多奈哌齊及其衍生物的舌下含片的製作方法

2023-05-03 12:13:26

專利名稱：多奈哌齊及其衍生物的舌下含片的製作方法
技術領域：
本發明涉及多奈哌齊(Donepezil)或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片，以及該舌下含片用以預防和治療因乙醯膽鹼缺乏而引起的疾病或不適。
背景技術：
多奈哌齊(Donepezil)是一種新型的膽鹼酯酶抑制劑，它具有高效、高選擇性(其對乙醯膽鹼酯酶的抑制作用比對丁醯膽鹼酯酶的抑制作用高1000倍以上)， 式(I)多奈哌齊對中樞膽鹼酯酶的抑制作用強於對外周及血液中膽鹼酯酶的作用。此外，多奈哌齊的血漿蛋白的結合率高達95％，並大多於原型經腎排出，因而體內蓄結作用明顯，且在連續給藥一定周期後其血藥濃度呈穩態平衡。
多奈哌齊可較好地透過血腦屏障，對阿爾茨海默型輕度至中度老年痴呆病有明顯療效。由於該藥肝副作用小，病人耐受性好，一經推出便迅速佔領了市場。2003年，該藥在美、日、歐市場已超過十億美元。
目前，多奈哌齊以片劑形式口服使用，由於該藥對胃腸道膽鹼酯酶有一定的抑制作用及對胃腸道黏膜有刺激，該片劑口服後可引起腹瀉、腹部器官機能紊亂、厭食、胃和/或十二指腸潰瘍、胃腸道出血等胃腸道副作用。CN1436531公開了一種多奈哌齊的滴丸劑型，據稱該劑型可提高多奈哌齊的生物利用度，但未有報導能否減輕片劑所具有的胃腸道副作用。此外，該滴丸劑型中用到的基質-聚乙二醇的長期使用會引起胃腸道黏膜的損傷。
最近，多奈哌齊在兒童注意力障礙症的治療應用已獲得美國FDA批准，因而，開發對胃腸道刺激性低的多奈哌齊的新劑型很有必要。
多奈哌齊作用靶標位於腦中樞、用藥量小、藥物體內作用時間長，因而特別適合舌下含片給藥途徑給藥；另一方面，多餘哌齊的使用病患多為老人和幼兒，含片不需吞咽、給藥方便、無胃腸道副作用，因而特別適合老人和幼兒服用。因此，多奈哌齊舌下含片比其相應的口服劑型更優。
本發明公開一種多奈哌齊或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片，其特徵為該舌下含片中的多奈哌齊或其衍生物在口腔分泌液的作用下被釋放出來並經口腔黏膜被吸收直接進入體內，因而並不進入消化道，從而消除了由多奈哌齊口服而引起的對消化道的副作用。本發明所述的多奈哌齊或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片還具有劑量分割方便、給藥方便，因而尤其適合吞咽困難的病人服用。此外，本發明所述的多奈哌齊或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片生物利用度高於相應的口服片劑。綜上所述，本發明所述的多奈哌齊或其衍生物式(1)所示化合物的舌下含片具有比相應的口服片劑更多的優點，其推廣極具社會價值和經濟價值。

發明內容
相應地，本發明公開一種多奈哌齊或其衍生物式(1)所示化合物的舌下含片，其中R1、R2、R3和R4分別表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，R5表示苯基或取代的苯基，n為0-2的正整數，其特徵為該舌下含片由一種或多種式(I)所示化合物和舌下含片基質輔料混勻、壓片而成。
適用於製備本發明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物中適合用作活性藥物成分的化合物是R1、R2、R3和R4分別表示為H、F、Me、OMe或OEt的那些化合物；比較適合用作活性藥物成分的化合物是其中R1、R4分別表示H或F，R2和R3表示OMe或OEt的那些化合物；最適合用作活性藥物成分的化合物是其中R1、R4表示H和R2、R3表示OMe的那些化合物。
適用於製備本發明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物中適合用作活性藥物成分的化合物是R5表示苯基或取代苯基的那些化合物；比較適合用作活性藥物成分的化合物是其中R5表示苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基的那些化合物；最適合用作活性藥物成分的化合物是其中R5表示苯基或3-氟苯基的那些化合物。
適用於製備本發明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物中適合用作活性藥物成分的化合物是n＝0、1、2的那些化合物；比較適合用作活性藥物成分的化合物是n＝0或1的那些化合物；最適合用作活性藥物成分的化合物是n＝0的那些化合物。
適用於製備本發明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物中較適合用作活性藥物成分的化合物為R1和R4表示為H，R2和R3表示OMe，R5表示苯基或3-氟苯基和n＝0的那些化合物；最適合用作活性藥物成分的化合物為R1和R4表示為H，R2和R3表示OMe，R5表示苯基和n＝0的那些化合物，即多奈哌齊。
