羥油酸及相關化合物在製備藥物中的應用的製作方法

2023-04-23 04:38:41

專利名稱：羥油酸及相關化合物在製備藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及羥油(2-羥油)酸及類似結構的分子作為抗腫瘤劑，作為具有降血壓活性的藥劑和作為引起體重減輕的藥劑的應用。
本發明還涉及2-羥基油酸及類似化合物通過調節膜結構，以控制膜結構、控制G-蛋白的活性和/或定位G-蛋白、和控制與G-蛋白結合的受體的活性的應用。
本發明還涉及2-羥基油酸及類似化合物製備供癌症治療的藥物，治療心血管疾病的藥物和處理體重和肥胖症的問題的藥物的應用。
背景技術：
脂肪酸是在食品和工業中廣泛應用的分子。2-羥基油酸，其合成先前已經描述(Adam等，1998，Eur.J.Org.Chem.9，2013-2018)，在工業上已經被用作化妝品製劑的乳化劑。
例如，在一方面，專利JP 10182338涉及顯示低應激性和與鹽的高相容性的水包油型乳化組合物，其包含[A]非離子表面活性劑如聚氧己烯山梨糖醇單月桂酸酯，聚氧己烯山梨糖醇單油酸酯和聚氧己烯山梨糖醇單硬脂酸酯，[B]2-羥基C10-C22脂肪酸如2-羥基硬脂酸，[C]油和[D]水，其中A/B的比率在1∶0.01和1∶2之間。
專利JP 09110635也涉及可以用作藥劑，化妝品和食品的組合物，包含[A]聚脂肪酸甘油酯，[B]2-羥基C10-C22脂肪酸，[C]油和[D]水，其中A/C和B/C的重量比分別為2.0和0.5，並且具有10-300nm的平均粒徑。即使在酸性條件下或在低粘度下或在提高量的鹽存在下這些組合物顯示良好的穩定性，因此與皮膚相容。
在另一方面，該脂肪酸已經被用作油醯胺水解酶的抑制劑，一種與該物質的誘眠效果有關的作用(專利 US 6096784和 WO 9749667)。
例如，專利 US 6096784涉及設計和合成油醯胺水解酶抑制劑，其負責誘眠脂(順-9-硬脂醯胺)的水解。最有效的抑制劑具有親電羰基，其能夠可逆地形成(硫代)半縮醛或(硫代)半縮醛以模仿由半胱氨酸或絲氨酸類型的蛋白酶催化的反應的過渡態。除了抑制活性以外，一些抑制劑顯示誘導實驗動物睡眠的拮抗活性。
六角膜結構膜脂自身能夠以比蛋白質和核酸更大量的二級結構排列。生物膜的典型脂雙層只是這些二級構型中的一種。關於活細胞中其它二級結構的多度和作用了解的很少。這些結構的一種功能在本發明人先前為增加G-蛋白與膜的結合親和力的工作(EscribáPV，Ozaita A，Ribas C，Miralles A，Fodor E，Farkas和García-Sevilla JA；1997 Proceeding of the NationalAcademy of Science of USA 94，11375-11380)中描述。
膜結構的概念超出在有些現有技術的專利中(WO 87/04926和WO80/11286)所描述的範圍，在這些專利中只提及膜的流動性，而該概念延伸至廣泛得多的領域膜結構。我們專利包含的分子作用於從片層結構到六角結構的轉換或過渡(

圖1)。
研究現有技術，在現有技術中沒有其它與2-羥基油酸或類似化合物有關的應用，所述2-羥基油酸或類似化合物在癌症治療，心血管疾病和/或控制體重的領域中特別有價值。
只描述食品(GB 2140668，EP 0611568和WO 02/0042)或來自M.cryophilus的提取物(WO 89/11286)，其由各種化合物的複雜混合物組成，所述化合物包括本發明所述中的一些，如脂肪酸，特別是例如油酸和棕櫚酸，和這些混合物在治療動脈性高血壓，控制肥胖症或作為抗腫瘤劑中的應用，但未將所述療效中的具體作用歸因於本發明考慮的混合物組分中的任何一種。僅WO 02/051406和WO 94/01100描述某些脂肪酸(C14-C20)在治療前列腺癌中的應用，其不是本發明的目的，排除當使用現有技術描述的所述脂肪酸的情形。
