1-取代-5-醯基咪唑化合物的製備方法

2023-05-04 02:10:06

專利名稱：1-取代-5-醯基咪唑化合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及l-取代-5-醯基咪唑化合物的新型製備方法。1-取代-5-醯基咪唑化合物作為醫藥.農藥等的原料化合物或合成中間體是有用 的化合物。根據本發明製備的l-取代-5-醯基咪唑化合物，特別是作為 用於製備顯示細胞抑制作用的嘧啶化合物(例如W002/20512、 WO03/076433、 WO03/076434、 WO03/076435以及WO03/076436等PCT 申請中記栽的嘧啶化合物)的原料化合物是有用的。
背景技術：
以往，作為製備l-取代-5-醯基咪唑化合物的方法，已知有下述兩 種製備方法。
非專利文獻l中公開了以下方法使5-甲基異嚼唑和硝酸銨在三氟 乙酸酐中反應，得到5-甲基-4-硝基異嗯唑，接著用鋁汞齊還原成5-甲 基-4-氨基異嗯唑，再將其苄基化、乙醯化，成為N-苄基-N-(5-甲基-4-異噁唑)乙醯胺，之後進行還原來合成5-乙醯基-l-千基-2-曱基咪唑。但 是，該方法的問題在於反應步驟多，而且目標物的綜合收率極低、 為28%。
非專利文獻2中公開了以下方法在碳酸鉀的存在下，使脒化合 物和2-溴-3-(1 -曱基乙氧基)-2-丙烯醛在氯仿中反應，得到5-曱醯基咪 唑化合物(收率33~83%)。但是，該製備方法的問題在於反應收率 低且容易變動，而且在生成目標物5-曱醯基咪唑化合物的同時，生成 許多4-甲醯基咪唑化合物等位置異構物。 非專利文獻l: J. Org. Chem., 52,2714(1987)非專利文獻2: J. Org. Chem.， 62,8449(1997)

發明內容
發明所要解決的問題
本發明的課題在於提供可以利用筒便方法高收率地製備1 -取代 -5-醯基咪唑化合物的、工業上適用的l-取代-5-醯基咪唑化合物的製備方法。
解決問題的方法
技術領域：
本發明涉及下述式(l)表示的l-取代-5-醯基咪唑化合物的製備方，
該方法的特徵在於使下述式(2)表示的N-取代脒化合物或其鹽和至少 一種下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在鹼的存在下進行反應
formula see original document page 7,formula see original document page 8 (3a)。
本發明還涉及下述式(l)表示的l-取代-5-醯基咪唑化合物的製備 方法formula see original document page 8,
該方法的特徵在於包括下述步驟
a) 使下述式(4)表示的亞氨酸化合物和下述式(5)表示的胺化合物反應 得到反應產物的步驟；以及
b) 使上述反應產物和至少一種下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在鹼 的存在下進行反應的步驟，
formula see original document page 8(4)，formula see original document page 8[式中，RS定義同上]，。
下面，記載本發明的1 -取代-5-醯基咪唑化合物的製備方法的代表 性實施方案。
1) R'和RS分別獨立表示不具有取代基的碳原子數為1 6的烷基。
2) W表示不具有取代基的碳原子數為3 6的仲烷基。
3) W為甲基。
4) W為異丙基。
5) 113為甲基。
6) X為卣原子(例如溴原子或碘原子)。
7) 酮化合物以式(3a)表示，且Y為甲氧基。
