製備4－(苯並咪唑基甲氨基)－苯甲脒的方法

2023-04-22 19:15:36

專利名稱：製備4－(苯並咪唑基甲氨基)－苯甲脒的方法
背景技術：
本發明是關於一種製備任選地被取代的4-(苯並咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒的方法，其中(a)將任選地合適地被取代的二氨基苯與2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸縮合，(b)將由此獲得的產物氫化，及(c)任選地將甲脒基羰基化。
現有技術從國際專利申請WO 98/37075中已知被取代的4-(苯並咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒，尤其為1-甲基-2-[N-[4-(N-正己基氧羰基甲脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯並咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-醯胺為一種具有抑制凝血酶及延長凝血酶時間作用的活性物質。
化學式I化合物的主要適應症的範圍為深部靜脈血栓症的術後預防。
在WO 98/37075中，建議通過使相應被取代的(4-苯並咪唑-2-基甲氨基)-苯甲腈與氨反應製備被取代的4-(苯並咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒。就生產成本而言，該方法的生產技術極為繁複，且導致令人擔憂的酸處理的高負擔。
本發明的目的是指提供一種製備被取代的4-(苯並咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒的改進方法，用該方法可避免該生產製程中的繁複步驟。
發明簡述令人驚奇地，已發現，如果按以下步驟(a)將任選地合適地被取代的二氨基苯與2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸縮合，(b)將由此獲得的產物氫化，及(c)任選地將甲脒基優選在有鹼存在下以烷基滷素甲酸酯，尤其以氯甲酸己基酯羰基化，則可以以高產量及使用廉價助劑製備被取代的4-(苯並咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒。
本發明也關於根據本發明方法中所包含的式III新穎中間產物 其中R1與R2具有以下指定的式(I)化合物的涵義，及2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸及2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯胺]。
發明詳述優選地，本發明是關於一種製備式(I)的任選地被取代的4-(苯並咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒的方法 其中R1表示C1-6-烷基或C3-7-環烷基，R2表示(i) C1-6-烷基、任選地被C1-3-烷基取代的C3-7-環烷基，而該C1-3-烷基又另外可被羧基或被可在活體內轉化為羧基的基團取代；或(ii)R21NR22基，其中R21表示可被羧基、C1-6烷氧羰基、苄氧羰基、C1-3-烷磺醯基氨基羰基、苯磺醯基氨基羰基、三氟磺醯基氨基、三氟磺醯基氨基羰基或1H-四唑基取代的C1-6烷基，被羥基、苯基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷氨基、C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷氨基、N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷氨基取代的C2-4-烷基，而在上文提及的基團中，與氮原子相鄰的α-碳原子是不可取代的，或表示任選地被C(1-3)-烷基取代的哌啶基，且R22表示氫原子，C1-6-烷基，任選地被C1-3-烷基取代的C3-7-環烷基、C3-6-烯基或C3-6-炔基，其中不飽