這些製劑包括陰道栓劑、 泡沫劑、凝膠劑或霜劑。因此這些組合物將與適當賦形劑一起，按照《雷 式藥學手冊》("Remington's Pharmaceutical Handbook"),麥克出版公司 (Mack Publishing Co.)，紐約，美國，描述的常規方法製備。
下列說明性實施例意在幫助理解本文描述的方法和組合物，並且不限 制要求保護的方法和組合物的範圍。實施例
實施例I -片劑-組成/片1.歐洲越桔提取物100.0 mg2.血根草生物鹼6.0 mg3.甘露醇688.0 mg4.木糖醇600.0 mg5.二十二烷酸甘油酯30.0 mg6.無水檸檬酸20.0 mg7.二氧化矽15.0 mg8.甘草調味料15.0 mg9.薄荷調味料10.0 mg10.硬脂酸鎂7.0 mg11.薄荷腦5.0 mg12.乙醯舒泛鍾4.0 mg
將薄荷腦研磨成細粉，與製劑的所有其它成分用適當混合器(如V型混 合機)混合。用裝配有適當尺寸衝床的壓片機壓制粉末的混合物，得到1500 mg的片劑。
實施例II -片劑-組成/片1.氯化矢車菊苷元100.00 mg2.血根草生物鹼4.00 mg3.花椒的親脂提取物0.25 mg4.甘露醇442.75 mg5.木糖醇300.00 mg6.乳糖100.00 mg7.棕櫚醯硬脂酸甘油酯50.00 mg8.甲基纖維素40.00 mg9.無核小水杲(soft fmit)調味料30.00 mg10.氫化植物油10.00 mg
1711. 甘草調味料 10.00 mg
12. 薄荷調味料 6.00 mg
13. 無水檸檬酸 5.00 mg
14. 乙醯舒泛鉀 2.00 mg
吸附在少量甘露醇上的西門木炔酸(Ximenoil)異丁醯胺，與氯化矢車菊 苷元、血根草生物鹼、剩下的甘露醇、木糖醇、乳糖、調味料和無水檸檬 酸混合。然後粉末的混合物與甲基纖維素(溼法制粒)的含水酒精溶液混合。 將得到的混合物通過IO目篩網，在爐中乾燥，濾過20目篩網，最後用適 當混合器與製劑的其它成分混合。用裝配有適當尺寸沖床的壓片機壓制粉 末的混合物，得到1100 mg的片劑。
實施例HI — 1000 mg片劑1.歐洲越桔酒精提取物40.0 mg2.血根綠威(sanguiritrinum)2.0 mg3.純化的花椒提取物0.025 mg4.二十二烷酸甘油酯30.0 mg5.無水檸檬酸20.0 mg6.粉狀甘草汁80.0 mg7.木糖醇628.975 mg8.甘露醇700.0 mg9.二氧化矽15.0 mg10.薄荷調味料10.0 mg11.硬脂酸鎂7.5 mg12.乙醯舒泛鉀4.0 mg13.薄荷腦5.0 mg14.羥丙纖維素0.004 mg
將薄荷腦研磨成細粉。花椒提取物吸附在少量甘露醇上並與製劑的剩
餘成分、甘露醇的剩餘部分和研磨好的薄荷腦相混合。混合物通過20目篩 網，用適當尺寸的沖床壓縮得到1000mg的片劑。將羥丙纖維素溶於純化
18水，噴在片劑上。
實施例IV - 1000 mg片劑1.歐洲越桔酒精提取物40.0 mg2.血根草酒精提取物2.0 mg3.純化的花椒提取物0.025 mg4.大豆卵磷脂30.0 mg5.無水檸檬酸5.0 mg6.L-半胱氨酸5.0 mg7.乳糖200.0 mg8.甘露醇552.475 mg9.甲基纖維素40.0 mg10.棕櫚醯硬脂酸甘油酯50.0 mg11.漿果調味料40.0 mg12.乙醯舒泛鉀0.5 mg13.滑石10.0 mg14.碳酸氫鈉25.0 mg
花椒提取物被吸附在少量甘露醇上並與製劑的剩餘成分和甘露醇的剩