發明目的本發明的目的為發現2-羥基油酸及類似化合物的新應用，其與現有技術中所述的那些無關。
本發明的第一個目的是顯示2-羥基油酸和它的類似物具有作為抗腫瘤劑的活性。
本發明的第二個目的是顯示2-羥基油酸和它的類似物具有作為降血壓劑的活性。
本發明的第三個目的是顯示2-羥基油酸和它的類似物具有作為引起體重減輕的藥劑的活性。
本發明的第四個目的是顯示2-羥基油酸和它的類似物具有作為控制細胞膜從片層結構轉換成六角結構的藥劑的應用。膜結構的這種調節對G-蛋白以及它們轉導途徑，即它們信號傳播途徑的分子實體的活性有影響。通過直接與該類型的分子相互作用或以與源於它們活性的細胞信號有關的機理，大量的藥物作用於與G-蛋白結合的受體。然而2-羥基油酸和它的類似物作用在膜結構上。
以下所述的關於2-羥基油酸和它的類似物的應用以前還未被任何人提到，它們的使用可能證明對於某些病理學有益。特別是，已經發現2-羥基油酸和它的類似物顯示抗腫瘤活性，降血壓(或抗高血壓)活性和引起體重減輕。
在本發明中通過使用實驗模型，特別是體外分析系統，細胞培養系統和生物有機體證明2-羥基油酸和它的類似物的新應用。所有這些分析模型毫無疑問地顯示2-羥基油酸和它的類似物是能夠用於製備藥物的分子，其基於由膜結構從片層到六角的轉換介導的G-蛋白相關信號的控制用於癌症治療、用於心血管疾病的治療和用於處理有體重和肥胖症問題的受試者。
發明描述在本發明中，「2-羥基油酸」是指α-羥油酸，十八碳烯酸C18:1順Δ9或順-2-羥基-9-十八碳烯酸。「類似物」是指含有偏移中心區1或2個位置的雙鍵和/或含有偏移中心區1至5個位置和/或在雙鍵的每一側含有1-6個碳原子(CH2基團)和/或在位置2含有不同於OH的小原子量(Mw小於或等於200 Da)的殘基(R)的那些脂肪酸。對應於R基投影的立體異構體是R或者S無關緊要。關於測試的各種分子，已經觀察到具有以下所示通式的那些顯示一些類似於羥油酸的效果，因此可以被歸類為其類似物。
通式ICOOH-CHR-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)n-CH3，其中m和n獨立地具有0-15的值，R可以是H，OH，NH2，CH3，或一些分子量低於200Da的其它殘基。
在本發明中「G-蛋白」是指蛋白質鳥嘌呤核苷酸結合蛋白，其由3個亞基(1個α，一個β和一個γ)形成，該亞基將信號從與G-蛋白結合的受體傳遞到效應器(腺苷酸環化酶，鳥苷酸環化酶，磷脂酶C，離子通道等)。
在本發明中「膜結構」是指脂類在天然或人工膜(脂質體)中的二級結構或排列。
在本發明中「急性作用」是指在單次施用藥物後數分鐘到幾小時之間的時間間隔內產生的效應。
在本發明中「慢性作用」是指在連續施用藥物的幾天和幾周之間的時間間隔內產生的效應。
在本發明中「藥用形式」是指在本領域常規使用的那些中的任何一種，非限制性地包括酯，特別是己酯(因為它們作為脂肪酸增溶劑的性能)，醚，醯胺，鹽等。
·本發明的一個目的是將2-羥基油酸和它的類似物用於控制細胞膜從片層到六角結構的轉換。該現象的分子基礎在於2-羥基油酸和它的類似物與膜的相互作用和膜組成和/或結構的調節(表1和2)。
表1.
2-羥基油酸的結合對從片層轉換到六角結構的溫度(HII)的影響。

aTH表示從片層轉換到六角結構的溫度。
表1顯示二反油醯磷脂醯己醇胺(DEPE)的膜片層轉換到六角結構的溫度值。對照值(缺乏2-羥基油酸)為63℃。由2-羥基油酸(20HOA)引起的減少(濃度依賴型)顯示該分子穩定非層狀結構的存在。這對細胞膜的重要修飾對於分子和細胞功能具有重要意義。所有測試的具有治療活性的2-羥基油酸類似物也導致對膜結構的作用(表2)。
表2.