和部分不可直接連接至R21NR22基的氮原子，任選地被氟、氯或溴原子或被C1-3-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，任選地被C1-3-烷基取代的苄基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、噻吩基或咪唑基，或R21和R22與他們之間的氮原子一起表示任選地被羧基或C1-4-烷氧羰基取代的5-至7-員環亞烷基亞氨基(cycloalkyleneimino)，其上可另外稠合苯環，且R3表示氫原子、C1-9-烷氧羰基、環己氧基羰基、苯基-C1-3-烷氧羰基、苯甲醯基、對-C1-3-烷基-苯甲醯基或吡啶醯基，而上文提及的C1-9-烷氧羰基的2位置上的乙氧基部分可另外被C1-3-烷磺醯基或2-(C1-3-烷氧基)-乙基取代，而在步驟(a)中，式(II)的苯二胺 其中R1與R2具有指定用於式(I)的涵義，與2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸反應，將所得式(III)的產物於步驟(b)中氫化 其中R1與R2具有指定用於式(I)的涵義，及(c)任選地使由此獲得的其中R3表示氫的式(I)化合物與式(IV)化合物反應R3-X(IV)其中R3具有指定用於式(I)的含義，且
X表示一合適離去基。
根據本發明方法尤其優選用於製備式(I)化合物，其中，R1表示C1-3-烷基，R2表示R21NR22基，其中R21表示可被羧基、C1-3-烷氧羰基取代的C1-3-烷基，且R22表示氫原子，C1-3-烷基、任選地被C1-3-烷基取代的吡啶基，且R3表示氫原子或C1-8-烷氧羰基。
根據本發明方法最佳是製備式(I)化合物，其中R1表示甲基，R2表示R21NR22基，其中R21表示被乙氧基羰基取代的乙基，且R22表示吡啶-2-基，且R3表示己基氧羰基。
根據本發明方法的以下實施例(A)至(E)為優選的(A)在一種惰性稀釋劑及一種水結合劑存在下進行步驟(a)的縮合。
相應被取代的式(II)二氨基苯例如由國際專利申請WO 98/37075已知，或可類似於該文中所述的方法製備。尤其優選的為使用3-氨基-4-甲氨基苯甲酸醯胺，尤其為3-氨基-4-甲氨基苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-醯胺。
所使用的惰性稀釋劑可為非質子性非極性溶劑-例如脂族或芳族、任選地被滷化的烴類，或非質子性極性溶劑，例如醚類及/或醯胺類或內醯胺類及/或其混合物。所使用的非質子性非極性溶劑優選為支鏈或非支鏈的C5-C8脂族烷烴、C4-C10環烷烴、C1-C6脂族滷代烷、C6-C10芳族烷烴或其混合物。尤其優選為使用烷烴，諸如戊烷、己烷或庚烷；環烷烴，諸如環己烷或甲基環己烷；滷代烷，諸如二氯甲烷；芳族烷烴，諸如苯、甲苯或二甲苯；或其混合物。合適的非質子性溶劑為極性醚類，例如四氫呋喃(THF)、甲基四氫呋喃、二烷、叔丁基甲醚或二甲氧基乙醚；或醯胺類，例如二甲基甲醯胺；或內醯胺類，例如N-甲基吡咯啶酮。
所使用的可結合水的試劑可為吸溼性鹽類、無機或有機酸類或其酸氯化物類、無機或有機酸酐類、烷膦酸的酐類、分子篩類或脲衍生物類。優選為1，1』-羰基二咪唑及烷基膦酸酐類，而以烷基膦酸酐類尤為優選。
在一優選實施方案中，將1，1』-羰基二咪唑懸浮在THF中並加熱。添加2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸。將相應被取代的二氨基苯加入THF中。將反應混合物於約50℃下攪拌，且接著在添加乙酸後將其蒸發，與水混合且將固體物質濾出、洗滌並乾燥。
在第二個特別優選的實施方案中，在有機鹼，優選為叔胺(例如DIPEA)的存在下，將烷基膦酸酐添加到2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸與相應被取代的二氨基苯於THF中的溶液中。攪拌反應混合物，優選在-10與50℃間的溫度下進行，並接著在添加乙酸後將其蒸發。將該混合物與乙醇混合併趁熱過濾。接著將從經冷卻的溶液中沉澱的物質過濾，洗滌並乾燥。
(B)在惰性稀釋劑及氫化催化劑存在下進行步驟(b)的氫化作用。
