一種新型喹諾酮類化合物及其製備和應用的製作方法

2023-05-03 12:59:51 4

專利名稱：：一種新型喹諾酮類化合物及其製備和應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種新型喹諾酮類化合物的製備方法及其應用。(二)
背景技術：
：喹諾酮類抗菌藥是臨床使用最廣泛的抗感染藥之一，由於喹諾酮類藥物具有抗菌譜廣、抗菌活性強、給藥方便、不良反應小、與其他抗生素無交叉耐藥性等優點而成為臨床聯合用藥的首選，用量已超過頭孢類抗生素，成為第一大抗菌用藥。隨著喹諾酮類抗菌藥物的廣泛使用，耐藥菌日益增多，因此，探索新型喹諾酮類化合物已成為重要的研究方向。進入21世紀以來，殺菌能力更強，抗菌譜更廣的喹諾酮類新品種不斷湧現，喹諾酮類藥物的研發和日益活躍，本發明既是在此背景下，對喹諾酮的結構進行改造和創新，合成了一系列具有新穎結構特徵和較高活性的新化合物。(三)
發明內容本發明要解決的技術問題是在喹諾酮主環的l位引入胺基酸酯片段，同時適當改變主環3位、5位、6位、7位、8位，得到了一類新型的具有較高活性的喹諾酮類化合物及其製備方法和應用。本發明採用的技術方案如下一種新型喹諾酮類化合物，其結構如式(1-1)或式(1-2)所示:formulaseeoriginaldocumentpage5式(I-l)或式(I-2)中，RhR2各自獨立選自下列之一氫、QC6的烷基、C5C6的環烷基、QC6的烷基氧基、dC6的醇基、C2C6的醚基、(^C6的烷基硫基、dC6的硫醇基、C2C6的硫醚基、dC6的烷胺基、dC6的羧酸基、雜環芳基、雜環芳基亞烷基、苄基、取代苄基、C6C7芳基、取代芳基；R3、R4各自獨立選自CiC6的烷基、C5C6的環烷基、雜環芳基、苄基、取代苄基、C6C7芳基或取代芳基；R5為氫、滷素或硝基；Rs為滷素；R7、R8各自獨立選自滷素或CiC3的烷基。進一步，RhR2各自優選為氫，或者Rl為氫，R2選自下列之一氫、QC6的烷基、C5C6的環烷基、&(]6的烷基氧基、dC6的醇基、C2C6的醚基、(^C6的烷基硫基、dC6的硫醇基、C2C6的硫醚基、dC6的烷胺基、dC6的羧酸基、雜環芳基、雜環芳基亞烷基、苄基、取代苄基、C6C7芳基、取代芳基；本發明所述的雜環芳基優選苯並吡咯基、咪唑基等；所述的雜環芳基亞烷基指雜環芳基的環上被亞烷基取代，如苯並吡咯-2-亞甲基或咪唑-2-亞甲基等；所述的取代苄基的苯環可以被羥基、硝基、QC3的烷基等基團取代，如4-羥基苄基；所述的芳基優選為苯基；所述的取代芳基的芳環可以被羥基、硝基、QC3的烷基等基團取代；本發明所述的醇基、醚基、硫醇基、硫醚基、羧酸基分別是由對應的醇、醚、硫醇、硫醚、羧酸中的烴基失去一個氫原子得到的基團。本發明中，優選R3、R4各自獨立選自CiC6烷基，更優選CiC3烷基；R5優選為氫；R6優為滷素，更優選為F;R7優選為滷素，更優選為F;R8優選為滷素，更優選為F。本發明提供一種上述式(I-1)所示的喹諾酮類化合物的製備方法，具體如下一種式(I-1)所示的新型喹諾酮類化合物的製備方法，按照如下步驟進行(1)在有機溶劑A中，式(II)所示的多取代醯氯與式(III)所示的丙烯酸酯類化合物在縛酸劑存在下進行反應，得到產物A;(2)在有機溶劑B中，步驟(1)所得產物A與式(IV)所示的胺基酸類鹽酸鹽化合物進行反應，得到產物B;(3)在有機溶劑C中，步驟(2)所得產物B在鹼性物質作用下進行環合反應，所得產物C粗品經鹼性水解，經分離純化即得到所述的喹諾酮類化合物；式(II)中或式(IV)中，RhR2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs的定義同上。所述的有機溶劑A、有機溶劑B、有機溶劑C各自獨立選自下列之一①苯、②甲苯、③二甲苯、④二甲基亞碸、N，N-二甲基甲醯胺；進一步，所述的有機溶劑A、有機溶劑B、有機溶劑C各自獨立優選下列之一苯、甲苯、二甲基亞碸、N，N-二甲基甲醯胺。本發明所述的"各自獨立"是指不相互依存，相對獨立，可以相同也可以不同。本發明優選所述化合物(II)、化合物(III)與化合物(IV)的投料摩爾比為1:Q.91.5:0.91.5，更優選為l:C).91.2:0.91.2。步驟(1)所述的縛酸劑可以是無機鹼或有機鹼，具體可選自下列之一①碳酸鈉、②碳酸鉀、③氫氧化鈉、④氫氧化鉀、吡啶、⑥N，N-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；優選縛酸劑為三乙胺、吡啶或碳酸鉀。本發明推薦所述縛酸劑與化合物(II)的投料摩爾比為O.83.0:1，優選1.02.5:1。步驟(1)中有機溶劑A的體積用量以化合物(II)的質量計推薦為28ml/g。本發明步驟(1)所述的反應可在208(TC的溫度條件下進行，優選在306(TC的溫度條件下進行；反應時間一般在220小時，優選512小時。步驟(1)中，充分反應後，所得反應液通過常規後處理(比如過濾、脫溶等)即可得到產物A的粗品。本發明步驟(2)中有機溶劑B的體積用量以化合物(III)的質量計推薦為28ml/g。步驟(2)所述的反應可在08(TC的溫度條件下進行，優選在205(TC的溫度條件下進行；反應時間一般在250小時，優選525小時。