8) 酮化合物以式(3a)表示，且Y為甲氧基、X為溴原子。
9) W和I^均為曱基；W為異丙基；而酮化合物以式(3a)表示，且X 為溴原子、Y為曱氧基。
10) 酮化合物以式(3b)表示，且Y和Z均為曱氧基。
11) 鹼為有機胺化合物(例如各烷基獨立具有1~6個碳原子的三烷 基胺)。
12) 使N-取代脒化合物和酮化合物在極性溶劑(例如碳原子數為 1 6的烷醇)中反應。
13) 使N-取代脒化合物和酮化合物在10 200'C範圍內的溫度下反應。
發明效果根據本發明，可以在溫和的條件下利用簡便方法高收率地得到1 -
取代-5-醯基咪唑化合物。因此，本發明的製備方法可以有利地用作l-取代-5-醯基咪唑化合物的工業製法。
實施發明的最佳方式
(2)中，W是不參與式(2)的N-取代脒化合物和式(3a)或(3b)的酮化合物 之間的反應的基團，該基團的代表例有氫或烴基(可以具有或不具有 取代基)。烴基的例子有碳原子數為1 12的烷基(例如甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)；碳原子數為3 8 的環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基)； 包含碳原子數為1 3的烷基的芳烷基(例如苯乙基、苯丙基)；碳原子數 為6 14的單環、二環或三環芳基(例如苯基、對甲苯基、萘基、蒽基)； 以及碳原子數為3 14的單環、二環或三環雜環基(例如吡。t基(pyridyl)、 吡啶基(pyridinyl)、哌溱基、p比咯基、咪唑基、呋喃基、蓉吩基)。烴 基可以是任何異構體。作為R1，可以特別列舉烷基，其中可以列舉曱 基。
烴基可以具有取代基，其耳又代基的例子有通過碳原子結合的取 代基、通過氧原子結合的取代基、通過氮原子結合的取代基、通過硫 原子結合的取代基、滷原子。
通過碳原子結合的取代基的例子有碳原子數為1 12的烷基(例如 曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基)；碳原子數為3 8的環烷基(例 如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基)；碳原子數為2 8的烯 基(例如乙烯基、烯丙基、丙烯基)；碳原子數為3 8的環烯基(例如環 丙烯基、環丁烯基、環戊烯基)；雜環基(例如喹啉基、吡啶基、吡咯 烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基)；芳基(例如苯基、甲苯基、氟苯基、 二曱苯基、聯苯基、萘基、蒽基、菲基)；C廣C6鏈烷醯基、C廣C6鏈烯 醯基、C3 Cs環烷叛基、以及芳羰基等醯基(例如乙醯基、丙醯基、丙烯醯基、新戊醯基、環己羰基、苯甲醯基、萘曱醯基、曱苯醯基，可
以將上述基團縮醛化)；羧基、d C6烷氧羰基(曱氧羰基、乙氧羰基); 芳氧羰基(例如苯氧羰基)；囟代烷基(例如三氟甲基);以及氰基。上述 取代基可以是任意的異構體。另外，上述取代基可以進一步具有碳原 子數為1 4的烷基或卣素等取代基。
通過氧原子結合的取代基的例子有羥基、碳原子數為1 6的烷 氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧 基)以及芳氧基(例如苯氧基、甲苯氧基、萘氧基)。上述取代基可以是 任意的異構體。另外，上述取代基可以進一步具有碳原子數為1 4的 烷基或囟素等取代基。