特別優選的方法是，在0℃至100℃，優選0℃至50℃，尤其為10℃至30℃的溫度範圍內進行該氫化作用。
也優選的是以下方法，其中在大於0.5巴至100巴的壓力下，較佳於1巴至10巴，尤其為約1-2巴的壓力下進行該氫化作用。
所使用的惰性稀釋劑可為質子性溶劑-例如醇類、羧酸類及/或水-或非質子性極性溶劑，例如醚及/或醯胺類或內醯胺類及/或其混合物。任選地將水添加至所有溶劑中。所使用的優選的質子性溶劑為分枝或未分枝的C1-C8烷醇類、C1-C3羧酸類或其混合物。尤其優選的是，使用低碳醇類，諸如甲醇、乙醇、正丙醇及異丙醇；羧酸類，諸如甲酸、乙酸及丙酸；或其混合物。尤其優選的反應介質為乙醇及/或乙酸，其任選地可含有水。合適非質子性溶劑為極性醚類，例如四氫呋喃或二甲氧基乙醚；或醯胺類，例如二甲基甲醯胺；或內醯胺類，例如N-甲基吡咯烷酮。優選使用具有低易燃性傾向的溶劑。
合適的氫化催化劑通常為例如鎳、鉑或鈀的過渡金屬或其鹽類或氧化物類。優選為阮內(Raney)鎳、氧化鉑及在惰性載體材料上的鈀，尤其為活性炭上的鈀(Pd/C)。
優選的方法為在氫化作用期間使步驟(a)產物的用量與氫化催化劑用量呈1∶1至1000∶1，優選為5∶1至100∶1的重量比。
在一優選實施方案中，將步驟(a)的產物溶在乙醇中，且在添加乙酸之後，在周圍溫度及2巴的氫氣下以經水潮溼的10％Pd/C進行氫化。將催化劑濾出，並將溶解於90ml乙醇或90ml水中的對-甲苯磺酸添加至該濾液中。優選地，使用含水對-甲苯磺酸溶液。將所獲得的4-(苯並咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒的甲苯磺酸鹽沉澱出，濾出且以乙醇分多次洗滌。
在一特別優選的實施方案中，將步驟(a)的產物溶於乙醇/水中，且於周圍溫度及2巴的氫氣下，以經水潮溼的10％Pd/C進行氫化。將催化劑過濾，且將對-甲苯磺酸(固體或溶解在90ml乙醇或在90ml水中)添加至該濾液中。優選地，使用固體對-甲苯磺酸。將所獲得的4-(苯並咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒的甲苯磺酸鹽沉澱出，濾出且以乙醇分多次洗滌。
(C)為製備2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸，在惰性溶劑中在有弱鹼，優選為叔胺，例如三乙胺或鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉的存在下，使2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯胺]與2-滷代乙酸酯(優選為溴乙酸乙酯)反應，並將獲得的2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸酯皂化。
所使用的惰性稀釋劑可為質子性溶劑-例如醇類，及/或水-或非質子性極性溶劑，例如醚及/或醯胺類或內醯胺類及/或其混合物。任選地將水添加至所有溶劑中。所使用的優選質子性溶劑為水或分枝或未分枝的C1-C8烷醇類或其混合物。尤其優選地，使用水或諸如甲醇、乙醇、正丙醇及異丙醇的低碳醇類或其混合物。尤其優選的反應介質是使用乙醇，其任選地可含有水。也可使用異丙醇，任選地和水一起使用。然而，最合適的溶劑為水。合適非質子性溶劑為極性醚類，例如四氫呋喃或二甲氧基乙醚；或醯胺類，例如二甲基甲醯胺；或內醯胺類，例如N-甲基吡咯烷酮。
在一尤其優選的實施方案中，將溴乙酸乙酯計量添加至2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯胺]及碳酸鈉在水/異丙醇，或優選在水/乙醇中的懸浮液中並攪拌。將經冷卻的懸浮液吸濾、並以水及乙醇分多次洗滌並乾燥。
皂化作用優選在含有鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，尤其為氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀的質子性溶劑中進行。