步驟(2)中，充分反應後，所得反應液通過常規後處理(比如脫溶等)即可得到產物B的粗品。步驟(3)所述的環合反應中使用的鹼性物質選自下列之一碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶等；所述的鹼性物質與化合物(II)的投料摩爾比為0.82.5:1。步驟(3)所述的環合反應可在5018(TC的溫度條件下進行，優選在8013(TC的溫度條件下進行；反應時間一般在250小時，優選530小時。所述的環合反應在充分反應後，所得反應液通過常規後處理(比如過濾、脫溶等)即可得到產物C的粗品，產物C的粗品隨後進行鹼性水解。本發明步驟(3)所述的鹼性水解，推薦在氫氧化鈉水溶液中進行，優選氫氧化鈉水溶液的質量濃度為560%。水解完全後經分離純化即得到式(1-1)所示的喹諾酮類化合物。所述的分離純化可採用如下方法反應結束後，用質量濃度為530%的酸處理成近中性，過濾得到粗品，重結晶得如式(1-1)所示產物，重結晶溶劑可選用有機溶劑A、有機溶劑B、有機溶劑C或dC4的醇類。本發明也提供了一種式(I-2)所示的新型喹諾酮類化合物的製備方法，按照如下步驟進行(a)在有機溶劑A中，式(II)所示的多取代醯氯與式(III)所示的丙烯酸酯類化合物在縛酸劑存在下進行反應，得到產物A;(b)在有機溶劑B中，步驟(a)所得產物A與式(IV)所示的胺基酸類鹽酸鹽化合物進行反應，得到產物B;(c)在有機溶劑C中，步驟(b)所得產物B在鹼性物質作用下進行環合反應，經後處理得到所述的喹諾酮類化合物。式(II)、式(III)或式(IV)中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs的定義同上。所述的有機溶劑A、有機溶劑B、有機溶劑C各自獨立選自下列之一①苯、②甲苯、③二甲苯、④二甲基亞碸、N，N-二甲基甲醯胺；進一步，所述的有機溶劑A、有機溶劑B、有機溶劑C各自獨立優選下列之一苯、甲苯、二甲基亞碸、N，N-二甲基甲醯胺。本發明優選所述化合物(II)、化合物(III)與化合物(IV)的投料摩爾比為1:0.91.5:0.91.5，更優選為l:C).91.2:0.91.2。步驟(a)所述的縛酸劑可以是無機鹼或有機鹼，具體可選自下列之一①碳酸鈉、②碳酸鉀、③氫氧化鈉、④氫氧化鉀、吡啶、⑥N，N-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；優選縛酸劑為三乙胺、吡啶或碳酸鉀。本發明推薦所述縛酸劑與化合物(II)的投料摩爾比為0.83.C):1，優選1.02.5:1。步驟(a)中有機溶劑A的體積用量以化合物(II)的質量計推薦為28ml/g。本發明步驟(a)所述的反應可在2(T8(TC的溫度條件下進行，優選在3(T6(TC的溫度條件下進行；反應時間一般在220小時，優選512小時。步驟(a)中，充分反應後，所得反應液通過常規後處理(比如比如過濾、脫溶等)即可得到產物A的粗品。本發明步驟(b)中有機溶劑B的體積用量以化合物(III)的質量計推薦為28ml/g。步驟(b)所述的反應可在08(TC的溫度條件下進行，優選在205(TC的溫度條件下進行；反應時間一般在250小時，優選525小時。步驟(b)中，充分反應後，所得反應液通過常規後處理(比如脫溶等)即可得到產物B的粗品。步驟(C)所述的環合反應中使用的鹼性物質選自下列之一碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶等；所述的鹼性物質與化合物(II)的投料摩爾比為0.82.5:1。步驟(c)所述的環合反應可在5018(TC的溫度條件下進行，優選在8013(TC的溫度條件下進行；反應時間一般在250小時，優選530小時。所述的環合反應在充分反應後，所得反應液通過常規後處理即可得到式(1-2)所示的喹諾酮類化合物，所述的後處理可採用如下方法過濾、脫溶得到粗品，粗品重結晶得到目標產物，重結晶溶劑可使用有機溶劑溶劑A、有機溶劑B、有機溶劑C或C1C4的醇。本發明所述的式(1-1)和式(1-2)所示的新型喹諾酮類化合物能應用於抑制革蘭氏陽性菌的活性，所述的革蘭氏陽性菌包括枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、煙麴黴等，特別適合用於抑制枯草芽孢桿菌的活性。與現有技術相比，本發明的有益效果在於本發明所製備的化合物引入了具有新穎結構特徵和生理功能的基團，豐富了喹諾酮類化合物的結構範疇，擴展了其應用範圍。所製備的化合物具有抑制以枯草芽孢桿菌為代表的革蘭氏陽性菌活性的作用，並且因其引入了新的具有生理功能的基團，有望擴展該新型喹諾酮類化合物在其他方面的應用。(四)具體實施例下面以具體實施例對本發明的技術方案做進一步說明，但本發明的保護範圍不限於此本發明涉及的由(II)、(III)和(IV)所製得化合物(1-1)及(I-2)如表l所示表ltableseeoriginaldocumentpage9tableseeoriginaldocumentpage10需要說明的是，表l顯示的是最終產物所帶基團的情況，其中R3、R4為H並不表示反應物(III)、(IV)中的R3、R4為H，下列實施例中，反應物(III)、(IV)中的R3、R4都為乙基。