餘部分相混合。混合物通過20目篩網，用適當尺寸的衝床壓縮得到1000 mg 的片劑。
實施例V — 1000 mg片劑1.葡萄酒精提取物80.0 mg2.血根草酒精提取物2.0 mg3.純化的花椒提取物0.025 mg4.大豆卵磷脂30.0 mg5.無水檸檬酸5.0 mg6.L-半胱氨酸5.0 mg7.乳糖200.0 mg8.甘露醇512.475 mg9. 甲基纖維素 40.0 mg
10. 棕櫚醯硬脂酸甘油酯 50.0 mg
11. 漿果調P未料 40.0 mg
12. 乙醯舒泛鉀 0.5 mg
13. 滑石 10.0 mg
14. -友酸氫鈉 25.0 mg
花椒提取物吸附在少量甘露醇上並與製劑的剩餘成分和甘露醇的剩餘 部分混合。混合物通過20目篩網，用適當尺寸的沖床壓縮得到1000 mg
的片劑。
實施例VI - 1000 mg片劑
1. 歐洲越桔酒精提取物 40.0 mg
2. 血根草酒精提取物 2.0 mg
3. 紫錐菊親脂提取物 5.0 mg
4. 大豆卵磷脂 30.0 mg
5. 無水檸檬酸 5.0 mg
6. L-半胱氨酸 5.0 mg
7. 乳糖 200.0 mg
8. 甘露醇 547.5 mg
9. 甲基纖維素 40.0 mg
10. 棕櫚醯硬脂酸甘油酯 50.0 mg
11. 漿果調味料 40.0 mg
12. 乙醯舒泛鉀 0.5 mg
13. 滑石 10.0 mg
14. 碳酸氫鈉 25.0 mg
紫錐菊提取物吸附在少量甘露醇上並與製劑的剩餘成分和甘露醇的剩 佘部分混合。混合物通過20目篩網，用適當尺寸的沖床壓縮得到lOOOmg
的片劑。
實施例VII 一 1000 mg片劑1. 葡萄酒精提取物 80.0 mg
2. 血根草酒精提取物 2.0 mg
3. 紫錐菊親脂提取物 5.0 mg
4. 大豆卵磷脂 30.0 mg
5. 無水檸檬酸 5.0 mg
6. L-半胱氨酸 5.0 mg
7. 乳津唐 200.0 mg
8. 甘露醇 507.5 mg
9. 曱基纖維素 40.0 mg
10. 棕櫚醯硬脂酸甘油酯 50.0 mg
11. 漿果調p未料 40.0 mg
12. 乙醯舒泛鍾 0.5 mg
13. 滑石 10.0 mg
14. 多友酸氫鈉 25.0 mg
紫錐菊提取物吸附在少量甘露醇上並與製劑的剩餘成分和甘露醇的剩 餘部分混合。混合物通過20目篩網，用適當尺寸的沖床壓縮得到1000 mg 的片劑。
實施例VIII-硬明膠膠嚢-組成/膠嚢
矢車菊苷元 250 mg
乳糖 100 mg
微晶纖維素 100 mg
交聯的羧曱基纖維素鈉 45 mg
二氧化珪膠體 5 mg 用適當混合器混合粉末，得到的混合物以500 mg/膠嚢的量填充硬明 膠膠嚢。
實施例IX-硬明膠膠嚢-組成/膠嚢
1. 矢車菊苷元 200 mg
2. 穿心蓮內酯 70 mg3. 乳糖 100 mg
4. 微晶纖維素 100 mg
5. 交聯的羧曱基纖維素鈉 40 mg
6. 二氧化矽膠體 5 mg
7. 硬脂酸鎂 5mg 實施例IX的製備方法與實施例VIII所描述的相似。 實施例X-水分散粒劑1.歐洲越桔的酒精提取物100.0 mg2.白屈菜鹼3.0 mg3.甘露醇1200.0 mg4.麥芽糖糊精913.0 mg5.瓜爾膠120.0 mg6.羥丙纖維素20.0 mg7.草莓調味料15.0 mg8.無水檸檬酸15.0 mg9.阿斯巴甜10.0 mg10.新橙皮苷4.0 mg
用適當混合器(如V型混合機)混合歐洲越桔的酒精提取物、白屈菜鹼、