在一尤其優選的實施方案中，將2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸酯懸浮在水中，或優選懸浮在水/乙醇中，且於周圍溫度下緩慢添加氫氧化鈉水溶液。該懸浮液轉變為溶液，並將其加熱至45至75℃。將HCl添加至由此獲得的溶液中直至達到約5或優選為3的pH值。將固體分離，且以冷水及冷乙醇及MtBE洗滌。
(D)為製備2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯胺]，在有鹼，優選為鹼金屬的醇鹽，尤其為甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀存在下，使4-氨基苯基-偕胺肟與碳酸二烷酯，優選與碳酸二甲酯或碳酸二乙酯進行反應。
例如可通過使4-氨基苯甲腈與鹽酸羥胺反應而製備4-氨基苯基-偕胺肟。
在一尤其優選的實施方案中，於65-75℃下，優選在70-75℃下，將甲醇鈉或優選乙醇鈉添加至4-氨基苯基-偕胺肟在乙醇中的懸浮液中並以乙醇衝洗。攪拌15分鐘後，逐滴加入碳酸二乙酯或優選碳酸二甲酯。反應2-4小時後，將該混合物冷卻且於120毫巴及40℃下將乙醇蒸餾掉。將殘餘物溶於水中，且於溫熱後以半濃縮的氫氧化鈉溶液調整至pH10-12，接著以濃鹽酸酸化調整至pH＜6，優選至pH＜4，更佳至pH2-3，且緩慢冷卻。該溶液轉變為懸浮液，將其過濾且以冷水及乙醇洗滌多次。
按以下列出的反應方案說明從4-氨基苯甲腈製備作為中間產物所需的2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸流程I(由方括號指示的非經分離的中間階段可任選地在本方法的不同變體之間變化。該流程給出一優選實施方案)。
由以下反應方案舉例說明4-(苯並咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的製備流程II
可以習知方式進行個別反應的製備，例如，通過反應佐劑分離、除去溶劑並由結晶作用、蒸餾作用、萃取或層析由殘餘物中分離純化終產物。
接著上文所述的方法後，可將由此獲得的式(I)化合物轉化為生理學上可接受的鹽。這些生理學上可接受的鹽可為與無機或有機酸的鹽類或，若該化合物含有羧基，則用無機或有機鹼處理。為此適用的酸包括，例如甲磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。合適鹼包括，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、環己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。式(5)化合物優選轉化為其甲磺酸鹽。
現將利用以下實例說明根據本發明的方法。專業人員將意識到，這些實施例僅用作說明而不是用於限制範圍。
實施例以下縮寫用於上文及下文。
AcOH乙酸AMBPA 3-氨基-4-甲基氨苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-醯胺CDI 1，1』-羰基二咪唑DIPEA 二異丙基乙胺EE 乙酸乙酯EtOH乙醇HCl 鹽酸MtBE甲基-叔丁基醚NaOH氫氧化鈉NMP N-甲基吡咯烷酮PPA 丙烷膦酸酐PTSA對甲苯磺酸RT 周圍溫度THF 四氫呋喃decomp. 分解實施例12-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯胺](1)的製備變體1(1A)在反應容器中，將118.6g(1mol)4-氨基苯甲腈及68.9g(0.65mol)碳酸鈉置於500ml乙醇及100ml水中且加熱至60℃。將溶解於100ml水中的76.4g(1.1mol)鹽酸羥胺緩慢滴加入該懸浮液中。
接著將該混合物於60℃下攪拌過夜。經冷卻至0-5℃，該物質沉析出，濾出且以總量150ml冷水及100ml冷乙醇洗滌多次。最後，將其以50ml MtBE洗滌且獲得178.4g潮溼產物。將其於35℃真空下乾燥。產量135.4g淺米色物質(理論值的89.5％)，熔點自169.5℃(分解)；純度＞98％HPLC峰面積。