由於本發明涉及物質較多，但製備方法相似，只是相關基團的替換，故僅選取其中幾個代表性化合物對其製備進行描述實施例l:1-(羧甲基)-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸的製備(化合物l)反應式如下在25mL燒瓶中加入I1-1(5.0mmo1)、III-1(5.0mmo1)、三乙胺(10mmol)，溶劑苯約8mL，攪拌溶解，在室溫下反應5h，過濾，濾液脫溶得粗品，用苯溶解該粗品於25mL反應瓶中，加入IV-1(5.0mmo1)，室溫下反應約8h，直接脫溶所得粗品用苯約15mL溶解其於50mL反應瓶中，加入碳酸鈉8mmo1，於回流狀態下攪拌15h，過濾，濾液脫溶得粗品，所得粗品在20%氫氧化鈉水溶液中水解，水解結束後用20%的鹽酸調節至近中性，過濾，甲苯重結晶得白色粉末化合物l，總收率約61%。化合物l表徵IR(KBr)v:3422，3058，1725，1619，1523，1492，1448，1351，1226，1078cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d5.42(d，J=6.8Hz，2H，CH2)，8.19(m，1H，ArH)，9.07(s，1H)，13.67(s，br，1H，C00H)，14.24(s，br，1H，C00H)MS(70eV):m/z(%)=301(M+).實施例2:l-(羧甲基異丁基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸的製備(化合物5)反應式與實施例l相似，在25mL燒瓶中加入II-l(10.Ommol)、III-l(10.0mmol)、三乙胺(20mmo1)，溶劑苯約20mL，攪拌溶解，在室溫下反應6h，過濾，濾液脫溶得粗品，用苯溶解該粗品於50mL反應瓶中，加入IV-5(lO.Ommol)，室溫下反應約IOh，直接脫溶所得粗品用苯約30mL溶解其於100mL反應瓶中，加入碳酸鈉16mmol，於回流狀態下攪拌18h，過濾，濾液脫溶得粗品，所得粗品在20%氫氧化鈉水溶液中水解，水解結束後用20%的鹽酸調節至近中性，過濾，甲苯重結晶得白色粉末化合物5，總收率約60%。化合物5表徵IR(KBr)v:3427，1727，1607，1484，1349，1239，1112，1045cmHNMR(DMSO—d6，400MHz):d0.81—0.96(m，6H，CH3)，1.49—1.50(m，1H，CH):2.17-2.22(m，2H，CH2)，5.72-5.76(m，IH，CH)，8.18-8.23(m，IH)，9.21(s，1H，CH)，13.99(s，br，2H，C00H)MS(70eV):m/z(%)=357(M+).實施例3:l-(羧甲基苯基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸的製備(化合物9)反應式與實施例l相似，在50mL燒瓶中加入I1-1(5.0mmol)、III-1(5.0mmol)、三乙胺(lOmmol)，溶劑甲苯約8mL，攪拌溶解，在60。C下反應3h，過濾，濾液脫溶得粗品，用甲苯溶解該粗品於25mL反應瓶中，加入IV-9(5.0mmo1)，室溫下反應約12h，直接脫溶得粗品，用苯約15mL溶解其於50mL反應瓶中，加入碳酸鉀8mmol，於回流狀態下攪拌22h，過濾，濾液脫溶得粗品，得粗品在20%氫氧化鈉水溶液中水解，水解結束後用20%的鹽酸調節至近中性，過濾，甲苯重結晶得白色粉末化合物9，總收率約62%。化合物9表徵IR(KBr)v:3433，1729，1631，1484，1349，1243，1115，1052cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d7.11(s，1H，CH)，7.43-7.45(m，5H，ArH)，8.20-8.22(m，1H，ArH)，8.39(s，1H，CH)，14.04(s，br，2H，COOH)MS(70eV):m/z(%)=377(M+).實施例4:l-(對羥基苄基-羧甲基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸的製備(化合物13)反應式與實施例l相似，在25mL燒瓶中加入I1-1(6.0mmol)、III-1(6.0mmol)、三乙胺(12mmo1)，溶劑苯約10mL，攪拌溶解，在室溫下反應7h，過濾，濾液脫溶得粗品，用苯溶解該粗品於25mL反應瓶中，加入IV-13(6.0mmo1)，室溫下反應約10h，直接脫溶所得粗品用苯約20mL溶解其於50mL反應瓶中，加入碳酸鈉IOmmol，於回流狀態下攪拌20h，過濾，濾液脫溶得粗品，所得粗品在20%氫氧化鈉水溶液中水解，水解結束後用20%的鹽酸調節至近中性，過濾，甲苯重結晶得白色粉末化合物13，總收率約59%。化合物13表徵IR(KBr)v:3427，2920，2877，1735，1647，1486，1349，1244，1118，1078cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d3.01-3.05(m，2H，CH2)，3.49-3.51(m，1H，CH)，5.04(s，1H，OH)，6.12-6.14(m，2H，ArH)，7.18-7.21(m，2H，ArH)，8.11-8.13(m，1H，ArH)，9.25(s，1H，CH)，12.44(s，br，1H，COOH)，13.78(s，br:1H，COOH).MS(70eV):m/z(%)=407(M+).