一種治療繼發性血小板減少性紫癜的藥物組合物及其應用的製作方法

2023-05-04 05:41:41 1

一種治療繼發性血小板減少性紫癜的藥物組合物及其應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種治療繼發性血小板減少性紫癜的藥物組合物及其應用，該組合物由活性成分和輔料製備而成，所述的活性成分包括金花茶黃酮苷B或其衍生物。本發明提供了金花茶黃酮苷B及其衍生物用於製備抗繼發性血小板減少性紫癜的藥物，該藥能使患者的血小板數升回到正常水平，為臨床上帶來了新的治療該病的候選藥物。
【專利說明】一種治療繼發性血小板減少性紫癜的藥物組合物及其應用

【技術領域】
[0001] 本發明屬於皮膚病醫藥【技術領域】，具體而言，涉及一種治療繼發性血小板減少性 紫癜的藥物組合物及其應用。

【背景技術】
[0002] 繼發性血小板減少性紫癒（Sequenced Thrombocytopenic Purpura，STP)是由於 感染某些藥物（苯、鉛、保泰松、有機砷、消炎痛、抗腫瘤化療藥等），x-射線，Y射線等引起 的血小板減少性出血性疾病，其發病機理是由於自身抗體或同種抗體與血小板上的抗原相 結合，通過免疫機制引起的血小板破壞增加所致。繼發性血小板減少性紫癜是臨床上較為 常見的血小板減少導致的出血性疾病。
[0003] 目前，國內外對繼發性血小板減少性紫癜的治療主要採用糖皮質激素、免疫抑制 等西藥，但存在許多問題：（1)需要長期反覆給藥，副作用相當大，造成消化系統和心血管 系統併發症，甚至誘發和加重感染。（2)臨床上用於治療血小板減少性紫癜的強的松類藥物 易引起類柯興氏綜合症、女性男性化、高血壓、削弱肌體抵抗力等副作用；免疫抑制劑環磷 醯胺類藥物可抑制骨髓的造血功能；達那唑（Danazol)類藥物有對肝功能造成損害的副作 用。（3)療效不好，有25%以上的患者病情得不到控制。
[0004] 金花茶（Camellia chrysantha(Hu)Tuyama)系山茶科（Theaceae)山茶屬 (Camellia Linn.)金花茶組（Section chrysantha Chang)植物，主要分布於廣西邑寧 縣。金花茶不僅有較高的觀賞價值，而且具有一定的藥用價值和營養價值，是傳統的壯 族民間用藥。金花茶葉主要用於咽喉炎、痢疾、腎炎、水腫、尿路感染、黃疸性肝炎、肝硬 化腹水、高血壓、預防腫瘤等；花主要用於便血、月經不調等。CN103951723A公開了一種 從金花茶葉中分離的化合物金花茶黃酮苷B，其是將金花茶葉的水提取物依次通過矽膠 柱色譜和S印hade X?LH-20柱色譜分離得到單體化合物，經現代光譜技術分析確定了該 化合物的化學結構，其化學名為：山奈酚3-0-β -D-葡萄糖基（1 - 3) [ a -L-鼠李糖基 (1 - 6)]-(2-0-Ε-對香豆醯基-β-D-葡萄糖苷），在常溫下為黃色結晶，熔點為213? 215°C，並披露了該化合物可用於抗過敏性哮喘。
[0005] 通過檢索國內外文獻，尚沒有發現金花茶黃酮苷B具有治療繼發性血小板減少性 紫癜的生物活性的文獻報導。