通過氮原子結合的取代基的例子有N-(C廣Q烷基)氨基、C3 C8 環烷基氨基或芳基氨基等伯氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨 基、環己氨基、苯氨基、萘氨基)；N，N-(C廣C6烷基)氨基或二芳基氨 基等仲氨基(例如二曱氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、曱基乙 氨基、曱基丙氨基、曱基丁氨基、二苯基tt、 N-曱基-N-曱磺醯基氨 基)；含有氮原f作為成環原子的雜環基(例如嗎啉基、哌啶基、哌嗪 基、吡唑烷基、吡咯烷基、口引咪基)；以及亞氨基。上述取代基可以是 任意的異構體。另外，上述取代基可以進一步具有碳原子數為1 4的 烷基或卣素等取代基。
通過硫原子結合的取代基的例子有巰基、硫代烷M(例如硫代 甲氧基、硫代乙氧基、硫代丙氧基)以及硫代芳氧基(例如硫代苯氧基、 硫代甲苯氧基、硫代萘氧基)。上述取代基可以是任意的異構體。另夕卜， 上述取代基可以進一步具有碳原子數為1 4的烷基或卣素等取代基。
因此，作為本發明的一個方案，可以列舉出W為氫、碳原子數 為1 12的烷基、碳原子數為3 8的環烷基、含有碳原子數為1 3的烷基 的芳烷基或>^友原子數為6~14的單環、二環或三環芳基的方案。上述烷 基、環烷基、芳烷基、芳基可以被一個或兩個以上的卣原子、碳原子 數為1 12的烷基、碳原子數為3 8的環烷基、碳原子數為2 8的烯基、碳原子數為3 8的環烯基、雜環基、芳基、碳原子數為1 6的鏈烷醯基、 碳原子數為3 8的環烷基羰基、芳羰基、羧基、碳原子數為1 6的烷氧 基羰基、芳氧基羰基、三氟甲基、氰基、羥基、碳原子數為1 6的烷 氧基、芳氧基、N-(C廣C6烷基)氨基、C廣C8環烷基氨基、芳基氨基、 N,N-二(d C6烷基)氨基、二芳基氨基、N-甲基-N-甲磺醯基氨基、亞 氨基或巰基取代。另外，芳烷基和芳基的芳環可以被一個或兩個以上 的碳原子數為1 4的烷基或卣素取代。
滷原子的例子有氟原子、氯原子、渙原子、碘原子。 W為仲烷基、叔烷基或環烷基。仲烷基包括碳原子數為3 6的 仲烷基(例如異丙基、仲丁基、2-戊基、3-戊基)。叔烷基包括碳原子 數為4 7的叔烷基(例如叔丁基、l,l-二曱基丙基)。環烷基包括碳原 子數為3 8的環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基)。 上述仲烷基、叔烷基或環烷基可以含有在R'的說明中記載的取代基。 作為R2，特別列舉仲烷基(特別是異丙基)。
因此，作為本發明的一個方案，可以列舉出R"為碳原子數為3 6 的仲烷基、碳原子數為4 7的叔烷基或碳原子數為3 8的環烷基，且上 述基團可以任意被一個或兩個以上的由原子、碳原子數為1~6的烷氧 基或羥基取代的方案。
作為N-烷基脒化合物的酸鹽，例如有鹽酸鹽、硫酸氬鹽、硫酸 鹽、磷酸鹽等。特別使用鹽酸鹽。
過上迷式(4)的亞氨酸化合物與上述式(5)的胺化合物的反應而得到。有 關該反應的反應條件，在Bull. Soc. Chem. Fr. (II), 449 (1978)中有記栽。 該反應所得到的反應產物(N-取代脒化合物)，可以不必從其反應混合 物中分離，就供給其與上述式(3a)或(3b)表示的酮化合物的反應。
本發明的製備方法中使用的酮化合物以上述式(3a)或(3b)表示。上 述式(3a)或(3b)中，R^是不參與該酮化合物與上述式(2)的N-取代脒化 合物的反應的基團。R 的例子有可以具有取代基的烴基。作為該烴基和取代基的例子，可以列舉在R1的說明中記載的烴基和取代基。