實施例5:l-(苯並吡咯基-羧甲基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸的製備(化合物15)反應式與實施例l相似，在25mL燒瓶中加入I1-1(5.0mmol)、III-1(5.0mmol)、三乙胺(lOmmol)，溶劑二甲基亞碸約8mL，攪拌溶解，在8(TC下反應17h，過濾，濾液脫溶得粗品，用甲苯溶解該粗品於25mL反應瓶中，加入IV-15(5.0mmo1)，室溫下反應約IOh，直接脫溶所得粗品用苯約15mL溶解其於50mL反應瓶中，加入氫氧化鈉8mmol，於回流狀態下攪拌3h，過濾，濾液脫溶得粗品，所得粗品在20%氫氧化鈉水溶液中水解，水解結束後用20%的鹽酸調節至近中性，過濾，N，N-二甲基甲醯胺重結晶得白色粉末化合物15，總收率約58%。化合物15表徵IR(KBr)v:3433，2878，1731，1633，1482，1342，1241，1122，1078cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d3.91-3.93(m，1H，CH)，7.22-7.51(m，5H，ArH)，8.12(d，J=12.0Hz，1H，ArH)，9.05(s，1H，CH)，9.25(m，1H，NH)，13.73(s，br，2H，COOH).MS(70eV):m/z(%)=416(M+).實施例6:1-(羥甲基羧基)-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸的製備(化合物17)反應式與實施例l相似，在100mL燒瓶中加入I1-1(20.0mmo1)、III-1(20.0mmol)、三乙胺(40mmo1)，溶劑N，N-二甲基甲醯胺約50mL，攪拌溶解，在室溫下反應19h，過濾，濾液脫溶得粗品，用苯溶解該粗品於125mL反應瓶中，加入IV-17(20.0mmol)，室溫下反應約llh，直接脫溶所得粗品用苯約60mL溶解其於250mL反應瓶中，加入吡啶35mmol，於14(TC下攪拌28h，過濾，濾液脫溶得粗品，所得粗品在20%氫氧化鈉水溶液中水解，水解結束後用20%的鹽酸調節至近中性，過濾，甲苯重結晶得白色粉末化合物17，總收率約63%。化合物17表徵IR(KBr)v:3510，3421，2925，2878，1725，1646，1456，1345，1246，1121，1066cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d3.43-3.45(m，1H，CH)，3.82-3.85(m，2H，CH2)，8.16(d，J=12.0Hz，1H，ArH)，9.11(s，1H，CH)，13.89(s，br，2H，COOH).MS(70eV):m/z(%)=331(M+).實施例7:l-(乙基甲基硫醚羧基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸的製備(化合物21)反應式與實施例l相似，在125mL燒瓶中加入I1-1(15.0mmol)、III-1(15.0mmol)、三乙胺(30mmol)，溶劑二甲苯約50mL，攪拌溶解，在80。C下反應2.5h，過濾，濾液脫溶得粗品，用甲苯溶解該粗品於125mL反應瓶中，加入IV-21(15.0mmo1)，(TC下反應約48h，直接脫溶所得粗品用甲苯約50mL溶解其於150mL反應瓶中，加入三乙胺50mmol，於回流狀態下攪拌18h，過濾，濾液脫溶得粗品，所得粗品在20%氫氧化鈉水溶液中水解，水解結束後用20%的鹽酸調節至近中性，過濾，甲苯重結晶得白色粉末化合物21，總收率約62%。化合物21表徵IR(KBr)v:3433，2967，2847，1735，1648，1452，1341，1242，1128，1064cm—1.4NMR(DMSO—d6，400MHz):d2.13—2.15(m，2H，CH2)，2.32(s，3H，CH3)，2.52-2.55(m，2H，CH2)，3.03-3.04(m，1H，CH)，8.12(d，J=12.0Hz，1H，ArH)，9.06(s，1H，CH)，13.21(s，br，2H，COOH)MS(70eV):m/z(%)=375(M+).實施例8:l-(2-亞甲基咪唑基-羧基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸的製備(化合物25)反應式與實施例l相似，在25mL燒瓶中加入II-l(2.5mmo1)、III-l(2.5mmo1)、三乙胺(5mmo1)，溶劑苯約5mL，攪拌溶解，在室溫下反應4h，過濾，濾液脫溶得粗品，用苯溶解該粗品於25mL反應瓶中，加入IV-25(2.5mmo1)，室溫下反應約8h，直接脫溶所得粗品用苯約15mL溶解其於50mL反應瓶中，加入碳酸鈉5mmo1，於回流狀態下攪拌16h，過濾，濾液脫溶得粗品，所得粗品在20%氫氧化鈉水溶液中水解，水解結束後用20%的鹽酸調節至近中性，過濾，DMF重結晶得白色粉末化合物25，總收率約61%。