2-羥基油酸的各種類似物(磷脂∶類似物20∶1 mol∶mol)對磷脂二反油醯磷脂醯乙醇胺(DEPE)的片層-六角轉換的影響

片層到非片層的轉換的調控調節了G-蛋白的活性。
羥油酸和相關化合物能夠調節G-蛋白的活性，其通過[35S]GTPγS的結合測量(圖5)。
這是因為這些分子對G-蛋白與膜的相互作用有影響，因此對它們的細胞定位有影響，如來自聚焦顯微鏡的照片所示(圖2)。羥油酸和它的類似物對G-蛋白的定位和活性的影響不是因為直接作用在它們之上。圖6顯示在缺乏膜時這些分子對純化的G-蛋白活性的影響。與當G-蛋白與膜結合時所發生的形成對比，道諾黴素(DNM)和羥油酸(2OHOA)，以及後者的類似物，對這些蛋白質(只有當它們在膜中和與G-蛋白結合的受體接觸時其被激活)的活性無影響。
與G-蛋白結合的受體是普遍存在的，組成膜受體中的80％，該膜受體傳遞由神經遞質，激素，神經調質，細胞因子，生長因子等引發的信號。在其它生理過程中，它們調節血壓，細胞生長和增殖，和體重。因此，本發明所述分子可以調節上述生理過程。
對膜結構的測試研究膜結構最有效和強大的技術是X-射線衍射/散射。使用該技術，我們確定膜的結構被2-羥基油酸和它的類似物改變。從片層到六角結構的轉換溫度的降低顯示對膜中脂分子的重排的重要影響。這種重排的調節形成2-羥基油酸和它的類似物施加影響的基礎。所有研究的符合通式的類似物具有膜調節和控制細胞增殖(癌症中的功效)，血壓(在心血管過程中的功效)和體重(在肥胖症中的功效)的活性。
·本發明的一個目的是舉例說明2-羥基油酸和它的類似物具有作為抗腫瘤劑的活性。
首先，細胞周期受到與細胞表面特異受體結合的生長因子的控制。所述生長因子與受體的結合引起級聯反應，其是用來激活促有絲分裂激酶(cdk)，該促有絲分裂激酶和與細胞周期有關的被稱為細胞周期蛋白的蛋白質形成二聚複合物。cdk/細胞周期蛋白複合物調節細胞周期階段和它產生有絲分裂和細胞分裂的進展。
許多細胞表面上的特異受體與G-蛋白結合，以致當生長因子與受體結合時G-蛋白被激活，觸發前面所述的級聯反應。
因此，調節G-蛋白的定位和活性將可以控制細胞生長和細胞分裂。
與2-羥基油酸和它的類似物的抗癌作用有關的機理是基於它們誘導調節G-蛋白和其它周邊蛋白，如蛋白激酶C或小G-蛋白(Ras，Raf等類型)的定位和活性的事實。該調節與膜脂結構的調節有關。
已經發現2-羥基油酸作為G-蛋白轉運至核的抑制劑(圖2)。這樣，實現細胞增殖的抑制，如通過蛋白質p21水平的明顯和顯著的增加和細胞周期蛋白質cdk2和細胞周期蛋白B和D3的減少所證實(圖3A和B)。此外，已經觀察到在培養物的細胞中，2-羥基油酸和它的類似物導致蛋白激酶C顯著的增加(增加40％至120％)。
G-蛋白細胞定位的這種變化產生它們功能的調節，其比在治療癌症中廣泛使用的藥物道諾黴素所產生的那些大。這些改變對於腫瘤細胞的增殖和生存具有重要的抑制作用(圖4)。
細胞周期的一種重要調節物是蛋白p53，其通過將細胞分離減緩至G1水平(有絲分裂前的階段)施加負性控制。該蛋白是響應DNA改變的出現由細胞自身合成。如果複製的DNA能夠對子細胞有負影響，p53蛋白被激活，引起細胞程序死亡(編程性細胞死亡)。激活所述蛋白質p53是指表達編碼調節蛋白如p21，p27，p16等的其它基因，所述調節蛋白抑制細胞周期蛋白和cdks(與細胞周期過程有關)的活性/表達。