(1B)於70-75℃下，將25.02g(0.46mol)甲醇鈉分批添加至60.5g(1A)(0.4mol)在400ml乙醇中的懸浮液中，且以20ml乙醇衝洗。
攪拌15分鐘後，滴加47.25g(0.4mol)碳酸二乙酯。反應3小時後，將該混合物冷卻至40℃，且於120毫巴及40℃下將乙醇蒸餾掉。獲得深色殘留物。於40-45℃下將其溶解在350ml水中，且在加熱至70℃後，首先緩慢添加半濃的氫氧化鈉溶液以調整至pH11；接著通過濃鹽酸酸化調整至pH5.5且緩慢冷卻。該溶液轉變為懸浮液，將其過濾且以總量150ml冷水及50ml乙醇洗滌多次。獲得88.7g潮溼物質，將其於35℃真空下乾燥。
產量62g深色物質(理論值的87.5％)；熔點自178℃(分解)；純度＞98％HPLC峰面積。
變體2(1A)在反應容器中，將41.3g(0.35mol)4-氨基苯甲腈及36.5g(0.53mol)鹽酸羥胺置於175ml乙醇中且加熱至60℃。將170.1g(0.53mol)乙醇鈉溶液(於乙醇中約21％)緩慢滴加至該懸浮液中。
接著於60℃下將該混合物攪拌過夜。經冷卻至0-5℃，將該物質沉澱出，濾出且以總量70ml的冷乙醇洗滌多次。獲得大約86g潮溼產物。將其進一步直接加工。
(1B)將32g(0.35mol)碳酸二甲酯添加至86g(1A)於270ml乙醇中的懸浮液中。於65-75℃下，添加125g(0.38mol)乙醇鈉溶液(於乙醇中約21％)，且將該混合物以20ml乙醇衝洗。
反應3小時後，將該混合物冷卻至40℃，且於120毫巴及40℃下將乙醇蒸餾掉。獲得深色殘餘物。於40-45℃下，將其溶解在280ml水中，且在加熱至70℃後，首先通過緩慢添加半濃縮的氫氧化鈉溶液以調整至pH11；接著用濃鹽酸酸化以調整至pH3-4，或甚至更佳至pH2-3，且緩慢冷卻。該溶液轉變為懸浮液，將其過濾且以總量50ml冷水及20ml乙醇洗滌多次。
獲得大約88g潮溼物質，將其於真空下於最大50℃下乾燥。
產量48g米色物質(理論值的77.5％)；熔點自178℃(分解)；純度＞98％HPLC峰面積。
實施例22-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸(2)的製備變體1(2A)於周圍溫度下，將83.5g(0.5mol)溴乙酸乙酯計量添加至70.86g(0.4mol)(1B)及26.5g(0.25mol)碳酸鈉在600ml水/異丙醇中的懸浮液中且攪拌過夜。該反應混合物呈紅棕色至橘黃色。將經冷卻至0℃的懸浮液吸濾、以300ml水及150ml乙醇分多次洗滌(106g潮溼淺棕色物質)且於35℃真空下乾燥。
產量92.44g棕色物質(理論值的87.7％)熔點自186.1℃(分解)純度＞98％HPLC峰面積。
(2B)將由此獲得的酯(2A)(86.9g；0.33mol)懸浮在400ml水中，且於RT下緩慢滴加120g 45％的NaOH。該懸浮液轉變為溶液且為微紅色(pH12.5)。將其加熱至約60℃且皂化1h。將所獲得的溶液分批與HCl(37％，或優選為濃HCl)混合直至達到5的pH值。將該混合物冷卻至0℃。將固體吸濾且以總量400ml冷水及冷乙醇與MtBE各40ml分多次洗滌。獲得81.4g潮溼深色物質。將其於35℃真空下乾燥。
產量76.7g物質(理論值的98％)；熔點自193℃(分解)；純度＞99％HPLC峰面積。
變體2(2A)於45℃下，將60.2g(0.36mol)溴乙酸乙酯計量添加至53.2g(0.3mol)(1B)及19.1g(0.18mol)碳酸鈉在500ml水/乙醇(90∶10至95∶5)中的懸浮液中，且任選地攪拌過夜。該反應混合物為紅棕色至橘黃色。將經冷卻至0℃的懸浮液吸濾、以100ml乙醇分多次洗滌且於真空下在最大50℃下乾燥。
產量69.5g棕-米色物質(理論值的87.7％)熔點自186.1℃(分解)純度＞98％HPLC峰面積。
(2B)將由此獲得的酯(2A)(86.9g；0.33mol)懸浮在400ml水中或優選乙醇/水(1∶1)中，且於RT下緩慢逐滴加120g 45％的NaOH。該懸浮液轉變為溶液且為微紅色(pH12.5)。將其加熱至約60℃且皂化1h。將HCl(37％，或優選濃HCl)分批添加至所獲得溶液中直至pH值達到3。將該混合物冷卻至0℃。將固體吸濾且以總量400ml冷水及40ml冷乙醇分多次洗滌。獲得81.4g潮溼物質。將其於35℃真空下乾燥。