化合物25表徵IR(KBr)v:3433，2967，2847，1735，1648，1452，1341，1242，1128，1064cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d2.99-3.02(m，2H，CH2)，3.83-3.84(m，1H，CH)，7.22(s，1H，ArH)，8.11-8.14(m，1H，ArH)，8.24(s，1H，ArH)，9.13(s，1H，CH)，13.21(s，br，1H，COOH).13.42(s，br，1H，COOH).MS(70eV):m/z(%)=381(M+).實施例9:l-(甲酸乙酯基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的製備(化合物2)，反應式如下在25mL燒瓶中加入I1-1(5.0mmol)、III-1(7.0mmol)、三乙烯二胺(8mmol)，溶劑二甲苯約15mL，攪拌溶解，在2(TC反應20h，過濾，濾液脫溶得粗品，用甲苯溶解該粗品於25mL反應瓶中，加入IV-1(7.0mmol)，(TC下反應約50h，直接脫溶所得粗品用苯約45mL溶解其於150mL反應瓶中，加入N，N-二甲胺基吡啶15mmo1，於回流狀態下攪拌19h，過濾，濾液脫溶得粗品，DMF重結晶得白色粉末化合物2，總收率約68%。化合物2表徵IR(KBr)v:3426，3070，2986，1760，1678，1488，1381，1329，1269，1108，1078cmHNMR(CDC13，400MHz):d1.33(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.41(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，4.18-4.21(m，2H，CH2)，4.25-4.27(m，2H，CH2)，5.04(s，2H，CH2)，6.98(d，J=12.0Hz，1H，ArH)，8.19(s，1H，CH)MS(70eV):m/z(%)=357(M+).實施例10:l-(l，l-二甲基-甲酸乙酯基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的製備(化合物4)反應式與實施例9相似，在25mL燒瓶中加入I1-1(5.Ommol)、III-1(5.0mmol)、吡啶(15mmo1)，溶劑苯約8mL，攪拌溶解，在室溫下反應12h，過濾，濾液脫溶得粗品，用苯溶解該粗品於25mL反應瓶中，加入IV-4(8.0mmo1)，室溫下反應約18h，直接脫溶所得粗品用甲苯約15mL溶解其於50mL反應瓶中，加入碳酸鈉15mmo1，於回流狀態下攪拌20h，過濾，濾液脫溶得粗品，異丙醇重結晶得白色粉末狀化合物4，總收率約66%。化合物4表徵IR(KBr)v:3459，3068，2982，2937，1739，1696，1523，1486，1415，1370，1241，1188，1056cm—1.4NMR(CDC13，400MHz):d0.92(d，J=6.8Hz，3H，CH3)，1.16(d，J=6.8Hz，3H，CH3)，1.28(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.39(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.55-2.59(m，1H，CH)，4.21-4.30(m，2H，CH2)，4.35-4.41(m，2H，CH2)，5.14(s，IH)，8.13-8.19(m，1H，ArH)，8.73(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=399(M+).實施例ll:l-(l-苯基-甲酸乙酯基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的製備(化合物io)反應式與實施例9相似，在125mL燒瓶中加入I1-1(15.0mmol)、III-1(20.0mmol)、三乙胺(30mmol)，溶劑DML約30mL，攪拌溶解，在室溫下反應5h，過濾，濾液脫溶得粗品，用苯溶解該粗品於125mL反應瓶中，加入IV-IO(20.0mmol)，室溫下反應約12h，直接脫溶所得粗品用苯約50mL溶解其於150mL反應瓶中，加入碳酸鈉30mmol，於回流下攪拌35h，過濾，濾液脫溶得粗品，乙醇重結晶白色粉末狀化合物IO，總收率約67%。化合物10表徵IR(KBr)v:3434，2958，1748，1690，1631，1510，1483，1341，1317，1242，1188，1059cm—1.4NMR(CDC13，400MHz):d1.22(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.28(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，4.17-4.22(m，2H，CH2)，4.29-4.39(m，2H，CH2)，6.65(s，1H，CH)，7.37-7.39(m，2H，ArH)，7.52-7.54(m，3H，ArH)，8.11—8.16(m，1H，ArH)，8.12(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=435(M+).