沃替西汀氫溴酸鹽晶型α的新製備方法與流程

2023-05-03 15:53:11 5

本發明屬於晶型技術領域，具體涉及一種沃替西汀氫溴酸鹽晶型α的新製備方法，以及該製備方法在製藥和化工領域中的應用。

背景技術：

沃替西汀是由丹麥靈北製藥公司(Lundbeck)和日本武田藥品公司(Takeda Pharmaceutical)研發的一種新型抗抑鬱藥物，其化學名：1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，結構式如下：

2013年9月30日，美國食品藥品管理局(FDA)批准沃替西汀氫溴酸(商品名Brintellix)用於治療重度抑鬱症成人患者，該藥獲批是基於一項全面臨床開發項目中治療重度抑鬱症的療效和安全數據，該項目由7個關鍵性研究組成，包括6個為期6～8周的短期研究和一個為期24～64周的長期維持性研究。這些研究結果表明，沃替西汀氫溴酸對重度抑鬱症成人患者整體抑鬱症狀具有統計學意義的改善。全球領先的製藥與醫療保健問題研究與諮詢公司—決策資源公司(Decision Resources)預測，到2022年，Brintellix將在日本、美國和歐盟五大主 要市場(法國、德國、義大利、西班牙和英國)中成為重磅藥物。

目前共發現了7種沃替西汀氫溴酸鹽的晶型，其中包括H.隆德貝克有限公司在專利CN101472906B中公開的晶型α、晶型β、晶型γ、半水合物和乙酸乙酯溶劑化物，以及Sandoz AG公司在專利WO2014044721中公開的晶型delta和水合物。

其中專利CN101472906B公開了一種晶型α的製備方法，具體工藝為：將2.0克1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽溶解在30ml熱的乙酸乙酯中，加入0.73ml 48％-wt的HBr(aq)，該添加操作形成了濃稠的漿料，且為了適於攪拌，另外加入10ml乙酸乙酯。將所得的漿料在室溫下攪拌1小時，將所得物過濾，並在真空下乾燥(20℃)過夜，得到2.0g產物。該方法存在重現性差、操作複雜和樣品純度低、達不到藥用級別要求等缺點。

技術實現要素：

本發明的目的旨在克服現有技術的不足，提供了一種沃替西汀氫溴酸鹽晶型α的新製備方法，該方法具有收率高、純度高、耗能低、操作簡單、安全環保、重現性好等優點，特別適合醫藥化工行業大規模化工生產的要求。

為了實現上述發明目的，本發明採用了如下技術方案：一種沃替西汀的製備方法，包括：將沃替西汀氫溴酸鹽溶解在良溶劑中，低溫下滴加至不良溶劑中，析晶得到晶型α。

本發明上述製備方法中還可以包括一個加熱溶解步驟，以加快樣 品溶解，即對沃替西汀氫溴酸鹽加入到良溶劑中所得的溶液進行加熱，所述加熱溫度範圍為30℃～90℃，優選30℃～70℃，更優選40℃～60℃。

其中，所述原料沃替西汀氫溴酸鹽選自結晶態沃替西汀氫溴酸鹽、無定形態的沃替西汀氫溴酸鹽或油狀的沃替西汀氫溴酸鹽。

所述良溶劑選自醇類溶劑、滷代烷烴溶劑、醯胺類溶劑中的一種或者它們的任意兩種溶劑組成的混合溶劑，其中所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，優選甲醇或乙醇；滷代烷烴選自二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷或溴乙烷，優選二氯甲烷或氯仿；醯胺類溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基丙醯胺、N-甲基乙醯胺或N,N-二乙基甲醯胺，優選N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺。

所述不良溶劑選自醚類溶劑、烷烴類溶劑中的一種或者它們的混合溶劑，其中醚類溶劑選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚或苯甲醚，優選異丙醚或甲基叔丁基醚，更優選異丙醚；烷烴類溶劑選自正戊烷、正己烷、環己烷或正庚烷，優選正己烷或正庚烷，更優選正庚烷。

所述「低溫下滴加至不良溶劑中」是指在溫度為-40℃～30℃條件下，將溶解在良溶劑中的沃替西汀氫溴酸鹽溶液滴加至不良溶劑中，優選溫度範圍為-20℃～20℃，更優選的溫度範圍為-10℃～10℃。

本發明製備方法中，良溶劑與不良溶劑的體積比為1:1～20，優選1:2～15，更優選1:2～10，特別優選1:2、1:3或1:10。

本發明製備方法中，析晶過程保持溫度不變，溫度為-40℃～30℃，優選-20℃～10℃，更優選-10℃～10℃。

本發明所述製備方法對析晶攪拌時間無具體要求，一般依反應用量及結晶速率，通常析晶攪拌時間為0～3小時，優選0～0.5小時。

作為本發明的一種優選方案，良性溶劑選自甲醇或乙醇與二氯甲烷或氯仿的混合溶劑，不良溶劑選自異丙醚或甲基叔丁基醚中的一種，良性溶劑與不良溶劑的體積比為1:2、1:3或1:10。