因此，作為本發明的一個方案，可以列舉出W為碳原子數為l 12 的烷基、碳原子數為3 8的環烷基、含有碳原子數為1 3的烷基的芳烷 基或碳原子數為6 14的單環、二環或三環芳基的方案。上述烷基、環 烷基、芳烷基、芳基可以被一個或兩個以上的卣原子、碳原子數為1 12 的烷基、碳原子數為3 8的環烷基、碳原子數為2 8的烯基、碳原子數 為3 8的環烯基、雜環基、芳基、碳原子數為1 6的鏈烷醯基、碳原子 數為3 8的環烷基羰基、芳羰基、羧基、碳原子數為1 6的烷氧基羰基、 芳氧基羰基、三氟甲基、氰基、羥基、碳原子數為1 6的烷氧基、芳 氧基、N-(C廣C6烷基)氨基、C廣Cg環烷基氨基、芳基氨基、N,N-(C廣C6 烷基)2氨基、二芳基氨基、N-曱基-N-曱磺醯基氨基、亞氨基或巰基取 代。另外，芳烷基和芳基的芳環可以被一個或兩個以上的碳原子數為 1 4的烷基或卣素取代。
X為離去基團，其例子有氯原子、溴原子、碘原子等卣原子(特 別是溴原子、碘原子)。
Y和Z彼此可以相同也可以不同，例如有滷原子(例如氯原子、 溴原子、碘原子)；碳原子數為1 6的烷氧基(例如曱氧基、乙氧基)； 芳tt(例如苯氧基)；碳原子數為1 6的烷硫基(例如甲硫基、乙硫基)； 芳硫基(例如苯硫基)；碳原子數為2~12的二烷基氨基(例如二甲氨基、 二乙氨基)；以及二芳基氨基(例如二苯氨基)。Y和Z特別為烷氧基(特 別是曱氧基)。
因此，作為本發明的一個方案，可以列舉如Y和Z分別獨立表示 滷原子、碳原子數為1 6的烷氧基、芳氧基、碳原子數為1 6的烷硫基、 芳硫基、碳原子數為2 12的二烷基氨基(即，N，N-(Q C6烷基)2氨基) 或二芳基氨基的方案。
因此，本發明的一個方案在於提供下述式(l)表示的l-取代-5-醯基 咪唑化合物的製備方法formula see original document page 14
(1), 該方法的特徵在於使下述式(2)表示的N-取代脒化合物或其鹽和至少 一種下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在鹼的存在下進行反應。
另外，本發明的另 一個方案提供下述式(l)表示的l-取代-5-醯基咪 唑化合物的製備方法，
該方法的特徵在於使下述式(2)表示的N-取代脒化合物或其鹽和至少 一種下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在鹼的存在下進行反應
NHR2
R1H，formula see original document page 16[式中，W和I^定義同上]
formula see original document page 16 (N-異丙基乙脒的異丙醇溶液的合成)
向具備攪拌裝置、溫度計和滴液漏鬥的內容積為300 mL的玻璃制 反應器中加入20.0 g(0.162摩爾)乙亞氨酸乙酯和80mL異丙醇， 一邊保 持液溫在30。C以下， 一邊緩慢滴加16.4 g (0.162摩爾)三乙胺，在室溫 下攪拌10分鐘。接著，將液溫冷卻至10。C後， 一邊保持液溫在30。C以 下， 一邊緩慢滴加9.56g(0.162摩爾)異丙胺，邊攪拌邊在室溫下反應l 小時。反應結束後，濃縮反應液，得到含有N-異丙基乙脒的異丙醇溶 液(含有16.2 g (0.162摩爾)N-異丙基乙脒)。 (5-乙醯基-l-異丙基-2-曱基咪唑的合成)
向具備攪拌裝置、溫度計和回流冷凝器的內容積為300 mL的玻璃 制反應器中加入按照與參考例1相同的方法合成的含有N-異丙基乙脒 的異丙醇溶液(含有16.2g(0.162摩爾)N-異丙基乙脒)、19.3 g(0.108摩 爾)3-溴-4-甲氧基-3-丁烯-2_酮和16.4 g (0.1W摩爾)三乙胺，邊攪拌邊 在80。C下反應8小時。反應結束後，向反應液中加入80 mL 2摩爾/L的 硫酸，之後在減壓下濃縮反應液。濃縮液用曱基異丁基酮洗滌後，分 離收集水層， 一邊^f呆持液溫在4(TC以下， 一邊加入48%的氫氧化鈉水溶液進行鹼性化。接著，用曱基異丁基酮提取水層，減壓下濃縮提取