適用於製備本發明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物可以以鹼或其生理上可接受的有機酸或無機酸的鹽的形式應用，包括但不限於鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、胺基酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽。
適用於製備本發明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物用作活性藥物成分合適的劑量可從50微克/片到100毫克/片之間；比較合適的劑量可從100微克/片到50毫克/片之間；最合適的劑量可從500微克/片到20毫克/片之間。
適用於製備本發明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的含片基質可為製備含片的通用基質，其組份包括但不限於乳糖、糖粉、水溶性澱粉、木糖醇。
適用於製備本發明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的配方中可加入片劑輔料，包括但不限於潤滑劑如硬脂酸鎂、賦形劑、粘連劑、縛味劑如β-環糊精、抗氧化劑、致味劑如薄荷。
本發明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的配方中可加入其它的藥物活性成份組成複方應用。
本發明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的配方中可加入中草藥活性成份提取物組成複方應用。
本發明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的配方中可加入具有保健和/或滋補功能的化合物或混合物組成複方應用。
本發明所述含式(I)所示化合物的舌下含片可用於治療和/或改善因乙醯膽鹼水平低下引起的疾病或生理功能低下，包括但不限於老年痴呆症(AD)、兒童注意力障礙症(Attention deficit hyperactivity)、記憶力減退、震顫麻痺症(demeritia)、腦損傷(brain injury)、多發性硬化(multiple sclerosis)、唐化綜合症(Down’s Syndrome)、譫妄症(delirium)、情緒失常症(mooddisorder)、亨廷頓舞蹈症(Huntington’s disease)、睡眠失常症(sleepdisorder)。
具體實施例下面給出的具體實施例僅代表本發明的部分具體實施方案，因而，這些實施方案的列出不應限制本發明在發明內容和權力要求書中陳述的保護範圍。
實施例一配方乳糖90克糖粉38克17％澱粉漿 適量10％多奈哌齊乙醇溶液0.5克(多奈哌齊鹽酸鹽)硬脂酸鎂1克製成1000片(每片含多奈哌齊0.5毫克)製法首先將乳糖、糖粉用17％澱粉漿製備成空白顆粒，然後將10％多奈哌齊乙醇溶液(按120％投料)拌於空白顆粒的細粉中(30目以下)，過10目篩兩次後，於40℃以下乾燥50-60分鐘，再與事先製成的空白顆粒及硬脂酸鎂混勻，壓片得成品。
實施例二配方木糖醇 90克糖粉38克17％澱粉漿 適量10％多奈哌齊乙醇溶液1.0克(多奈哌齊鹽酸鹽)薄荷2.5克硬脂酸鎂1克製成1000片(每片含多奈哌齊1.0毫克)製法首先將木糖醇、糖粉用17％澱粉漿製備成空白顆粒，然後將10％多奈哌齊乙醇溶液(按120％投料)、薄荷拌於空白顆粒的細粉中(30目以下)，過10目篩兩次後，於40℃以下乾燥50-60分鐘，再與事先製成的空白顆粒及硬脂酸鎂混勻，壓片得成品。
實施例三配方乳糖90克糖粉38克17％澱粉漿 適量10％多奈哌齊乙醇溶液2.5克(多奈哌齊鹽酸鹽)薄荷2.5克硬脂酸鎂1克製成1000片(每片含多奈哌齊2.5毫克)製法首先將乳糖、糖粉用17％澱粉漿製備成空白顆粒，然後將10％多奈哌齊乙醇溶液(按120％投料)拌於空白顆粒的細粉中(30目以下)，加入薄荷拌勻，過10目篩兩次後，於40℃以下乾燥50-60分鐘，再與事先製成的空白顆粒及硬脂酸鎂混勻，壓片得成品。
實施例四配方乳糖90克糖粉18克木糖醇 20克
17％澱粉漿適量10％多奈哌齊乙醇溶液 2.5克(多奈哌齊鹽酸鹽)薄荷 2.5克硬脂酸鎂 1克製成1000片(每片含多奈哌齊2.5毫克)製法首先將乳糖、糖粉和木糖醇用17％澱粉漿製備成空白顆粒，然後將10％多奈哌齊乙醇溶液(按120％投料)拌於空白顆粒的細粉中(30目以下)，過10目篩兩次後，加入薄荷拌勻，於40℃以下乾燥50-60分鐘，再與事先製成的空白顆粒及硬脂酸鎂混勻，壓片得成品。
實施例五配方乳糖 90克糖粉 33克β-環糊精3克17％澱粉漿 適量10％多奈哌齊乙醇溶液 5.0克(多奈哌齊鹽酸鹽)薄荷 2.5克硬脂酸鎂 1克製成1000片(每片含多奈哌齊5.0毫克)製法首先將乳糖、糖粉和β-環糊精用17％澱粉漿製備成空白顆粒，然後將10％多奈哌齊乙醇溶液(按120％投料)拌於空白顆粒的細粉中(30目以下)，加入薄荷拌勻，過10目篩兩次後，於40℃以下乾燥50-60分鐘，再與事先製成的空白顆粒及硬脂酸鎂混勻，壓片得成品。