甘露醇、麥芽糖糊精、瓜爾膠、無水檸檬酸、阿斯巴甜和新橙皮苷。這樣 得到的粉末混合物與鞋丙纖維素(溼法制粒)的酒精溶液混合。得到的混合
物在IO目篩網上制粒，在爐中真空乾燥，濾過20目篩網，與調味料混合。 用這樣得到的顆粒以2400 mg/袋的量填充小藥袋。 實施例XI-陰道凝膠劑
1. 原花色素A2 1.0 g
2. 血根草生物鹼 0.003 g
3. 丙二醇 10.0 g
4. 乙氧基二甘醇 10.0 g
5. Softigen 767 10.0 g6. 聚山梨酯80 4.0 g
7. 卡波姆 2.0 g
8. 三乙醇胺20%溶液 2.0 g
9. 對羥基苯甲酸曱酯 0.2 g
10. 對羥基苯甲酸丙酯 0.1 g
11. 純化水適量至 100.0 g
將原花色素A2和血根草生物鹼加入丙二醇和乙氧基二甘醇的混合物。 加熱溶液，攪拌下加入Softigen 767。放置溶液至冷卻，加入聚山梨酯80、 對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯曱酸丙酯。將純化水加入溶液，劇烈攪拌下 分散卡波姆。溶液在真空下脫氣，用20%三乙醇胺溶液攪拌成凝膠狀。
實施例XII -陰道凝膠劑1.原花色素A21.0 g2.血才喊0.002 g3.丙二醇10.0 g4.乙氧基二甘醇訓g5.Softigen 76710.0 g6.聚山梨酯804.0 g7.卡波姆2.0 g8.三乙醇胺20%溶液2.0 g9.對羥基苯甲酸甲酯0.2 g10.對羥基苯甲酸丙酯0.1 g11.純化水適量至100.0 g
將原花色素A2和血根鹼加入丙二醇和乙氧基二甘醇的混合物。加熱 溶液，攪拌下加入Softigen 767。》文置溶液至冷卻，加入聚山梨酯80、對 羥基苯曱酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。將純化水加入溶液，劇烈攪拌下分 散卡波姆。溶液在真空下脫氣，用20。/。三乙醇胺溶液攪拌成凝膠狀。
實施例XIII-陰道凝膠劑
1.原花色素A2 1.0 g2.Eupomatenoid 60.012 g3.丙二醇10.0 g4.乙氧基二甘醇動g5.Softigen 767動g6.聚山梨酯804.0 g7.卡波姆2.0 g8.三乙醇胺20%溶液2.0 g9.對羥基苯甲酸曱酯0.2 g10.對羥基苯甲酸丙酯0.1 g11.純化水適量至皿0 g
將原花色素A2和eupomatenoid 6加入丙二醇和乙氧基二甘醇的混合 物。加熱溶液，攪拌下加入Softigen 767。放置溶液至冷卻，加入聚山梨酯 80、對幾基苯曱酸曱酯和對羥基苯甲酸丙酯。將純化水加入溶液，劇烈攪 拌下分散卡波姆。溶液在真空下脫氣，用20%三乙醇胺溶液攪拌成凝膠狀。
本文包含的說明書是出於說明目的而非限制性目的。本文描述的方法 和組合物可以包含任何本文描述的特點單獨或其與本文描述的任何其它特 點的組合。可以對說明書的實施方案做出改變和修改。此外，本領域技術 人員會意識到顯見的改變、修改或變更。並且，出於與本公開有關的一切 目的，將所有上述引用文獻的全部內容併入本文。
權利要求
1.治療患者黏膜炎的方法，包括對患者施用治療有效量的花色素、原花色素、或包含花色素或原花色素的至少一種的提取物中的至少一種，用來治療黏膜炎。
2. 權利要求l所述的方法，其中花色素包括矢車菊苷元、翠雀素或天竺葵色素的糖苷；或矢車菊苷元、翠雀素或天竺葵色素的糖苷的糖苷配基。
3. 權利要求l所述的方法，其中所述提取物包括植物提取物，其包含矢車菊苷元、翠雀素或天竺葵色素的糖苷；或矢車菊苷元、翠雀素或天竺葵色素的糖苷的糖苷配基。