液。將濃縮物減壓蒸餾(85。C, 0.4kPa)，得到10.9 g為淡黃色液體的5-乙醯基-l-異丙基-2-甲基咪唑(分離收率61%)。
5-乙醯基-1 -異丙基-2-曱基咪唑的物理性質值如下。
'H-NMR(CDC1, 5 (ppm)) :1. 50(6H' d)、 2. 45(3H, s)、 2. 52(3H, s) 、5. 30(1H, m)、 7. 71(1H, s) CI—MS(m/e) :167(MH)、 151(M—Me)、 109(M —NiPr) (5-乙醯基-l-異丙基-2-曱基咪唑的合成)
向具備攪拌裝置、溫度計和回流冷凝器的內容積為300 mL的玻璃 制反應器中加入按照與參考例1相同的方法合成的含有N-異丙基乙脒 的異丙醇溶液(含有16.2g(0.16Z摩爾)N-異丙基乙脒)、22.Sg(0.10S摩 爾)^溴-4,4-二甲氧基-2-丁酮和16.4g(0.162摩爾)三乙胺，邊攪拌邊在 80。C下反應20小時。反應結束後，向反應液中加入80mL2摩爾/L的硫 酸，之後在減壓下濃縮反應液。濃縮液用甲基異丁基酮洗滌後，分離 收集水層， 一邊保持液溫在40。C以下， 一邊加入48%的氫氧化鈉水溶 液進行i威性化。接著，用曱基異丁基酮提取水層，減壓下濃縮提取液。 將濃縮物減壓蒸餾(85。C， 0.4kPa)，得到9.63 g為淡黃色液體的5-乙醯 基-l-異丙基-2-曱基咪唑(分離收率54%)。 (N-((R)-1 -苯乙基)乙脒的異丙醇溶液的合成)
在參考例1中，除了將異丙胺變更為19.6 g(0.162摩爾)(R)-l-苯乙 基胺以外，與參考例l同樣進行反應。其結果，得到含有N-((R)-l-苯乙 基)乙脒的異丙醇溶液(含有26.2 g (0.162摩爾)N-((R)-l-苯乙基)乙脒)。 (5-乙醯基-2-甲基-l-((R)-l-苯乙基)咪唑的合成)
向具備攪拌裝置、溫度計和回流冷凝器的內容積為300 mL的玻璃 制反應器中加入按照與參考例2相同的方法合成的含有N-((R)-l-苯乙基)乙脒的異丙醇溶液(含有26.2 g (0.1W摩爾)N-((R)-l-苯乙基)乙脒)、 19.3 g(0.108摩爾)3-溴-4-f氧基-3-丁烯-2-酮和16.4 g(0.162摩爾)三乙 胺，邊攪拌邊在80。C下反應8小時。反應結束後，向反應液中加入80 mL 2摩爾/L的硫酸，之後在減壓下濃縮反應液。濃縮液用曱基異丁基酮洗 滌後，分離收集水層， 一邊保持液溫在4(TC以下， 一邊加入48%的氮 氧化鈉水溶液進行鹼性化。接著，用甲基異丁基酮提取水層，減壓下 濃縮提取液。濃縮物經矽膠柱層析純化(展開溶劑乙酸乙酯)，得到 18.7 g為淡黃色液體的5-乙醯基-2-曱基-l-((R)-l-苯乙基)咪唑(分離收 率76%)。
5-乙醯基-2-曱基-l-((R)-l-苯乙基)咪唑的物理性質值如下。 'H—薩R(CDCl, S (ppm)):l. 85(3H, d)、2. 06(3H, s)、2. 49(3H, s)
3
、6. 93(1H' m)、 7. 13(2H, m)、 7. 32(3H, m)、 7. 78(1H, s) CI—MS (m/e): 229 (MH) (N-叔丁基乙脒的合成)