實施例六配方乳糖90克糖粉18克木糖醇 20克
17％澱粉漿適量10％多奈哌齊乙醇溶液 10克(多奈哌齊鹽酸鹽)薄荷 2.5克硬脂酸鎂 1克製成1000片(每片含多奈哌齊10毫克)製法首先將乳糖、糖粉和木糖醇用17％澱粉漿製備成空白顆粒，然後將10％多奈哌齊乙醇溶液(按120％投料)拌於空白顆粒的細粉中(30目以下)，加入薄荷拌勻，過10目篩兩次後，於40℃以下乾燥50-60分鐘，再與事先製成的空白顆粒及硬脂酸鎂混勻，壓片得成品。
實施例七配方木糖醇90克糖粉 33克β-環糊精 5克17％澱粉漿適量10％多奈哌齊乙醇溶液 1.0克(多奈哌齊鹽酸鹽)薄荷 2.5克硬脂酸鎂 1克製成1000片(每片含多奈哌齊1.0毫克)製法首先將木糖醇、β-環糊精、糖粉用17％澱粉漿製備成空白顆粒，然後將10％多奈哌齊乙醇溶液(按120％投料)、薄荷拌於空白顆粒的細粉中(30目以下)，過10目篩兩次後，於40℃以下乾燥50-60分鐘，再與事先製成的空白顆粒及硬脂酸鎂混勻，壓片得成品。
實施例八配方乳糖 90克木糖醇33克β-環糊精 5克
17％澱粉漿適量10％多奈哌齊乙醇溶液 1.0克(多奈哌齊鹽酸鹽)薄荷 2.5克硬脂酸鎂 1克製成1000片(每片含多奈哌齊1.0毫克)製法首先將木糖醇、β-環糊精、乳糖用17％澱粉漿製備成空白顆粒，然後將10％多奈哌齊乙醇溶液(按120％投料)、薄荷拌於空白顆粒的細粉中(30目以下)，過10目篩兩次後，於40℃以下乾燥50-60分鐘，再與事先製成的空白顆粒及硬脂酸鎂混勻，壓片得成品。
權利要求
1.一種含多奈哌齊(donepezil)或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片，其中R1、R2、R3和R4分別表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，R5表示苯基或取代的苯基，n為0-2的正整數，其特徵是所述含式(I)所示化合物的舌下含片由式(I)所示化合物和舌下含片基質輔料混勻、壓片而成，以及該舌下含片用以預防和治療因乙醯膽鹼水平低下而引起的疾病或不適，或用以改善因乙醯膽鹼水平低下而引起的生理功能低下。 式(I)
2.權力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特徵是其中的式(I)所示化合物可為鹼形式或生理上可接受的鹽形式應用。
3.權力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特徵是式(I)所示化合物中的R1和R4表示為H，R2和R3表示OMe，R5表示苯基和n＝0，即多奈哌齊鹽酸鹽。
4.權力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特徵是含片基質可包括乳糖、糖粉、水溶性澱粉、木糖醇。
5.權力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特徵是舌下含片的配方中可加入片劑輔料，包括潤滑劑、賦形劑、粘連劑、縛味劑、抗氧化劑、致味劑。
6.權力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特徵是舌下含片的配方中可加入其它的藥物活性成份組成複方應用。
7.權力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特徵是舌下含片的配方中可加入中草藥活性成份提取物組成複方應用。
8.權力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特徵是舌下含片的配方中可加入具有保健和/或滋補功能的化合物或混合物組成複方應用。
9.權力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特徵是該舌下含片中式(I)所示化合物的劑量可從500微克/片到20毫克/片之間。
10.權力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特徵是該舌下含片可用於治療和/或改善因乙醯膽鹼水平低下引起的疾病或生理功能低下，包括老年痴呆症(AD)、兒童注意力障礙症、記憶力減退、震顫麻痺症(demeritia)、腦損傷(brain injury)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、唐化綜合症(Down’sSyndrome)、譫妄症(delirium)、情緒失常症(mood disorder)、亨廷頓舞蹈症(Hunt ington’s disease)、睡眠失常症(sleep disorder)。
全文摘要
一種含多奈哌齊(donepezil)或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片，其中R
文檔編號A61P25/00GK1759836SQ20041007231
公開日2006年4月19日 申請日期2004年10月12日 優先權日2004年10月12日
發明者張和勝 申請人:天津和美生物技術有限公司