在多種類型的腫瘤細胞中，p53蛋白似乎是突變的和/或無活性的，轉化(癌)細胞發生增殖。細胞中2-羥基油酸和/或它的類似物的存在誘導p53相關信號途徑的激活，其在各種類型的腫瘤細胞中誘導編程性細胞死亡的起始或細胞周期的停止。為了實現本發明的第一個目的，使用體外和體內模型。就此而論，2-羥基油酸和所有符合前面所述通式I的結構類似物已經顯示具有顯著的抗腫瘤能力。測試的2-羥基油酸(2-羥基-順-9-十八碳烯)酸的類似物分子是2-甲基-油(2-甲基-順-9-十八碳烯)酸，2-氨基-油(2-氨基-順-9-十八碳烯)酸，油(順-9-十八碳烯)酸，棕櫚油(順-9-十六碳烯)酸，順-11-十八烯(順-11-十八碳烯)酸和神經(順-15-二十四碳烯)酸。這些分子已經顯示使細胞增殖停止或誘導各種腫瘤細胞(例如人肺癌細胞A549，Jurkat T淋巴細胞等)的死亡(圖4)。這些結果顯示所述脂肪酸的抗腫瘤活性，並顯示2-羥基油酸的基本結構可以具有小的變化而不改變它的抗腫瘤活性。
其它分子模型使我們能夠證實2-羥基油酸和它的類似物具有比其它抗腫瘤藥物，例如蒽環類抗生素所顯示的更高的抗腫瘤活性，因此它們是有高治療價值的化合物。在3T3成纖維細胞的膜上，我們成功證明200μM 2-羥基油酸和/或油酸(2-羥基油酸的一個類似物)的存在導致NIH 3T3細胞中G-蛋白活性75-84％的抑制，而200μM道諾黴素導致所述活性46％的抑制(圖5)。
2-羥基油酸和它的類似物油酸的抗腫瘤功效在圖8中顯示，在圖8中我們可以看到在用2-羥基油酸治療後一些由肺腺癌形成的腦腫瘤轉移瘤的消失。用該2-羥基油酸和油酸治療導致癌的完全消失。這些結果證明(a)2-羥基油酸和它的類似物是可以用於製備供治療癌症的藥物的分子；(b)它們具有廣泛的作用範圍(它們已經對培養物和活體中的各種腫瘤細胞有效)和(c)它們在抗癌效力，它們無副作用和它們口服給藥(儘管也可靜脈內或皮下給藥)方面優於用於治療癌症的其它分子。
抗腫瘤測試已經在人肺癌細胞A549和人白血病細胞(Jurkat)中證明羥油酸的抗增殖功效。圖3顯示抗增殖蛋白p21的誘導，伴隨蛋白cdk2、細胞周期蛋白D3的減少，其是腫瘤細胞得以分裂所需。所有測試的符合前面所給結構通式的類似物產生類似效果。通過培養物中腫瘤細胞的細胞密度的減小證明2-羥基油酸和它的類似物的這種抗增殖效果(圖4)。使用其它技術和其它細胞類型也觀察到這種抗增殖效果在大鼠初生星形膠質細胞中，這些脂肪酸具有抗增殖效果，我通過結合含氚胸苷研究該抗增殖效果。此外，羥油酸和它的類似物能夠在人癌細胞中誘導細胞程序死亡或編程性細胞死亡。在一方面，PARP的降解(圖3C)，和在另一方面細胞形態學的改變和細胞殘餘的存在(圖4)顯示2-羥基油酸和它的類似物作為細胞死亡的誘導物的效果。使用流式細胞儀實驗，確定在2-羥基油酸的存在下活的人白血病細胞(Jurkat)的數量僅為使用依託泊甙，一種知名的抗腫瘤劑存活的那些的10％。
最後，在人中效果的研究已經顯示2-羥基油酸和它的類似物可構成一類具有重要價值的抗腫瘤藥物。圖8顯示用2-羥基油酸和油酸治療對人腫瘤的效果。顯示的情形對應於女性患者，其中先前的化學治療和放射治療未產生腦瘤的減少。
·本發明的一個目的是顯示2-羥基油酸和它的類似物是具有降血壓活性的藥劑。
G-蛋白的活性的調節控制血壓。
在本發明的藥物和G-蛋白活性以及血壓之間存在關係。在人中進行的研究是一個證實前面所述的結果，在研究中發現高血壓個體具有膜脂水平的變化(表3)。膜脂對片層-六角轉換具有影響，該轉換依次確定G-蛋白的定位和功能性。實際上，在高血壓患者中我們觀察到G-蛋白與膜結合水平的改變，這是由於膜脂的上述變化和易於形成六角相。如果非片層膜結構的調節和由此導致的G-蛋白的重定位產生高血壓，通過調節膜脂的片層-六角轉換可以實現膜蛋白定位和最終血壓的調節(圖7)。
表3.