4. 權利要求1所述的方法，其中原花色素包括原花色素A2或原花色素B2。
5. 權利要求l所述的方法，其中所述提取物包括植物提取物，其包含原花色素A2或原花色素B2。
6. 權利要求l所述的方法，其中所述提取物來自歐洲越桔或葡萄。
7. 權利要求l所述的方法，其還包括施用治療有效量的抗炎劑、免疫調節劑、止痛劑、抗4敫生物劑或抗真菌劑中的至少一種。
8. 權利要求7所述的方法，其中所述抗炎劑、免疫調節劑或止痛劑包括穿心蓮內酯或其天然或合成的類似物、倍半萜內酯或其天然或合成的類似物、小白菊內酯或其天然或合成的類似物、菜薊苦素或其天然或合成的類似物、多不飽和脂肪酸的異丁醯胺、或花椒或紫錐菊的提取物。
9. 權利要求7所述的方法，其中所述抗微生物劑或抗真菌劑是天然或合成的。
10. 權利要求7所述的方法，其中所述抗微生物劑或抗真菌劑包括咪康唑、抗生素、苯並呋喃、異會啉生物鹼、或包含咪康唑、苯並呋喃或異奮啉生物鹼的提取物。
11. 權利要求7所述的方法，其中所述抗孩i生物劑或抗真菌劑包括苯菲啶生物鹼、或包含苯菲啶生物鹼的提取物。
12. 權利要求7所述的方法，其中抗微生物劑或抗真菌劑包括血根鹼 或其天然或合成的類似物、白屈菜赤鹼或其天然或合成的類似物、白屈菜 石鹹或其天然或合成的類似物、eupomatenoid或其天然或合成的類似物、或 血根草、博落回或小果博落回的提取物。
13. 權利要求1所述的方法，其中花色素、原花色素或提取物的至少 一種的治療有效量為約50 mg到約500 mg/單位劑量。
14. 權利要求1所迷的方法，其中花色素、，原花色素或提取物的至少 一種的治療有效量為約3000 mg/天或以下。
15. 權利要求1所述的方法，其中通過全身施用對患者施用治療有效 量的花色素、原花色素或提取物的至少一種。
16. 權利要求1所述的方法，其中通過口服或局部施用對患者施用治 療有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一種。
17. 權利要求7所述的方法，其中通過全身施用對患者施用治療有效 量的抗微生物劑或抗真菌劑。
18. 權利要求7所述的方法，其中通過口服或局部施用對患者施用治 療有效量的抗孩i:生物劑或抗真菌劑。
19. 權利要求1所述的方法，其中所述方法包括施用藥物組合物，該 藥物組合物包含(l)治療有效量的花色素、原花色素或提取物的至少 一種， 和(2)可藥用賦形劑。
20. 權利要求19所述的方法，其中藥物組合物為片劑、膠嚢劑、口香 糖、液體形式、陰道凝膠劑或粒劑的形式。
21. 權利要求19所述的方法，其中藥物組合物為片劑形式，並且片劑 中包含的花色素、原花色素或提取物的至少一種的治療有效量為約10 mg 到約200 mg/片。
22. 權利要求19所述的方法，其中藥物組合物為片劑形式，並且片劑 還包含治療有效量的抗微生物劑或抗真菌劑，其量為約2 mg到約10 mg/片。
23. 權利要求19所述的方法，其中藥物組合物為緩慢溶解的片劑形式，並且提取物包括歐洲越桔的提取物，其中藥物組合物還包含從血根草、博 落回或小果博落回中提取的異喹啉生物鹼和花椒的親脂提取物。
24. 權利要求l所述的方法，其中黏膜炎發生在患者腸胃道的一部分。
25. 權利要求1所述的方法，其中黏膜炎發生在患者的口腔、食道、 胃、腸、結腸、性器官或皮膚。
26. 權利要求l所述的方法，其中黏膜炎發生在患者的口腔。
27. 權利要求l所述的方法，其中患者患有癌症。