產量76.7g物質(理論值的98％)；熔點自193℃(分解)；純度＞99％HPLC峰面積。
實施例31-甲基-2-[N-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯基]-氨基-甲基]-苯並咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-醯胺(3)的製備變體ACDI作為偶合試劑將11.35g(70mmol)1，1』-羰基二咪唑懸浮於100ml THF中且加熱至50℃。分批添加14.23g(60.5mmol)(2B)。將17.1g(50mmol)AMPBA在37ml THF中，並在50℃加熱下溶解。
約90min之後，將該懸浮液計量添加至AMPBA溶液中，且以20ml THF衝洗。
將該反應混合物攪拌約18h，且接著在添加100ml乙酸後加熱回流，以使THF蒸餾掉。約1h後，添加400ml水且攪拌該混合物。
將該溶液冷卻，將所沉澱的粉紅色固體物質濾出且以20ml水分2次洗滌並於真空下在最大50℃下乾燥。
經分離的物質為(3)的二乙酸鹽。
產量24.8g物質(理論值的75％)；熔點自167℃伴隨分解(DSC)；純度＞95％HPLC峰面積。
變體BPPA作為偶合試劑將34.2g(0.1mol)AMBPA、27.5g(0.12mol)(2B)及30.3g(0.23mol)DIPEA置於170ml THF中且冷卻至稍低於周圍溫度。接著計量添加85g(0.13mol)PPA(作為乙酸乙酯中約50％的溶液)。將該混合物再攪拌90分鐘且接著將溶劑蒸餾掉。接近終點時添加73.5g乙酸且將該混合物加熱至90℃的內部溫度。接著添加400ml乙醇或優選400ml乙醇/水(約85∶15)且將該混合物熱過濾。
將該溶液冷卻，將沉澱的固體物質濾出且以50ml乙醇分2次洗滌及於真空下在最大50℃下乾燥。
經分離的物質為(3)的二乙酸鹽。
產量56g物質(理論值的85％)；熔點自167℃伴隨分解(DSC)；純度＞95％HPLC峰面積。
變體C三甲基乙醯基氯作為偶合試劑於0℃下，將96g(0.41mol)(2B)懸浮於250ml NMP及550ml THF中。繼而將該稀的懸浮液與48g(0.4mol)三甲基乙醯基氯及52g(0.4mol)DIPEA混合且攪拌30分鐘。接著添加溶解於800ml乙酸中的125g(0.36mol)AMBPA，且將該反應混合物加熱回流3h。在輕微真空下將THF蒸餾掉且於溫熱時計量添加1600ml水。將該固體於5℃下分離，以550ml水洗滌並於循環空氣乾燥器中在最大50℃下乾燥過夜。
產量183g(76％)；純度＞95％HPLC峰面積。
實施例41-甲基-2-[N-[4-甲脒基苯基]-氨基-甲基]-苯並咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-醯胺(4)的製備變體A乙醇中的(3)的氫化作用將37.3g(56.4mmol)(3)溶解於900ml乙醇中，且在添加10ml乙酸後，於RT及2巴氫氣下以4g經水潮溼的10％Pd/C氫化。將催化劑濾出且將溶解於180ml乙醇中的17g(89.4mmol)PTSA添加至該濾液。將(4)的甲苯磺酸鹽沉澱出，濾出且再次以150ml乙醇分多次洗滌。
獲得潮溼物質，將其於35℃真空下乾燥。
產量34.5g淺米色物質(理論值的91.3％)；熔點187℃(DSC)；純度＞98％HPLC峰面積。
變體B乙醇/水中的(3)的氫化作用將37.3g(56.4mmol)(3)溶解於400ml乙醇/水(90∶10)中，且於RT及2巴氫氣下，以4g經水潮溼的10％Pd/C氫化。將催化劑濾出且將11.5g(60.6mmol)PTSA添加至該濾液。經蒸發使(4)的甲苯磺酸鹽沉澱出。將該懸浮液冷卻，將該物質濾出且以150ml乙醇/水分多次洗滌。
獲得潮溼物質，將其於35℃真空下乾燥。
產量33.7g淺米色物質(理論值的89％)；熔點187℃(DSC)；純度＞98％HPLC峰面積。