在血壓正常(對照)和高血壓受試者(mg/100mg)的紅細胞膜磷脂脂肪酸和膽固醇的酯的組成。

值為平均值±平均值的標準誤差(n＝28)。
SFA，飽和脂肪酸；MUFA，單不飽和脂肪酸；PUFA，多不飽和脂肪酸。*P＜0.05，**P＜0.01。n.d.未檢測到。
證明2-羥基油酸和它的類似物也具有顯著的降血壓效果，因為它們導致收縮血壓和舒張血壓的減小，而不改變心率(圖9a，9b和10)。由2-羥基油酸和它的類似物產生的降血壓效果是它導致急性形式(從治療2小時起明顯)和慢性(當維持治療時保持幾天和幾周)血壓的減小。例如氨基油酸在持續1周的慢性治療中將血壓降低15mmHg。
血壓受各種受體系統控制，該受體與G-蛋白偶聯，如血管升壓素受體，腎上腺素能受體等。
與血壓控制有關的激素和結合以刺激G-蛋白的受體之間的相互作用受2-羥基油酸和類似化合物的作用調節。
這些脂肪酸調節受體，G-蛋白和效應器之間的聯繫。結果是環AMP，磷脂酶C和氧化氮的調節，其引起血壓降低。該效果還與膜結構的調節有關。2-羥基油酸和它的類似物的主要藥理學優勢是，與其它降血壓藥不同，它們對心率無影響(即它們不顯著增加或減小心率)。這些化合物一個另外的優勢是它們控制其它心血管危險因子血清脂質/脂蛋白分布圖和體重(參見下文)。因為血壓控制其本身不足以延長患者生命和需要控制其它心血管危險因子，這些脂肪酸優於在心血管疾病患者中使用的其它分子。
降血壓測試2-羥基油酸在大鼠中引起血壓顯著降低(圖9)。這些降低具有急性形式(在處理2小時時，19±6mmHg，P＜0.01，n＝6)和慢性形式(1周，26±7mmHg，P＜0.001，n＝6)的性質。此外，從1mg/kg至10mg/kg的急性和慢性處理也產生濃度依賴型的血壓顯著降低。
在人中，2-羥基油酸也產生血壓顯著的大的降低，參見圖9。
此外，符合以上所給通式的2-羥基油酸的類似物具有降血壓效果(圖10)。在所有情形中，與對照相比血壓降低顯著(*P＜0.05，**P＜0.01)。
這些結果清楚地顯示2-羥基油酸和它的類似物是臨床/藥物治療高血壓的有效藥劑。
·本發明的一個目的是顯示2-羥基油酸和它的類似物具有作為引起體重減輕的藥劑的活性。
除了2-羥基油酸和它的類似物的抗腫瘤和降血壓活性以外，它們引起體重減輕。
體重尤其受因素如個體的代謝能力和進食控制調節。
進食控制由飽滿感的感覺決定，該飽滿感的感覺又受在激素水平上調節。例如，營養的缺乏刺激引起食慾感覺的激素的分泌。在食用後，一旦營養水平已經恢復，刺激引起飽滿感感覺的激素的分泌。
已經發現2-羥基油酸和它的類似物產生飽滿感效果，引起進食的減少。該控制也由細胞因子受體，leptins，腎上腺素受體，和其它與G-蛋白偶聯的受體介導，G-蛋白的活性受這些脂肪酸調節。
在處理的動物中，這種對飽滿感的效果是指比對照動物少15％-30％的食物的消耗。
體重控制測試用這些分子處理的大鼠在慢性處理期間(5-17天)失去體重。在這些實驗中，用2-羥基油酸或它的類似物，特別是氨基油酸處理的大鼠，如同處理大鼠的對照組一樣地自由接近食物和水(圖11)。在這些條件下大鼠體重逐漸減少，從處理的第一天開始，直至處理的第7天的17克(2-3個月大的Sprague-Dowley大鼠正常體重的5％)。稱量供應給這些動物的飼料，發現在處理期間消耗更低，證實用與本發明有關的分子的處理在動物中產生飽滿感的效果。用2-羥基油酸對成年小鼠進行的長達28天時間的類似實驗顯示與對照小鼠(用載體處理)相比體重減輕15％-25％。
附圖描述圖1除了片層以外，膜可以採用的多種結構中的一些。