實施例12:l-(對羥基苄基-羧甲基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的製備(化合物14)反應式與實施例9相似，在125mL燒瓶中加入I1-1(15.0mmo1)、III-1(17.0mmol)、三乙胺(35mmo1)，溶劑二甲苯約50mL，攪拌溶解，在室溫下反應15h，過濾，濾液脫溶得粗品，用苯溶解該粗品於125mL反應瓶中，加入IV-14(15.0mmo1)，室溫下反應約20h，直接脫溶所得粗品用DMF約80mL溶解其於150mL反應瓶中，加入碳酸鉀25mmol，於15(TC下攪拌15h，過濾，濾液脫溶得粗品，正丁醇重結晶白色粉末狀化合物14，總收率約67%。化合物14表徵IR(KBr)v:3433，2925，2887，1732，1642，1466，1342，1243，1121，1078cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d1.24(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.29(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，3.11-3.13(m，2H，CH2)，3.42-3.45(m，1H，CH)，4.12—4.13(m，2H，CH2)，4.23—4.26(m，2H，CH2)，5.14(s，1H，OH)，6.15—6.17(m，2H，ArH)，7.22-7.25(m，2H，ArH)，8.15-8.17(m，1H，ArH)，8.26(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=463(M+).實施例13:l-(苯並吡咯基-羧甲基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的製備(化合物16)反應式與實施例9相似，在25mL燒瓶中加入I1-1(5.0mmo1)、III-1(5.0mmol)、三乙胺(lOmmol)，溶劑苯約8mL，攪拌溶解，在室溫下反應5h，過濾，濾液脫溶得粗品，用苯溶解該粗品於25mL反應瓶中，加入IV-16(5.0mmo1)，室溫下反應約8h，直接脫溶所得粗品用苯約15mL溶解其於50mL反應瓶中，加入碳酸鈉8mmo1，於回流下攪拌15h，過濾，濾液脫溶得粗品，DMF重結晶白色粉末狀化合物16，總收率約69%。化合物16表徵IR(KBr)v:3443，2925，2867，1735，1632，1486，1345，1243，1121，1078cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d1.26(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.32(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，3.92-3.93(m，1H，CH)，4.17-4.19(m，2H，CH2)，4.26—4.28(m，2H，CH2)，7.19—7.22(m，5H，ArH)，8.15—8.17(m，1H，ArH)，8.89(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=472(M+).實施例14:l-(羥甲基羧基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的製備(化合物18)反應式與實施例9相似，在50mL燒瓶中加入II-l(10.Ommol)、III-l(12.0mmol)、吡啶(30mmo1)，溶劑DMF約20mL，攪拌溶解，在室溫下反應5h，過濾，濾液脫溶得粗品，用甲苯溶解該粗品於125mL反應瓶中，加入IV-18(15.0mmo1)，室溫下反應約8h，直接脫溶所得粗品用甲苯約50mL溶解其於150mL反應瓶中，加入氫氧化鈉20mmol，於回流下攪拌25h，過濾，濾液脫溶得粗品，DMF重結晶得白色粉末狀化合物18，總收率約67%。化合物18表徵IR(KBr)v:3502，3455，2928，2877，1742，1646，1434，1356，1232，1129，1078cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d1.25(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.37(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，3.42-3.43(m，1H，CH)，3.72-3.75(m，2H，CH2)，4.19-4.21(m，2H，CH2)，4.28-4.31(m，2H，CH2)，8.15-8.17(m，1H，ArH)，8.89(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=387(M+).