複方降脂滴丸的製造方法
2023-05-03 21:45:21 1
專利名稱：複方降脂滴丸的製造方法
技術領域：
本發明涉及葛根、制首烏、山楂有效部位的提取和純化以及製造複方降脂滴丸的方法，屬於中藥製備技術領域。
背景技術：
複方降脂滴丸的處方來源於《中華人民共和國衛生部藥品標準中藥成方製劑》，以浸膏和藥材粗粉為主要製備工藝的純中藥複方片劑心安寧片，原為名老中醫的經驗方。具有養陰寧心，化瘀通絡，降血脂之功能，用於血脂過高，心絞痛以及高血壓引起的頭痛、頭暈、耳鳴、心悸。二十多年的臨床使用證明心安寧片療效確切，深受患者歡迎。但是本品複方有效部位群的研究不夠明確，現有提取工藝相對粗糙，帶有一定的盲目性，中間提取物體積大，導致片劑服用量大，運輸、攜帶、服用不方便。現代研究表明方中葛根和山楂總黃酮、制首烏中二苯乙烯苷和山楂中的熊果酸可在不同的作用環節上降低血液中的TC、TG和升高HDL-C。如何將其有效成分提取製成高效、速效、體積小、單劑量小以及貯存、攜帶、服用方便的優質品種滴丸，是人們一直在研究的問題。
目前已有多種中藥滴丸申請了專利如葛根黃酮滴丸及製法(申請號CN02117473.3)，山楂葉總黃酮滴丸製劑及其製備方法(申請號CN02155200.2)，山楂精降脂滴丸，製備方法及其用途(申請號CN200410008724.7)，首烏延壽滴丸(申請號CN200510002473.6)，但是葛根、山楂和制首烏做為一個中藥複方製備滴丸還未見報導。
發明內容
本發明的目的是依據中醫藥理論，應用分離精製技術提取純化葛根、制首烏、山楂的有效部位(黃酮、二苯乙烯苷)，達到中藥製劑的「三小」同時通過優化複方降脂滴丸製劑技術，製備成療效穩定、質量可控的中藥製劑複方降脂滴丸，達到製劑「三效」。
本發明複方降脂滴丸製備方法的步驟如下(1)制首烏醇回流---------加醇按重量份計算，稱取制首烏藥材粗粉1份，加4～12倍生藥量醇溶液回流提取兩次，醇溶液的重量百分比濃度為40％～80％，每次60～120min，過濾，取液；(2)將(1)中所得醇液進一步濃縮至無醇味；(3)將步驟(2)中所得醇提濃縮液用大孔樹脂進行吸附，用30％～70％乙醇為洗脫溶劑洗脫，可得二苯乙烯苷；(4)葛根、山楂醇回流--------按重量份計算，稱取葛根、山楂藥材粗粉共1～4份，其中葛根和山楂重量比為1∶1～2，加6～15倍總生藥量醇溶液回流提取兩次，醇溶液的重量百分比濃度為60％～90％，每次60～150min，過濾，取液；(5)將(4)中所得醇液進一步濃縮至無醇味；(6)將步驟(5)中所得醇提濃縮液用大孔樹脂進行吸附，用50％～90％的乙醇為洗脫溶液洗脫，可得總黃酮；(7)將步驟(3)中二苯乙烯苷，步驟(6)中總黃酮，按二苯乙烯苷比總黃酮1∶2～6的重量比混合得中間體，在中間體中按中間體比基質聚乙二醇1∶2～6的重量比加入基質聚乙二醇(PEG)，在液體石蠟和甲基矽油中以滴制的技術方式得複方降脂滴丸。
上述的醇為甲醇或乙醇，大孔吸附樹脂為S-8或AB-8大孔樹脂，聚乙二醇(PEG)為PEG4000，PEG6000或它們按任意比例的混合物，滴制溫度為70℃～90℃，滴速為20d/min～50d/min。
本發明較目前現有的方法，將制首烏藥材使用醇法回流，然後用大孔樹脂進行吸附，從而提高了二苯乙烯苷的得率和純度；對葛根、山楂藥材也同樣採用了醇回流的方法和大孔樹脂進行吸附，提高了黃酮類成分的得率和純度，然後將二苯乙烯苷和黃酮類成分混合，以滴制的技術方式製得複方降脂滴丸；工藝過程簡單，成本低，藥效顯著，食用方便並且減少了對環境的汙染。
圖1為葛根、山楂有效部位群大孔吸附樹脂純化樣品HPLC圖譜。
圖2為制何首烏有效部位群大孔吸附樹脂純化樣品HPLC圖譜。
具體實施例方式
以下結合實踐中複方降脂滴丸的製備工藝及其藥用效果進一步說明其工藝過程的優化和醫藥用途。
葛根、山楂藥材用乙醇回流提取可採用不同濃度乙醇冷浸或回流和/或索氏提取；沉澱時可靜置，靜置方法可用冷藏靜置和/或常溫靜置；分離方法可採用離心分離，主要是去除雜質，和冷藏靜置分離，主要是去除上浮油脂。樹脂柱純化分離時，事先可按常規將大孔樹脂進行預處理。本發明製備方法中回收乙醇可採用常壓回收和/或減壓回收。乾燥時，可採用烘箱乾燥、真空乾燥、冷凍乾燥和/或噴霧乾燥。本發明製備方法中，凡涉及濃縮工藝時，可採用減壓濃縮、常壓濃縮。本發明方法中凡涉及沉澱或析出物與液體分離時，可採用離心分離、膜分離和/或常壓或減壓過濾。粉碎可採用單獨粉碎和/或混合粉碎。