圖2顯示在大鼠腦初生星形膠質細胞中用螢光素標記的Gαi2蛋白的細胞定位。在對照細胞中，標記顯示該蛋白整個細胞中的存在，特別是在細胞核(箭頭)中。在用2-羥基油酸(2OHOA)處理的細胞中，標記似乎在膜和細胞溶膠中，但不在細胞核(箭頭)中。
圖3顯示分子標記的2-羥基油酸對細胞增殖和細胞死亡的影響。A部分顯示2-羥基油酸(2OHOA)對人肺癌細胞A549中的細胞周期蛋白cdk2，細胞周期蛋白B和細胞周期蛋白D3的影響。這些蛋白質的減少說明該脂肪酸誘導細胞周期的停止，即使細胞分裂停止。B部分顯示在溫育24和48小時後2-羥基油酸(2OHOA)對A549細胞中的p21蛋白的影響。蛋白p21抑制細胞周期，因此它是一種抗增殖蛋白。2-羥基油酸對該蛋白質誘導的大的增加解釋周期和腫瘤細胞增殖的停止。C部分顯示人白血病細胞(Jurkat)中的多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的降解(依託泊甙25[E1]和250μM[E2]；2-羥基油酸10[O1]，100[O2]和1000μM[O3])。該酶水平的減小，或它降解的證據說明細胞程序死亡或編程性細胞死亡的開始。在這些實驗中依託泊甙被用作陽性對照，因為已知該分子是細胞程序死亡的誘導物和抗腫瘤劑。
圖4顯示2-羥基油酸和它的類似物對人肺癌細胞A549(A)和人白血病Jurkat細胞(B)的增殖的影響。2-羥基油酸(2OHOA)和所有符合前面所給式的它的類似物誘導分離的停止和腫瘤細胞的死亡(OA油酸；VA順-酸11-十八碳烯酸；POA順-9-十六碳烯酸；NA神經酸；2MOA2-甲基油酸；2NOA2-氨基油酸)。
圖5顯示[35S]GTPγS與用大鼠腎上腺素受體α2A/D轉染的NIH 3T3細胞的膜的結合。該參數測量G-蛋白的活性。2-羥基油酸的存在誘導甚至大於蒽環類抗生素道諾黴素(DNM)的G-蛋白功能的降低，因此2-羥基油酸抗腫瘤可能更有效。2-羥基油酸的類似物產生類似於2-羥基油酸的效果。
圖6羥油酸和它的類似物對純G-蛋白(缺少膜)無影響。這說明它對G-蛋白活性的影響是由非片層膜結構的調節介導的。道諾黴素(DNM)具有類似於對照的性能。
圖7在血壓正常(空條)和高血壓受試者(填充條)的紅細胞膜G蛋白的水平。在低血壓受試者中蛋白Gαi1/2(Gi)，Gαo(Go)，Gαs(Gs)和G Gβ(Gb)的水平顯著較低。條的值是平均值±平均值的標準誤差*P＜0.05，**P＜0.01。
圖8顯示由肺腺癌形成的腦轉移瘤(腫瘤)。左圖(8a)對應於治療前的腫瘤，右圖對應於用2-羥基油酸治療後的不同日期的腫瘤。可以看出，腫瘤之一消失較快，另一個較慢。
圖9a顯示羥油酸(30mg/kg)對Sprague-Dowley大鼠動脈收縮血壓的急性作用(2小時，黑條)和慢性作用(每日3次注射共7天，白條)。該分子的低劑量(1-10mg/kg)產生類似的效果，但較不顯著。*P＜0.01。
圖9b顯示2-羥基油酸(30mg/kg)對人血壓的影響。該圖顯示動脈收縮血壓為治療日的函數。治療前的日子用負值表示。*P＜0.05，**P＜0.01。
圖10顯示用2-羥基油酸(2OHOA)和它的類似物2-甲基油酸(2MOA)，油酸(OA)，順-9-十六碳烯酸(POA)，順-11-十八碳烯酸(VA)和神經酸急性治療的效果。所有用2-羥基油酸和符合以上所給通式的類似物進行的治療導致Sprague-Dowley大鼠動脈收縮血壓的顯著減小(*P＜0.05，**P＜0.001)。