實施例15:l-(乙基甲基硫醚羧基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的製備(化合物22)反應式與實施例9相似，在25mL燒瓶中加入II-l(5.Ommol)、III-l(5.0mmol)、N，N-二甲胺基吡啶(lOmmol)，溶劑二甲苯約15mL，攪拌溶解，在80。C下反應15h，過濾，濾液脫溶得粗品，用二甲苯溶解該粗品於50mL反應瓶中，加入IV-22(9.0mmol)，(TC下反應約48h，直接脫溶所得粗品用二甲苯約30mL溶解其於125mL反應瓶中，加入氫氧化鉀16mmol，於12(TC下攪拌18h，過濾，濾液脫溶得粗品，異丙醇重結晶得白色粉末狀化合物22，總收率約67%。化合物22表徵IR(KBr)v:3455，2968，2837，1740，1649，1447，1356，1266，1196，1078cm—1.4NMR(DMSO-d6，400MHz):d1.21(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.32(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.22-2.23(m，2H，CH2)，2.35(s，3H，CH3)，2.54-2.57(m，2H，CH2)，3.12-3.15(m，1H，CH)，4.12-4.15(m，2H，CH2)，4.24-4.29(m，2H，CH2)，8.12—8.15(m，1H，ArH)，9.01(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=431(M+).實施例16:l-(2-亞甲基咪唑基-羧基)-6，7，8-三氟-4-氧-l，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的製備(化合物26)反應式與實施例9相似，在125mL燒瓶中加入I1-1(15.0mmo1)、III-1(15.0mmol)、碳酸鈉(28mmo1)，溶劑苯約50mL，攪拌溶解，在室溫下反應15h，過濾，濾液脫溶得粗品，用苯溶解該粗品於125mL反應瓶中，加入IV-26(18.0mmo1)，(TC下反應約48h，直接脫溶所得粗品用苯約45mL溶解其於125mL反應瓶中，加入氫氧化鈉30mmol，於回流下攪拌45h，過濾，濾液脫溶得粗品，DMF重結晶得白色粉末狀化合物26，總收率約65%。化合物26表徵IR(KBr)v:3435，2968，2839，1744，1649，1467，1359，1246，1157，1098cm—1.4NMR(DMSO—d6，400MHz):d1.24(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，1.35(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.92-2.93(m，2H，CH2)，3.54-3.57(m，H，CH)，4.13—4.15(m，2H，CH2)，4.29—4.31(m，2H，CH2)，7.45(s，1H，ArH)，8.22—8.24(m，171H，ArH)，8.34(s，1H，ArH)，9.11(s，1H，CH).MS(70eV):m/z(%)=437(M).實施例17:殺菌活性測定為了明確本專利所合成化合物的實用性，對每一類別化合物，選取部分化合物為代表，採用常規方法進行殺菌活性測定。具體操作程序如下稱取0.005g樣品溶於500ul丙酮中，分別稀釋5倍、IO倍後，以10ul的量加樣於直徑為0.55cm的紙片上，置於枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、煙麴黴、白色念珠菌四種檢測培養基上檢測活性。具體結果見下表2。表2tableseeoriginaldocumentpage18注表中數字表示抑菌圈直徑(單位cm)，〃0〃表示未經稀釋，"/"表示無抑菌圈。測試結果表明，所有樣品對枯草芽孢桿菌都有抑制作用，部分樣品對金黃色葡萄球菌、煙麴黴有抑制作用。據此可知，本發明所合成化合物具有明顯是殺菌活性。權利要求1.一種新型喹諾酮類化合物，其結構如式(I-1)或式(I-2)所示式(I-1)或式(I-2)中，R1、R2各自獨立選自下列之一氫、C1～C6的烷基、C5～C6的環烷基、C1～C6的烷基氧基、C1～C6的醇基、C2～C6的醚基、C1～C6的烷基硫基、C1～C6的硫醇基、C2～C6的硫醚基、C1～C6的烷胺基、C1～C6的羧酸基、雜環芳基、雜環芳基亞烷基、苄基、取代苄基、C6～C7芳基、取代芳基；R3、R4各自獨立選自C1～C6的烷基、C5～C6的環烷基、雜環芳基、苄基、取代苄基、C6～C7芳基或取代芳基；R5為氫、滷素或硝基；R6為滷素；R7、R8各自獨立選自滷素或C1～C3的烷基。2.