向具備攪拌裝置、溫度計和滴液漏鬥的內容積為300 mL的玻璃制 反應器中加入20.0 g (0.162摩爾)乙亞氨酸乙酯和80 mL異丙醇， 一邊保 持液溫在30。C以下， 一邊緩慢滴加16.4 g (0.162摩爾)三乙胺，在室溫 下攪拌10分鐘。接著，將液溫冷卻至10。C後， 一邊保持液溫在30。C以 下， 一邊緩慢滴加11.8g(0.162摩爾)叔丁胺，邊攪拌邊在室溫下反應l 小時。反應結束後，濃縮反應液，濃縮物經石圭膠柱層析純化(展開溶劑 乙酸乙酯/甲醇=20/1)，得到15.9 g為無色粘稠液體的N-叔丁基乙脒(分 離收率86%)。
N4又丁基乙脒的物理性質值如下。
!H—羅R(CDOD, S (ppm)):l. 43(9H, s)、2. 21(3H， s)、 3. 35(2H, s)
3 "
CI 一 MS (m/e) :115 (MH) (5-乙醯基-l-叔丁基-2-曱基咪唑的合成)向具備攪拌裝置、溫度計和回流冷凝器的內容積為300 mL的玻璃 制反應器中加入按照與參考例3相同的方法合成的18.5 g (0.162摩爾) N-叔丁基乙脒、19.3 g(0.108摩爾)3-溴-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮和16.4 g (0.162摩爾)三乙胺，邊攪拌邊在120。C下反應8小時。反應結束後，向 反應液中加入80mL2摩爾/L的硫酸，之後在減壓下濃縮反應液。濃縮 液用曱基異丁基酮洗滌後，分離收集水層， 一邊保持液溫在40。C以下， 一邊加入48%的氫氧化鈉水溶液進行鹼性化。接著，用甲基異丁基酮 提取水層，減壓下濃縮提取液。濃縮物經矽膠柱層析純化(展開溶劑 乙酸乙酯)，得到4.86 g為淡黃色液體的5-乙醯基-l-叔丁基-2-甲基咪唑 (分離收率25%)。
5-乙醯基-l-叔丁基-2-曱基咪唑的物理性質值如下。
'H—醒R(CDCl, 5 (ppm)):l. 72(9H, s)、2. 49(3H, s)、2. 65(3H, s)、 7. 70(1H, s)
CI—MS(m/e): 181(MH) (N-環丙基乙脒的異丙醇溶液的合成)
在參考例l中，除了將異丙胺變更為9.23 g (0.162摩爾)環丙胺以 外，與參考例l同樣進行反應。其結果，得到含有N-環丙基乙脒的異 丙醇溶液(含有lS"g(0.1^摩爾)N-環丙基乙脒)。 (5-乙醯基-l-環丙基-2-甲基咪唑的合成)
向具備攪拌裝置、溫度計和回流冷凝器的內容積為300 mL的玻璃 制反應器中加入按照與參考例4相同的方法合成的含有N-環丙基乙脒 的異丙醇溶液(含有15.9 g(0.1Q摩爾)N-環丙基乙脒)、19.3 g(0.108摩 爾)3-溴-4-甲氧基-3-丁烯J-S同和16.4 g (0.162摩爾)三乙胺，邊攪拌邊 在8(TC下反應8小時。反應結束後，向反應液中加入80 mL 2摩爾/L的 硫酸，之後在減壓下濃縮反應液。濃縮液用甲基異丁基酮洗滌後，分 離收集水層， 一邊保持液溫在40。C以下， 一邊加入48%的氬氧化鈉水溶液進行鹼性化。接著，用曱基異丁基酮提取水層，減壓下濃縮提取
液。濃縮物經矽膠柱層析純化(展開溶劑己烷/乙酸乙酯=2/1)，得到 11.8 g為淡黃色液體的5-乙醯基-l-環丙基-2-曱基咪唑(分離收率 67%)。
5-乙醯基-l-環丙基-2-甲基咪唑的物理性質值如下。 'H—NMR(CD(:1, S (ppm)) :0. 69(2H' m)、 0, 78(2H, m)、 2. 28(3H, s
3
)、2. 33 (3H, s) 、 2. 81 (1H, m) 、 5. 41 (1H, m) 、 7. 66 (1H, s) CI—MS(m/e) :165(MH) (N-異丙基甲脒的異丙醇溶液的合成)
在參考例l中，除了將乙亞氨酸乙酯變更為7.29 g (0.162摩爾)甲 醯胺、反應溫度變為50。C以外，與參考例l同樣進行反應。其結果， 得到含有N-異丙基甲脒的異丙醇溶液(含有13.9 g (0.162摩爾)N-異丙 基甲脒)。 (5-乙醯基-l-異丙基咪唑的合成)