【發明內容】

[0006] 本發明人的目的在於通過對天然藥物進行研究，提供一種治療繼發性血小板減少 性紫癜的藥物。該治療藥物以金花茶黃酮苷B或其衍生物為活性成分，可顯著地提升血小 板數量，適用於治療繼發性血小板減少性紫癜。 為了實現本發明的目的，發明人通過大量動物試驗研究和不懈探索，最終獲得了如下 技術方案： 一種治療繼發性血小板減少性紫癜的藥物組合物，該藥物組合物由活性成分和輔料制 備而成，所述的活性成分包括金花茶黃酮苷B或其衍生物。
[0007] 需要說明的是，金花茶黃酮苷B的化學名為：山奈酚3-〇-i3_D-葡萄糖基（1 - 3) [a -L-鼠李糖基（1 - 6) ] - (2-0-E-對香豆醯基-β -D-葡萄糖苷）。金花茶黃酮苷B的衍 生物是指本領域技術人員在該化學結構的基礎上進行的修飾，比如增加取代基、取代基的 替換，等等。
[0008] 另外，金花茶黃酮苷B可以按照如下方案製備而成：（1)將金花茶葉以蒸餾水加熱 回流提取2-3次，每次2小時，其中料液比為Ig: 2?5ml，提取溫度為95?105°C，提取液 濃縮成浸膏，得金花茶葉水提物；（2)矽膠柱色譜分離步驟（1)所得的金花茶葉水提物，以 體積比為65:35:10的氯仿：甲醇：水為洗脫液洗脫，收集0. 3?0. 7柱床體積的洗脫流分 備用；（3)步驟（2)所得的流分經矽膠柱色譜分離，以體積比為5:4:1的氯仿：甲醇：水為 洗脫液洗脫，將收集到的各流分以體積比為1:1:3的甲醇：乙腈：水為展開劑經薄層層析 鋁箔反相矽膠板展開，流分點樣展開後以顯黃色的斑點為主斑點，主斑點Rf值為0. 5的流 分合併、備用；（4)步驟（3)所獲得的流分經S印hadex LH-20柱色譜分離，以體積比為1:1、 1:0甲醇：水為洗脫液依次洗脫，將收集到的各流分以體積比為1:1:3的甲醇：乙腈：水 為展開劑經薄層層析鋁箔反相矽膠板展開，流分點樣展開後以Rf值為0.5的單一斑點的 流分為終產品。
[0009] 本發明所述的藥物組合物可以是本領域常用的口服劑型，如膠囊（硬膠囊、軟膠 囊）、片劑（普通片、緩釋片、糖衣片，薄膜衣片）、丸劑（微丸、滴丸）、顆粒劑等。另外，本發 明的藥物可以單獨直接使用，也可以與其它藥物組成複方使用，還可以使用不同的藥用輔 料，製成多種固體製劑或液體製劑。本發明的藥物及其組合物以單位體重服用量的形式使 用，可以口服或其它形式給藥，根據給藥途徑、患者的年齡、體重、所治療疾病的類型和嚴重 程度等不同進行一次或多次使用。
[0010] 本發明人採用注射阿糖胞苷造成小鼠血小板數降低的模型，從而研究了金花茶黃 酮苷B對繼發性血小板減少性紫癜小鼠模型血小板的作用。實驗研究結果表明，金花茶黃 酮苷B能使小鼠模型的血小板數升回到正常水平，證明該化合物作為活性成分可有效治療 繼發性血小板減少性紫癜。因此，本發明還提供一種製藥用途，即：金花茶黃酮苷B或其衍 生物在製備抗繼發性血小板減少性紫癜的藥物中的應用。
[0011] 與現有技術相比，本發明提供了金花茶黃酮苷B及其衍生物用於製備抗繼發性血 小板減少性紫癜的藥物，為臨床上帶來了新的治療該病的候選藥物，並且金花茶黃酮苷B 來源豐富，因此節省了治療費用，減輕了患者經濟負擔，有較大的臨床應用價值。另外，採用 金花茶黃酮苷B製備的藥物製劑，輕症者可單獨使用，重症者可與其他止血藥物配合使用， 可大大減少藥物使用量和頻率，並可顯著的緩解或消除其他併發症。
[0012]