28. 權利要求1所述的方法，其中黏膜炎的發生與對患者施用化學療 法或》文射療法有關。
29. 權利要求l所述的方法，其中黏膜炎的發生與施用化學療法有關， 所述化學療法包括施用蒽環類抗生素、氟尿嘧啶、紫杉醇、放線菌素、光 輝黴素、依託泊苷、拓樸替康、安吖啶、曱氨蝶呤、羥基脲或鉑絡合物。
30. 權利要求1所述的方法，其中在患者接受化學療法之前對患者施 用治療有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一種。
31. 權利要求1所述的方法，其中在患者接受化學療法的同時對患者 施用治療有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一種。
32. 權利要求1所述的方法，其中在患者接受化學療法之後對患者施 用治療有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一種。
33. 權利要求1所述的方法，其中黏膜炎發生在患者的性器官，並且 所述方法還包含施用治療有效量的苯菲啶生物鹼、苯並呋喃、貫葉金絲桃 素或其類似物、或間苯三酚或其類似物。
34. 預防患者黏膜炎的方法，其包括對患者施用治療有效量的花色素、 原花色素、或包含花色素或原花色素至少一種的提取物中的至少一種，以 預防黏膜炎。
35. 權利要求34所述的方法，其中花色素包括矢車菊苷元、翠雀素或 天竺葵色素的糖苷；或矢車菊苷元、翠雀素或天竺葵色素的糖苷的糖苷配 基。
36. 權利要求34所述的方法，其中所述提取物包括植物提取物，其包含矢車菊苷元、翠雀素或天竺葵色素的糖苷；或矢車菊苷元、翠雀素或天 竺葵色素的糖苷的糖苷配基。
37. 權利要求34所述的方法，其中原花色素包括原花色素A2或原花 色素B2。
38. 權利要求34所述的方法，其中所述提取物包括植物提取物，其包 含原花色素A2或原花色素B2。
39. 權利要求34所述的方法，其中所述提取物來自歐洲越桔或葡萄。
40. 權利要求34所述的方法，其還包括施用治療有效量的抗炎劑、免 疫調節劑、止痛劑、抗微生物劑或抗真菌劑中的至少一種。
41. 權利要求40所述的方法，其中所述抗炎劑、免疫調節劑或止痛劑 包括穿心蓮內酯或其天然或合成的類似物、倍半闢內酯或其天然或合成的 類似物、小白菊內酯或其天然或合成的類似物、菜薊苦素或其天然或合成 的類似物、多不飽和脂肪酸的異丁醯胺、或花椒或紫錐菊的提取物。
42. 權利要求40所述的方法，其中抗微生物劑或抗真菌劑是天然或合 成的。
43. 權利要求40所述的方法，其中抗微生物劑或抗真菌劑包括咪康唑、 抗生素、苯並呋喃、異會啉生物鹼、或包含咪康唑、苯並呋喃或異喹啉生 物鹼的提取物。
44. 權利要求40所述的方法，其中抗微生物劑或抗真菌劑包括苯菲啶 生物鹼、或包含苯菲咬生物鹼的提取物。
45. 權利要求40所述的方法，其中抗微生物劑或抗真菌劑包括血才M 或其天然或合成的類似物、白屈菜赤鹼或其天然或合成的類似物、白屈菜 鹼或其天然或合成的類似物、eupomatenoid或其天然或合成的類似物、或 血根草、博落回或小果博落回的提取物。
46. 權利要求34所述的方法，其中花色素、原花色素或提取物的至少 一種的治療有效量為約50 mg到約500 mg/單位劑量。
47. 權利要求34所述的方法，其中花色素、原花色素或提取物的至少 一種的治療有效量為約3000 mg/天或以下。