向具備攪拌裝置、溫度計和回流冷凝器的內容積為300 mL的玻璃 制反應器中加入按照與參考例4相同的方法合成的含有N-環丙基甲脒 的異丙醇溶液(含有13.9g(0.162摩爾)N-環丙基甲脒)、19.3 g(0.108摩 爾)3-溴_4-甲氧基-3-丁烯_2-酮和16.4 g (0.1W摩爾)三乙胺，邊攪拌邊 在80。C下反應8小時。反應結束後，向反應液中加入80 mL 2摩爾/L的 硫酸，之後在減壓下濃縮反應液。濃縮液用曱基異丁基酮洗滌後，分 離收集水層， 一邊保持液溫在4(TC以下， 一邊加入48%的氬氧化鈉水 溶液進行鹼性化。接著，用甲基異丁基酮提取水層，減壓下濃縮提取 液。濃縮物經矽膠柱層析純化(展開溶劑乙酸乙酯)，得到3.28g為淡 黃色液體的5-乙醯基-1 -異丙基咪唑(分離收率20%)。 5-乙醯基-l-異丙基咪唑的物理性質值如下。lH—NMR(DMSO—d' 3 (ppm)):l. 40(6H' d, J=6. 59Hz)、 2. 43(3H, s)、 5. 16 (1H, s鄰，J=6. 59Hz)、 7. 93(1H' d)、 8. 15 (1H, brs) CI—MS (m/e): 15 3 (MH) (5-苯甲醯基-l-異丙基-2-甲基咪唑的合成)
向具備攪拌裝置、溫度計和回流冷凝器的內容積為300 mL的玻璃 制反應器中加入按照與參考例1相同的方法合成的含有N-異丙基乙脒 的異丙醇溶液(含有16.2g(0.162摩爾)N-異丙基乙脒)、26.0g(0.108摩 爾)2-溴-3-甲氧基-1-苯基-2-丙烯-1-酮和16.4 g(0.162摩爾)三乙胺,邊 攪拌邊在80。C下反應8小時。反應結束後，向反應液中加入80mL2摩 爾/L的硫酸，之後在減壓下濃縮反應液。濃縮液用曱基異丁基酮洗滌 後，分離收集水層， 一邊保持液溫在4(TC以下， 一邊加入48%的氫氧 化鈉水溶液進行鹼性化。接著，用曱基異丁基酮提取水層，減壓下濃 縮提取液。濃縮物經矽膠柱層片斤純化(展開溶劑己烷/乙酸乙酯=2/1)， 得到2.47 g為淡黃色液體的5-苯甲醯基-l-異丙基-2-曱基咪唑(分離收 率10%)。
5-苯甲醯基-1-異丙基-2-甲基咪唑的物理性質值如下。
!H-NMR(CDC1 ， S (ppm)) :1. 60細，d)、 2. 60(3H, s)、 5. 20(1H' m) 、7. 48(2H, m)、 7. 59(2H, m)、 7, 81(1H, s)、 7. 83(1H, m) CI—MS(m/e):229(MH)
權利要求
1. top= "59" left = "69" top= "144" left = "68" top= "177" left = "68"/>式中，R3定義同上；X表示離去基團；Y和Z獨立表示滷原子、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、二烷基氨基或二芳基氨基。
2. 權利要求l的製備方法，其中I^和R"分別獨立表示不具有取代 基的碳原子數為1 6的烷基。
3. 權利要求1或2的製備方法，其中W表示不具有取代基的碳原 子數為3 6的仲烷基。
4. 權利要求1 3中任一項的製備方法，其中W為甲基。
5. 權利要求1 4中任一項的製備方法，其中f為異丙基。
6. 權利要求1 5中任一項的製備方法，其中W為甲基。
7. 權利要求1 6中任一項的製備方法，其中X為卣原子。
8. 權利要求1 7中任一項的製備方法，其中X為溴原子或碘原子。
9. 權利要求1 8中任一項的製備方法，其中酮化合物以式(3a)表 示，且Y為甲氧基。