變體CTHF/水中的(3)的氫化作用在周圍溫度下，將30.0g(45.3mmol)(3)溶解於90ml THF/水(1∶1)中，與4g經水潮溼的10％Pd/C混合且於4巴及60℃下氫化。將催化劑濾出，再以大約40ml的THF/水(1∶1)洗滌且將濾液無需處理用於下一步驟，或如上文所述通過添加溶解於100ml水中的13.6g(72mmol)PTSA進行分離並冷卻。
實施例51-甲基-2-[N-[4-(N-正己氧基羰基甲脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯並咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-醯胺(5)的製備在有鹼存在下，以已知方式使根據實施例4獲得的化合物與氯甲酸己酯反應。
變體A丙酮/水中的(4)的醯化作用在有34g(246mmol)碳酸鉀存在下，在約15℃的溫度下，將溶解於437ml丙酮及273ml水中的55g(81.9mmol)(4)與16.4g(99.6mmol)氯甲酸己酯混合。反應結束後，將析出的產物濾出且以丙酮/水洗滌。必要時，可將其在加熱下再次溶解在約270ml丙酮中，且接著過濾。過濾後，通過添加220ml水使該物質再次結晶。
將分離的物質於45℃真空下乾燥。
產量42-48g(82-94％)變體B在有相分離下，在丙酮/水中的(4)的醯化作用在有67g(486mmol)碳酸鉀存在下，在約15℃的溫度下，將溶解於437ml丙酮及273ml水中的55g(81.9mmol)(4)與16.4g(99.6mmol)氯甲酸己酯混合。反應結束後，將該懸浮液加熱至約50℃。相分離後，將水相丟棄且由440ml乙酸乙酯替代丙酮。將接著分離的水相丟棄且將有機相以經稀釋的碳酸鉀溶液多次洗滌並最後以水洗滌。將產物經冷卻結晶，分離及以乙酸乙酯洗滌。
將分離的物質在45℃真空下乾燥。
產量42-48g(82-94％)實施例61-甲基-2-[N-[4-(N-正己氧基羰基甲脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯並咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-醯胺(5)甲磺酸鹽的製備將100g(0.16mol)化合物(5)在加熱下溶解於890ml丙酮中且與15g(0.16mol)甲磺酸於200ml丙酮中的溶液混合。將該溶液過濾，且於添加77ml丙酮後冷卻至約20℃。將析出的產物分離且以丙酮再次洗滌。
接著將其於真空乾燥櫃中於最大50℃下乾燥。
產量90-98％(103-113g)。
權利要求
1.一種製備任選地被取代的4-(苯並咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒的方法，其特徵在於(a)將任選地合適地被取代的二氨基苯與2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸縮合，(b)將由此獲得的產物氫化，及(c)任選地將甲脒基羰基化。
2.如權利要求1所述的方法，其用於製備式(I)的任選地被取代的4-(苯並咪唑-2-基甲氨基)-苯甲脒 其中R1表示C1-6-烷基或C3-7-環烷基，R2表示(i)C1-6-烷基、任選地被C1-3-烷基取代的C3-7-環烷基，而該C1-3-烷基可另外被羧基或被在活體內可轉化為羧基的基團取代；或(ii)R21NR22基，其中R21表示可被羧基、C1-6烷氧羰基、苄氧羰基、C1-3-烷磺醯基氨基羰基、苯磺醯基氨基羰基、三氟磺醯基氨基、三氟磺醯基氨基羰基或1H-四唑基取代的C1-6烷基，被羥基、苯基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷氨基、C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷氨基、N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷氨基取代的C2-4-烷基，而在上文提及的基團中，與氮原子相鄰的α-碳原子可不被取代的，或R21表示任選地被C1-3-烷基取代的哌啶基，且R22表示氫原子，C1-6-烷基，任選地被C1-3-烷基取代的C3-7