實施例1製取何首烏藥材300g，加入40％乙醇1200ml回流提取兩次，每次60min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用S-8大孔吸附樹脂分離純化，用30％乙醇溶液為洗脫溶液，得二苯乙烯苷；取葛根150g，山楂150g，加入60％乙醇1800ml回流提取2次，每次60min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用AB-8大孔吸附樹脂分離純化，用50％乙醇溶液為洗脫溶液，得總黃酮；取二苯乙烯苷和總黃酮以重量比為1∶2混合得中間體，在中間體中按1∶2加入輔料PEG4000，以液體石蠟∶甲基矽油＝2∶2為冷凝劑，滴制溫度為70℃，滴速30d/min，熔融，滴制，冷卻後用無紡布拭去滴丸表面附著的甲基矽油，即得本發明複方降脂滴丸。
實施例2製取何首烏藥材300g，加入50％乙醇1800ml回流提取兩次，每次80min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用AB-8大孔吸附樹脂分離純化，用40％乙醇溶液為洗脫溶液，得二苯乙烯苷；取葛根240g，山楂360g，加入70％乙醇4800ml回流提取2次，每次90min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用S-8大孔吸附樹脂分離純化，用60％乙醇溶液為洗脫溶液，得總黃酮；取二苯乙烯苷和總黃酮以重量比為1∶3混合得中間體，在中間體中按1∶3加入輔料PEG，其中PEG4000∶PEG4000＝7∶3，以液體石蠟∶甲基矽油＝2∶2為冷凝劑，滴制溫度為80℃，滴速40d/min，熔融，滴制，冷卻後用無紡布拭去滴丸表面附著的甲基矽油，即得本發明複方降脂滴丸。
實施例3
製取何首烏藥材300g，加入60％乙醇2400ml回流提取兩次，每次100min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用S-8大孔吸附樹脂分離純化，用50％乙醇溶液為洗脫溶液，得二苯乙烯苷；取葛根300g，山楂600g，加入80％乙醇9000ml回流提取2次，每次120min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用S-8大孔吸附樹脂分離純化，用70％乙醇溶液為洗脫溶液，得總黃酮；取二苯乙烯苷和總黃酮以重量比為1∶4混合得中間體，在中間體中按1∶4加入輔料PEG，其中PEG4000∶PEG4000＝5∶5，以液體石蠟∶甲基矽油＝2∶2為冷凝劑，滴制溫度為75℃，滴速35d/min，熔融，滴制，冷卻後用無紡布拭去滴丸表面附著的甲基矽油，即得本發明複方降脂滴丸。
實施例4製取何首烏藥材300g，加入70％乙醇3000ml回流提取兩次，每次110min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用AB-8大孔吸附樹脂分離純化，用60％乙醇溶液為洗脫溶液，得二苯乙烯苷；取葛根545g，山楂655g，加入90％乙醇14400m]回流提取2次，每次130min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用AB-8大孔吸附樹脂分離純化，用80％乙醇溶液為洗脫溶液，得總黃酮；取二苯乙烯苷和總黃酮以重量比為1∶5混合得中間體，在中間體中按1∶5加入輔料PEG，其中PEG4000∶PEG4000＝3∶7，以液體石蠟∶甲基矽油＝2∶2為冷凝劑，滴制溫度為85℃，滴速45d/min，熔融，滴制，冷卻後用無紡布拭去滴丸表面附著的甲基矽油，即得本發明複方降脂滴丸。
實施例5製取何首烏藥材300g，加入80％乙醇3600ml回流提取兩次，每次120min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用AB-8大孔吸附樹脂分離純化，用70％乙醇溶液為洗脫溶液，得二苯乙烯苷；取葛根111g，山楂189g，加入80％乙醇4500ml回流提取2次，每次150min，過濾，濾液濃縮得濃縮液，濃縮液用S-8大孔吸附樹脂分離純化，用90％乙醇溶液為洗脫溶液，得總黃酮；取二苯乙烯苷和總黃酮以重量比為1∶6混合得中間體，在中間體中按1∶6加入輔料PEG6000，，以液體石蠟∶甲基矽油＝2∶2為冷凝劑，滴制溫度為90℃，滴速50d/min，熔融，滴制，冷卻後用無紡布拭去滴丸表面附著的甲基矽油，即得本發明複方降脂滴丸。