10. 權利要求1 8中任一項的製備方法，其中酮化合物以式(3b) 表示，且Y和Z均為甲氧基。
11. 權利要水l的製備方法，其特徵在於使下述式(2)表示的1^-取代脒化合物或其鹽和至少一種下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在 鹼的存在下進行反應formula see original document page 3R1、 (2) NH式中，W表示甲基，而W表示異丙基，式中，RS表示曱基；X表示滷原子；Y和Z均為甲氧基。
12. 權利要求1 11中任一項的製備方法，其中石威為有機胺化合物。
13. 權利要求1 12中任一項的製備方法，其中鹼為各烷基獨立具 有1~6個碳原子的三烷基胺。
14. 權利要求1 13中任一項的製備方法，該方法是使N-取代脒化 合物和酮化合物在極性溶劑中反應。
15. 權利要求1 14中任一項的製備方法，該方法是使N-取代脒化 合物和酮化合物在極性溶劑中反應，其中所述極性溶劑為碳原子數 1~6的烷醇。
16. 權利要求1 15中任一項的製備方法，該方法是使N-取代脒化 合物和酮化合物在10 20(TC範圍內的溫度下反應。
17. 下述式(l)表示的l-取代-5-醯基咪唑化合物的製備方法formula see original document page 4(1)式中，W表示氫原子、或者具有或不具有取代基的烴基；112表示 具有或不具有取代基的仲烷基、叔烷基或環烷基；W表示具有或 不具有取代基的烴基， 該方法的特徵在於包括下述步驟a) 使下述式(4)表示的亞氨酸化合物和下述式(5)表示的胺化合物反應 得到反應產物的步驟；以及b) 使上述反應產物和至少一種下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在鹼 的存在下進行反應的步驟，formula see original document page 4R表示烷基；R定義同上，formula see original document page 4(5)式中，W定義同上:formula see original document page 4式中，R 定義同上；X表示離去基團；Y和Z獨立表示卣原子、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、二烷基氨基或二芳基氨基。
18. 權利要求17的製備方法，其中W和I^均為甲基，W為異丙基。
19. 權利要求17或18的製備方法，其中鹼為有機胺化合物。
20. 權利要求17 19中任一項的製備方法，其中鹼為各烷基獨立 具有1 ~6個碳原子的三烷基胺。
21. 權利要求17 20中任一項的製備方法，該方法是使N-取代脒 化合物和酮化合物在極性溶劑中反應。
22. 權利要求17 21中任一項的製備方法，該方法是使N-取代脒 化合物和酮化合物在極性溶劑中反應，其中所述極性溶劑為碳原子數 1~6的烷醇。
23. 權利要求17 22中任一項的製備方法，該方法是使N-取代脒 化合物和酮化合物在10 20(TC範圍內的溫度下反應。
全文摘要
提供特別是工業上適用的1-取代-5-醯基咪唑化合物的製備方法。通過使N-取代脒化合物或其鹽和酮化合物在鹼的存在下反應，高位置選擇性地製備1-取代-5-醯基咪唑化合物。
文檔編號C07D233/64GK101287711SQ20068003815
公開日2008年10月15日 申請日期2006年8月22日 優先權日2005年8月23日
發明者小俁洋治, 小田廣行, 橫山修司, 瀧川真彌, 西野繁榮 申請人:宇部興產株式會社