48. 權利要求34所述的方法，其中通過全身施用對患者施用治療有效 量的花色素、原花色素或提取物的至少一種。
49. 權利要求34所述的方法，其中通過口服或局部施用對患者施用治 療有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一種。
50. 權利要求40所述的方法，其中通過全身施用對患者施用治療有效 量的抗^:生物劑或抗真菌劑。
51. 權利要求40所述的方法，其中通過口服或局部施用對患者施用治 療有效量的抗^f數生物劑或抗真菌劑。
52. 權利要求34所述的方法，其中所述方法包括施用藥物組合物，其 包含(l)治療有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一種，和(2)可藥用 賦形劑。
53. 權利要求52所述的方法，其中所述藥物組合物為片劑、膠嚢劑、 口香糖、液體形式、陰道凝膠劑或粒劑的形式。
54. 權利要求52所述的方法，其中所述藥物組合物為片劑形式，並且 片劑中包含的花色素、原花色素或提取物至少一種的治療有效量為約10 mg到約200 mg/片。
55. 權利要求52所述的方法，其中所述藥物組合物為片劑形式，並且 片劑還包含治療有效量的抗微生物劑或抗真菌劑，所述量為約2 mg到約 10 mg/片。
56. 權利要求52所述的方法，其中所述藥物組合物為緩慢溶解的片劑 形式，所述提取物包括歐洲越桔的提取物，其中藥物組合物還包含從血根 草、博落回或小果博落回中提取的異喹啉生物鹼和花椒的親脂提取物。
57. 權利要求34所述的方法，其中黏膜炎發生在患者腸胃道的一部分。
58. 權利要求34所述的方法，其中黏膜炎發生在患者的口腔、食道、 胃、腸、結腸、性器官或皮膚。
59. 權利要求34所述的方法，其中黏膜炎發生在患者的口腔。
60. 權利要求34所述的方法，其中患者患有癌症。
61. 權利要求34所述的方法，其中黏膜炎的發生與對患者施用化學療法或放射療法有關。
62. 權利要求34所述的方法，其中黏膜炎的發生與施用化學療法有關， 所述化學療法包括施用蒽環類抗生素、氟尿嘧啶、紫杉醇、放線菌素、光 輝黴素、依託泊苷、拓樸替康、安吖啶、甲氨蝶呤、羥基脲或鉑絡合物。
63. 權利要求34所述的方法，其中在患者接受化學療法之前對患者施 用治療有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一種。
64. 權利要求34所述的方法，其中在患者接受化學療法的同時對患者 施用治療有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一種。
65. 權利要求34所述的方法，其中在患者接受化學療法之後對患者施 用治療有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一種。
66. 權利要求34所述的方法，其中黏膜炎發生在患者的性器官，所述 方法還包含施用治療有效量的苯菲啶生物鹼、苯並呋喃、貫葉金絲桃素或 其類似物、或間苯三酚或其類似物。
67. 治療或預防黏膜炎的藥物組合物，其包含(l)治療有效量的花色素、 原花色素、或包含花色素或原花色素至少一種的提取物的至少一種，和(2) 可藥用賦形劑。
68. 權利要求67所述的組合物，其中花色素包括矢車菊苷元、翠雀素 或天竺葵色素的糖苷；或矢車菊苷元、翠雀素或天竺葵色素的糖苷的糖苷 配基。
69. 權利要求67所述的組合物，其中所述提取物包括植物提取物，其 包含矢車菊苷元、翠雀素或天竺葵色素的糖苷；或矢車菊苷元、翠雀素或 天竺葵色素的糖苷的糖苷配基。