上述實施例的藥效試驗
本發明提供的複方降脂滴丸有良好的降脂作用。已經過動物試驗證明，藥效試驗報告如下1、樣品複方降脂滴丸2、試驗動物200±20g雄性SD大鼠3、試驗方法(1)分組及建立模型取200±20g雄性SD大鼠80隻，隨機分為8組，每組10隻，設立對照組(餵常規飼料)，其它7組餵高脂飼料(10％蛋黃粉、5％豬油、0.5％膽鹽、85％基礎飼料)，至給藥結束，其中5組給予複方降脂滴丸(實例1，實例2，實例3，實例4，實例5)，1組給予心安寧膠囊，另外1組作為高脂飼料對照組。除對照組外其它7組餵高脂飼料7天後，灌胃給藥，共給藥25天。於給藥最後一日下午16點起禁食16h(由16:00～翌日8:00)後，稱重，斷頭取血，測定血清TC、TG、HDL-C，所得數據進行統計學處理。
(2)血脂測定血液凝固後離心取血清以酶法測定TC、TG、HDL-C。
4、試驗結果表1複方降脂滴丸對血清中TC、TG的影響(n＝10，x±SD)
#P＜0.05，##P＜0.01，和空白對照比*P＜0.05，**P＜0.01，和模型組比與普通組相比高脂飼料組TC和TG明顯升高(分別為P＜0.05和P＜0.01)，與高脂組相比複方降脂滴丸試驗1，實例2，實例3，實例4，實例5，都能明顯降低血清TC含量。複方降脂滴丸試驗1，實例2，實例3，實例4，實例5也能明顯降低血清TG含量。
表2 複方降脂滴丸對血清中HDL-C和AI值的影響(n＝10，x±SD)
#P＜0.05，##P＜0.01，和空白對照比*P＜0.05，**P＜0.01，和模型組比與普通飼料組相比高脂組的血清HDL-C明顯降低(P＜0.05)。與高脂組相比複方降脂滴丸試驗1，實例2，實例3，實例4，實例5，有明顯升高血脂HDL-C作用(P＜0.05，P＜0.01)。
試驗結果表明複方降脂滴丸有明顯的降血脂作用。
權利要求
1.複方降脂滴丸製造方法，其特徵在於(1)制首烏醇回流---------加醇按重量份計算，稱取制首烏藥材粗粉1份，加4～12倍生藥量醇溶液回流提取兩次，醇溶液的重量百分比濃度為40％～80％，每次60～120min，過濾，取液；(2)將(1)中所得醇液進一步濃縮至無醇味；(3)將步驟(2)中所得醇提濃縮液用大孔樹脂進行吸附，用30％～70％乙醇為洗脫溶劑洗脫，可得二苯乙烯苷；(4)葛根、山楂醇回流---------按重量份計算，稱取葛根、山楂藥材粗粉共1～4份，其中葛根和山楂重量比為1∶1～2，加6～15倍總生藥量醇溶液回流提取兩次，醇溶液的重量百分比濃度為60％～90％，每次60～150min，過濾，取液；(5)將(4)中所得醇液進一步濃縮至無醇味；(6)將步驟(5)中所得醇提濃縮液用大孔樹脂進行吸附，用50％～90％的乙醇為洗脫溶液洗脫，可得總黃酮；(7)將步驟(3)中二苯乙烯苷，步驟(6)中總黃酮，按二苯乙烯苷比總黃酮1∶2～6的重量比混合得中間體，在中間體中按中間體比基質聚乙二醇1∶2～6的重量比加入基質聚乙二醇(PEG)，在液體石蠟和甲基矽油中以滴制的技術方式得複方降脂滴丸。
2.根據權利要求1所述的複方降脂滴丸製造方法，其特徵在於上述的醇為甲醇或乙醇，大孔吸附樹脂為S-8或AB-8大孔樹脂，聚乙二醇(PEG)為PEG4000，PEG6000或它們按任意比例的混合物，滴制溫度為70℃～90℃，滴速為20d/min～50d/min。
全文摘要
本發明公開了一種複方降脂滴丸的製備方法，該方法應用現代技術提取純化葛根、山楂、制何首烏的有效部位，同時通過優化複方降脂滴丸製劑處方和提取工藝，製備成療效穩定、質量可控的中藥製劑複方降脂滴丸。所得滴丸圓整度好，色澤均一，且有丸重差異小、硬度高，輔料用量少，溶出快，提高了藥物的穩定性。
文檔編號A61K9/20GK1836695SQ200510123010
公開日2006年9月27日 申請日期2005年12月13日 優先權日2005年12月13日
發明者歐陽臻, 江濤濤, 繆亞東 申請人:江蘇大學