【具體實施方式】
[0013] 以下是本發明藥物組合物的製備實施例和效果試驗例，這些實施例的描述是為便 於該【技術領域】的普通技術人員能理解和應用本發明。熟悉本領域技術的人員顯然可以容易 地對這些實施例做出各種修改，並把在此說明的一般原理應用到其他實施例中而不必經過 創造性的勞動。因此，本發明的保護範圍不限於這些實施例，本領域技術人員根據本發明的 揭示，不脫離本發明範疇所做出的改進和修改都應該在本發明的保護範圍之內。
[0014] 實施例1金花茶黃酮苷B膠囊劑的製備 金花茶黃酮苷B IOOg 預膠化澱粉 220g 甘露醇 200g 乳糖 150g 6%PVP的95%乙醇溶液 適量 微粉娃膠 13g 製備工藝：將處方中的金花茶黃酮苷B、預膠化澱粉、甘露醇、乳糖和微粉矽膠分別過 100目篩，混勻，加6%PVP的95%乙醇溶液適量制粒，60°C烘乾，18目篩整粒，膠囊充填即可。
[0015] 實施例2金花茶黃酮苷B片劑的製備 金花茶黃酮苷B 50g 甘露醇 l〇〇g 微晶纖維素 120g 羧甲基澱粉鈉 IOg 8%澱粉漿 適量 硬脂酸鎂 2. 8g 製備工藝：將金花茶黃酮苷B和甘露醇、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉過100目篩後混合 均勻，加入適量的澱粉漿制軟材，然過16目篩制粒。溼顆粒在60°C乾燥，幹顆粒過16目篩 整粒，篩出幹粒中的細粉，與硬脂酸鎂混勻，然後再與幹顆粒混勻，壓片，即得。
[0016] 實施例3金花茶黃酮苷B緩釋片的製備 金花茶黃酮苷B 50g 羥丙甲基纖維素 K750 120g 微晶纖維素 160g 十-燒基硫酸納 2g 70 %乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂 2. 5g 製備工藝：取金花茶黃酮苷B、羥丙甲基纖維素 K750、微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉， 混勻，加適量70%乙醇溶液潤溼，製成軟材，過20目篩制粒，乾燥，過18目篩整粒，加入硬脂 酸鎂，混勻，壓製成片，即得金花茶黃酮苷B緩釋片。
[0017] 實施例4金花茶黃酮苷B片劑的製備 金花茶黃酮苷B 50g 微晶纖維素 150g 8%羥丙基甲基纖維素溶液 適量 低取代羥丙基纖維素 25g 硬脂酸鎂 2. Og 製備工藝：將金花茶黃酮苷B過100目篩，微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素過80目 篩，稱取處方量的金花茶黃酮苷、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入8%羥丙 基甲基纖維素溶液適量制粒，60°C乾燥，16目篩整粒，幹顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂混 勻，壓片即得。
[0018] 實施例5金花茶黃酮苷B對繼發性血小板減少性紫癜小鼠模型的治療試驗研究 樣品液的製備：各樣品加生理鹽水配製成指定濃度，鹽酸阿糖胞苷配成20mg/ml和 5mg/ml。ICR小鼠70隻，體質量18?22g，雌雄各半，隨機分為正常對照組，模型對照組，金 花茶黃酮苷低、高劑量組。除正常對照組外，其他各組腹腔注射阿糖胞苷200mg/kg，正常對 照組注射同體積的生理鹽水，同時在注射點用碘酒消毒，連續2天，第3天改用50mg/kg，連 續3天。從注射阿糖胞苷的第2天開始，各組以體質量為基準灌胃給予相應的受試物：正常 對照組和模型對照組灌等體積的生理鹽水，金花茶黃酮苷低、高劑量組分別灌胃量金花茶 黃酮苷B 60、180mg/kg，連續給藥10天。第9天，將各組動物禁食12h，第10天稱體重，給 藥Ih後將各組動物用毛細管於眼眶靜脈取血，置於經EDTA-K 2處理過的印pendof管中，在 全自動血細胞儀做外周血象檢測，記錄血小板數、平均血小板體積、白細胞數、紅細胞數、血 紅蛋白含量。統計各組的試驗數據，結果見表1、表2。
[0019] 通過表1的試驗結果可以看出，ICR小鼠注射阿糖胞苷造模後，模型組的血小板數 顯著降低，與正常對照組比較有非常顯著性差異0° < 〇. 01)，這證明小鼠血小板減少性紫 癜動物模型建立成功。金花茶黃酮苷低、高劑量組可明顯提升血小板數量，並可達到正常對 照組的水平，與模型對照組相比較有非常顯著的差異0° 〇. 05)，可能是阿糖胞苷對其無影響。
[0020] 表1各組小鼠血小板數、平均血小板體積比較

【權利要求】
1. 一種治療繼發性血小板減少性紫癜的藥物組合物，其特徵在於，所述的藥物組合物 由活性成分和輔料製備而成，所述的活性成分包括金花茶黃酮苷B或其衍生物。
2. 根據權利要求1所述治療繼發性血小板減少性紫癜的藥物組合物，其特徵在於：所 述的活性成分由金花茶黃酮苷B作為唯一組分組成。
3. 金花茶黃酮苷B或其衍生物在製備抗繼發性血小板減少性紫癜的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/7048GK104324042SQ201410527813
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年10月9日 優先權日:2014年10月9日
【發明者】李健 申請人:李健