採用本發明方法製備的沃替西汀氫溴酸鹽晶型α具有良好的穩定性，通過影響因素試驗發現晶型α樣品在高溫(60℃)、高溼(25℃/RH92.5％)和強光(5000Lx)條件下放置30天，未發生晶型轉變和化學降解，而且本發明的製備方法已通過驗證可以適用於工業大規模生產；同時本發明人將晶型α樣品進行了製劑方面研究，包括製劑可加工性、製劑中原料藥的穩定性和製劑的溶出度，發現晶型α樣品具有良好的製劑可加工性、在製劑中具有優良穩定性和優異製劑溶出度。

附圖說明

圖1：本發明方法製備得到的晶型α的XRD圖譜。

具體實施方式

實施例一

將沃替西汀氫溴酸鹽1g置於10ml N,N-二甲基甲醯胺中溶解，形成溶液，在20℃溫度下，將所得溶液滴加到100ml甲基叔丁基醚中， 攪拌10分鐘後過濾、乾燥，得到0.78g晶型α，進行X-射線衍射檢測，結果如圖1所示，與專利CN101472906B報導的晶型α的XRD圖譜基本一致。

實施例二

將沃替西汀氫溴酸鹽1g置於10ml N,N-二甲基乙醯胺中溶解，加熱至40℃，形成溶液，在20℃溫度下，將所得溶液滴加到150ml甲基叔丁基醚中，攪拌10分鐘後過濾、乾燥，得到0.82g晶型α，其XRD圖譜與圖1基本一致。

實施例三

將沃替西汀氫溴酸鹽2g置於10ml氯仿中溶解，形成溶液，在-15℃溫度下，將所得溶液滴加到100ml異丙醚中，保溫攪拌10分鐘後過濾、乾燥，得到1.60g晶型α，其XRD圖譜與圖1基本一致。

實施例四

將沃替西汀氫溴酸鹽2g置於10ml氯仿中溶解，形成溶液，在-20℃溫度下，將所得溶液滴加到30ml正庚烷中，保溫攪拌1小時後過濾、乾燥，得到1.71g晶型α，其XRD圖譜與圖1基本一致。

實施例五

將沃替西汀氫溴酸鹽1.0kg置於5L氯仿中溶解，形成溶液，在10℃溫度下，將所得溶液滴加到30L異丙醚中，保溫攪拌0.5小時後過濾、乾燥，得到0.79kg晶型α，其XRD圖譜與圖1基本一致。

實施例六

將沃替西汀氫溴酸鹽3g置於5ml甲醇和10ml二氯甲烷中溶解， 形成溶液，在-15℃溫度下，將所得溶液滴加到30ml異丙醚中，保溫攪拌10分鐘後過濾、乾燥，得到2.82g晶型α，其XRD圖譜與圖1基本一致。

實施例七

將沃替西汀氫溴酸鹽3g置於5ml甲醇和10ml二氯甲烷中溶解，形成溶液，在20℃溫度下，將所得溶液滴加到50ml甲基叔丁基醚中，保溫攪拌10分鐘後過濾、乾燥，得到2.75g晶型α，其XRD圖譜與圖1基本一致。

實施例八

將沃替西汀氫溴酸鹽3g置於5ml甲醇和10ml氯仿中溶解，形成溶液，在15℃溫度下，將所得溶液滴加到30ml異丙醚中，保溫攪拌10分鐘後過濾、乾燥，得到2.79g晶型α，其XRD圖譜與圖1基本一致。

實施例九

將沃替西汀氫溴酸鹽1g置於10ml乙醇和10ml二氯甲烷中溶解，形成溶液，在-10℃溫度下，將所得溶液滴加到30ml異丙醚中，保溫攪拌10分鐘後過濾、乾燥，得到0.88g晶型α，其XRD圖譜與圖1基本一致。

實施例十

將沃替西汀氫溴酸鹽1.5kg溶解在2490ml甲醇與5010ml二氯甲烷組成的混合溶劑中，形成溶液，過濾，在-15℃溫度下，將濾液加入到75L異丙醚中，保溫攪拌30分鐘後過濾，樣品在75L的異丙醚中室溫 打漿0.5小時後，過濾、乾燥，得到1.45kg晶型α，其XRD圖譜與圖1基本一致。

實施例十一穩定性試驗，

將本發明方法製備得到的晶型α樣品置於高溫(60℃)、高溼(25℃/RH92.5％)和強光(光強5000Lx)條件下，敞口放置30天，並定期觀察晶體的外觀變化和檢測樣品中沃替西汀氫溴酸鹽及雜質的含量變化，其結果列於表1。

表1

結果表明，本發明方法製備得到的晶型α，其外觀及含量未發生物理變化和化學變化，說明本發明方法製備得到的晶型α質量穩定可控，方便存儲與運輸，符合藥用要求。