圖11顯示2-羥基油酸(OHOA)和它的類似物，油酸(OA)和順-9-十六碳烯酸(POA)對體重的影響(每日3次30mg/kg的注射)。動物(Sprague-Dowley大鼠)可以在任何時間自由接近食物和水。
權利要求
1.通式ICOOH-CHR-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)n-CH3的化合物在製備可以用於癌症治療的藥物和藥用形式的應用，其中R是分子量低於200Da的任何基團，m和n獨立地具有0-15的值，其中不包括C14-C20脂肪酸在製備可以用於前列腺癌治療的藥物和藥用形式的應用。
2.按照權利要求1的應用，其特徵在於R優選為H，OH，NH2或CH2。
3.按照權利要求1或2的應用，其特徵在於所述通式I的化合物優選含有12-28個碳原子。
4.按照上述權利要求中任何一項的應用，其特徵在於所述通式I的化合物優選為2-羥基油酸，2-甲基-油酸，2-氨基-油酸，11-十八碳烯酸或神經酸。
5.通式ICOOH-CHR-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)n-CH3的化合物在製備可以用於高血壓治療的藥物和藥用形式的應用，其中R是分子量低於200Da的任何基團，m和n獨立地具有0-15的值，其中不包括當9-十六碳烯酸用於製備可以用於治療腦溢血的藥物時的應用。
6.按照權利要求5的應用，其特徵在於R優選為H，OH，NH2或CH3。
7.按照權利要求5或6的應用，其特徵在於所述通式I的化合物優選含有12-28個碳原子。
8.按照權利要求5至7的應用，其特徵在於所述通式I的化合物優選為2-羥基油酸，2-甲基-油酸，11-十八碳烯酸，神經酸，油酸，9-十六碳烯酸或氨基油酸。
9.通式ICOOH-CHR-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)n-CH3的化合物的衍生物在製備可以用於肥胖症治療的藥物和藥用形式的應用，其中R是分子量低於200Da的任何基團，m和n獨立地具有0-15的值。
10.按照權利要求9的應用，其特徵在於R優選為H，OH，NH2或CH3。
11.按照權利要求9或10的應用，其特徵在於所述通式I的化合物優選含有12-28個碳原子。
12.按照權利要求9至11的應用，其特徵在於所述通式I的化合物優選為2-羥基油酸或氨基油酸。
13.通式ICOOH-CHR-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)n-CH3的化合物在製備藥物和藥用形式的應用，其中R是分子量低於200Da的任何基團，m和n獨立地具有0-15的值，所述藥物和藥用形式可以用於其病因學是基於涉及G蛋白和與它們偶聯的受體的調節或定位的細胞膜結構的片層-六角轉換的疾病。
14.按照權利要求13的應用，其特徵在於R優選為H，OH，NH2或CH3。
15.按照權利要求13或14的應用，其特徵在於所述通式I的化合物優選含有12-28個碳原子。
16.按照權利要求13至15的應用，其特徵在於所述通式I的化合物優選為2-羥基油酸。
全文摘要
羥油酸和它的類似化合物在製備藥物中的應用。描述羥油酸和通式ICOOH－CHR－(CH
文檔編號A61K31/19GK1688302SQ02820113
公開日2005年10月26日 申請日期2002年10月9日 優先權日2001年10月11日
發明者P·V·埃斯克裡瓦魯伊斯 申請人:巴利阿里群島大學