一種如權利要求l所述的新型喹諾酮類化合物的製備方法，其特徵在於式(1-1)所示的化合物的製備方法按照如下步驟進行(1)在有機溶劑A中，式(II)所示的多取代醯氯與式(III)所示的丙烯酸酯類化合物在縛酸劑存在下進行反應，得到產物A;(2)在有機溶劑B中，步驟(1)所得產物A與式(IV)所示的胺基酸類鹽酸鹽化合物進行反應，得到產物B;(3)在有機溶劑C中，步驟(2)所得產物B在鹼性物質作用下進行環合反應，所得產物粗品經鹼性水解，經分離純化即得到所述的喹諾酮類化合物；式(II)、式(III)或式(IV)中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定義同權利要求l。3.如權利要求2所述的新型喹諾酮類化合物的製備方法，其特徵在於所述的有機溶劑A、有機溶劑B、有機溶劑C各自獨立選自下列之一①苯、②甲苯、③二甲苯、④二甲基亞碸、⑤N，N-二甲基甲醯胺。4.如權利要求2所述的新型喹諾酮類化合物的製備方法，其特徵在於所述化合物(II)、化合物(III)與化合物(IV)的投料摩爾比為1:0.91.5:0.91.5。5.如權利要求2所述的新型喹諾酮類化合物的製備方法，其特徵在於所述的縛酸劑選自下列之一①碳酸鈉、②碳酸鉀、③氫氧化鈉、④氫氧化鉀、吡啶、◎N，N-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；所述縛酸劑與化合物(II)的投料摩爾比為C).83.0:1。6.如權利要求2所述的新型喹諾酮類化合物的製備方法，其特徵在於步驟(3)所述的環合反應中使用的鹼性物質選自下列之一碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶；所述的鹼性物質與化合物(II)的投料摩爾比為0.82.5:1。7.如權利要求26之一所述的新型喹諾酮類化合物的製備方法，其特徵在於步驟(1)所述的反應在208(TC進行220小時。8.如權利要求26之一所述的新型喹諾酮類化合物的製備方法，其特徵在於步驟(2)所述的反應在08(TC進行250小時。9.如權利要求26之一所述的新型喹諾酮類化合物的製備方法，其特徵在於步驟(3)所述的環合反應在5018(TC進行250小時。10.一種如權利要求l所述的新型喹諾酮類化合物的製備方法，其特徵在於式(1-2)所示的化合物的製備方法按照如下步驟進行(a)在有機溶劑A中，式(II)所示的多取代醯氯與式(III)所示的丙烯酸酯類化合物在縛酸劑存在下進行反應，得到產物A;(b)在有機溶劑B中，步驟(a)所得產物A與式(IV)所示的胺基酸類鹽酸鹽化合物進行反應，得到產物B;(c)在有機溶劑C中，步驟(b)所得產物B在鹼性物質作用下進行環合反應，經後處理即得到所述的喹諾酮類化合物；式(II)、式(III)或式(IV)中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定義同權利要求l1。11如權利要求10所述的新型喹諾酮類化合物的製備方法，其特徵在於所述的有機溶劑A、有機溶劑B、有機溶劑C各自獨立選自下列之一①苯、②甲苯、③二甲苯、④二甲基亞碸、⑤N，N-二甲基甲醯胺。12如權利要求10所述的新型喹諾酮類化合物的製備方法，其特徵在於所述化合物(II)、化合物(III)與化合物(IV)的投料摩爾比為1:0.91.5:0.91.5。13如權利要求10所述的新型喹諾酮類化合物的製備方法，其特徵在於所述的縛酸劑選自下列之一①碳酸鈉、②碳酸鉀、③氫氧化鈉、④氫氧化鉀、吡啶、⑥N，N-二甲胺基吡啶、⑦三乙胺、⑧三乙烯二胺；所述縛酸劑與化合物(II)的投料摩爾比為0.83.0:1。14如權利要求10所述的新型喹諾酮類化合物的製備方法，其特徵在於步驟(C)所述的環合反應中使用的鹼性物質選自下列之一碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶；所述的鹼性物質與化合物(II)的投料摩爾比為0.82.5:1。15如權利要求1014之一所述的新型喹諾酮類化合物的製備方法，其特徵在於步驟(a)所述的反應在208(TC進行220小時。16如權利要求1014之一所述的新型喹諾酮類化合物的製備方法，其特徵在於步驟(b)所述的反應在08(TC進行250小時。17如權利要求1014之一所述的新型喹諾酮類化合物的製備方法，其特徵在於步驟(c)所述的環合反應在5018(TC進行250小時。18如權利要求l所述的新型喹諾酮類化合物抑制枯草芽孢桿菌活性的應用。全文摘要本發明公開了一種新型喹諾酮類化合物及其製備和應用，所述喹諾酮類化合物，其結構如式(I-1)或式(I-2)所示，通過如下方法製備(1)式(II)所示的多取代醯氯與式(III)所示的丙烯酸酯類化合物在縛酸劑存在下進行反應，得到產物A；(2)所得產物A與式(IV)所示的胺基酸類鹽酸鹽化合物進行反應，得到產物B；(3)所得產物B在鹼作用下進行環合反應，後處理得到式(I-2)所示的化合物；式(I-2)所示的化合物經鹼性水解，經分離純化即得到式(I-1)所示的化合物。本發明所製備的化合物引入了具有新穎結構特徵和生理功能的基團，豐富了喹諾酮類化合物的結構範疇。所製備的化合物具有抑制以枯草芽孢桿菌為代表的革蘭氏陽性菌活性的作用，有望擴展其他方面的應用。文檔編號C07D215/56GK101638384SQ20091030607公開日2010年2月3日申請日期2009年8月25日優先權日2009年8月25日發明者李小玲,章鵬飛,輝鄭,顧海寧申請人:杭州師範大學