70. 權利要求67所述的組合物，其中原花色素包括原花色素A2或原 花色素B2。
71. 權利要求67所述的組合物，其中所述提取物包括植物提取物，其 包含原花色素A2或原花色素B2。
72. 權利要求67所述的組合物，其中所述提取物來自歐洲越桔或葡萄。
73. 權利要求67所述的組合物，其還包括治療有效量的抗炎劑、免疫調節劑、止痛劑、抗微生物劑或抗真菌劑中的至少一種。
74. 權利要求73所述的組合物，其中所述抗炎劑、免疫調節劑或止痛 劑包括穿心蓮內酯或其天然或合成的類似物、倍半萜內酯或其天然或合成 的類似物、小白菊內酯或其天然或合成的類似物、菜薊苦素或其天然或合 成的類似物、多不飽和脂肪酸的異丁醯胺、或花椒或紫錐菊的提取物。
75. 權利要求73所述的組合物，其中抗微生物劑或抗真菌劑是天然或 合成的。
76. 權利要求73所述的組合物，其中抗微生物劑或抗真菌劑包括咪康 唑、抗生素、苯並p夫喃、異會啉生物鹼、或包含咪康唑、苯並呋喃或異奮 啉生物鹼的提取物。
77. 權利要求73所述的組合物，其中抗微生物劑或抗真菌劑包括苯菲 啶生物鹼、或包含苯菲啶生物鹼的提取物。
78. 權利要求73所述的組合物，其中抗微生物劑或抗真菌劑包括血根 鹼或其天然或合成的類似物、白屈菜赤鹼或其天然或合成的類似物、白屈 菜鹼或其天然或合成的類似物、eupomatenoid或其天然或合成的類似物、 或血根草、博落回或小果博落回的提取物。
79. 權利要求67所述的組合物，其中花色素、原花色素或提取物的至 少一種的治療有效量為約50 mg到約500 mg/單位劑量。
80. 權利要求67所述的組合物，其中花色素、原花色素或提取物的至 少一種的治療有效量為約3000 mg/天或以下。
81. 權利要求67所述的組合物，其中組合物適合全身施用。
82. 權利要求67所述的組合物，其中組合物適合口服或局部施用。
83. 權利要求67所述的組合物，其中組合物為片劑、膠嚢劑、口香糖、 液體形式、陰道凝膠劑或粒劑的形式。
84. 權利要求67所述的組合物，其中組合物為非口服組合物，並且可 藥用賦形劑適合非口服施用。
85. 權利要求67所述的組合物，其中組合物為片劑形式，並且片劑中 包含的花色素、原花色素或提取物至少一種的治療有效量為約10mg到約,200 mg/片。
86. 權利要求67所述的組合物，其中組合物為片劑形式，並且片劑還 包含治療有效量的抗樣史生物劑或抗真菌劑，所述量為約2 mg到約10 mg/片。
87. 權利要求67所述的組合物，其中組合物為緩慢溶解的片劑形式， 並且提取物包括歐洲越桔的提取物，其中所述組合物還包含從血根草、博 落回或小果博落回中提取的異會啉生物鹼和花椒的親脂提取物。
全文摘要
本發明公開了治療和預防黏膜炎、特別是施用化學療法藥物或組合施用所述藥物和放射療法之後的黏膜炎的方法。更具體地，本文公開了施用治療有效量的花色素、原花色素、或含有花色素或原花色素至少一種的提取物中的至少一種，來治療或預防黏膜炎。治療有效量的花色素、原花色素或提取物可以單獨施用，或與治療有效量的抗炎劑、免疫調節劑、止痛劑、抗微生物劑或抗真菌劑中的至少一種組合施用。本文還公開了治療和預防黏膜炎的藥物組合物。
文檔編號A61K31/352GK101495114SQ200780027742
公開日2009年7月29日 申請日期2007年7月27日 優先權日2006年7月28日
發明者E·邦巴爾代利, P·莫拉佐尼 申請人:因德納有限公司