-環烷基、C3-6-烯基或C3-6-炔基，而不飽和部分不可直接連接至R21NR22基的氮原子，任選地被氟、氯或溴原子或被C1-3-烷基或C1-3-烷氧基取代的苯基，任選地被C1-3-烷基取代的苄基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、噻吩基或咪唑基，或R21和R22與其間的氮原子一起表示任選地被羧基或C1-4-烷氧羰基取代的5-至7-員環亞烷基亞氨基，苯環可額外與其稠合，且R3表示氫原子、C1-9-烷氧羰基、環己氧基羰基、苯基-C1-3-烷氧羰基、苯甲醯基、對-C1-3-烷基-苯甲醯基或吡啶醯基，而上文提及的C1-9-烷氧羰基的2位置上的乙氧基部分可另外被C1-3-烷磺醯基或2-(C1-3-烷氧基)-乙基取代，而在步驟(a)中，式(II)的苯二胺 其中R1與R2具有指定用於式(I)的涵義，與2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸反應，將所得式(III)的產物 其中R1與R2具有指定用於式(I)的涵義，於步驟(b)中氫化，及(c)任選地使由此獲得的其中R3表示氫的式(I)化合物與式(IV)化合物反應R3-X(IV)其中R3具有指定用於式(I)的涵義，且X表示一合適離去基。
3.如權利要求1或2所述的方法，其用於製備式(I)化合物，其中R1表示C1-3-烷基，R2表示R21NR22基，其中R21表示可被羧基、C1-3-烷氧羰基取代的C1-3-烷基，且R22表示氫原子、C1-3-烷基、任選地被C1-3-烷基取代的吡啶基，且R3表示氫原子或C1-8-烷氧羰基。
4.如權利要求3所述的方法，其用於製備式(I)化合物，其中R1表示甲基，R2表示R21NR22基，其中R21表示被乙氧基羰基取代的乙基，且R22表示吡啶-2-基，且R3表示己氧基羰基。
5.如上述權利要求中之一所述的方法，其特徵在於，步驟(a)的縮合作用是在有惰性稀釋劑及水結合試劑存在下進行。
6.如上述權利要求中之一所述的方法，其特徵在於，步驟(b)的氫化作用是在有惰性稀釋劑及氫化催化劑存在下進行。
7.如上述權利要求之一所述的方法，其特徵在於，為製備2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸，使2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯胺]在弱鹼存在下與2-滷代乙酸酯反應，且將所獲得的2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸酯皂化。
8.如上述權利要求之一所述的方法，其特徵在於，為製備2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯胺]，使4-氨基苯基-偕胺肟在鹼存在下與碳酸二烷基酯反應。
9.如上述權利要求之一所述的方法，其特徵在於，將由此獲得的式(I)化合物接著轉化為生理學上可接受的鹽。
10.如上述權利要求9所述的方法，其特徵在於，該生理學上可接受的鹽為甲磺酸鹽。
11.一種式(III)的化合物 其中R1與R2具有如權利要求2至4中任一項所指定的含義。
12.2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸。
13.2-[4-(1，2，4-二唑-5-酮-3-基)-苯胺]。
全文摘要
本發明是關於一種製備任選地被取代的4－(苯並咪唑－2－基甲氨基)－苯甲脒的方法，其特徵在於(a)將任選地合適地被取代的二氨基苯與2－[4－(1，2，4－噁二唑－5－酮－3－基)－苯氨基]－乙酸縮合，(b)將由此獲得的產物氫化，及(c)任選地將甲脒基羰基化。
文檔編號C07D271/06GK1972919SQ200580020991
公開日2007年5月30日 申請日期2005年6月18日 優先權日2004年6月25日
發明者喬格·澤班, 阿恩特·豪謝爾, 克斯廷·施拉布, 海因茨-彼得·施米特, 比約恩·韋耶爾, 岡特·科克, 雷納·哈姆 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司