含有作為非還原甜味劑的山梨糖醇和至少一種活性劑的無染料藥物懸浮液的製作方法
2023-04-23 00:26:11
專利名稱：含有作為非還原甜味劑的山梨糖醇和至少一種活性劑的無染料藥物懸浮液的製作方法
技術領域：
本發明涉及液體藥物組合物。更具體說，本發明涉及含有至少一種基本不溶於水的活性劑，如對乙醯氨基酚的無染料藥物懸浮液。
背景技術：
可以許多形式將藥品或藥物口服給予患者，這些形式包括固體形式，如膠囊、囊片、軟膠囊(gel caps)或片劑，和液體形式，例如溶液劑如糖漿和酏劑、乳劑或懸浮劑。以固體形式給予的藥物通常想要整個吞服，因此，在配製藥物的過程中不需要考慮活性劑的不良味道，除了提供一定方式以防止藥物在口中短暫停留期間味道太明顯。這種方式可包括在片劑或囊片上提供適當薄的和快速溶解的包衣或採用明膠膠囊形式(膠囊的明膠外殼保持內部的活性劑，直到膠囊膠囊被吞下)，或者簡單地壓實片劑，以使其在口中的短暫停留期間不會開始崩解。
兒童、老年人和許多其它人，包括殘疾人或喪失能力的人吞咽固體形式，如整個片劑、甚至是膠囊有困難。因此，在不能將給予的劑量製成非常小的片劑或膠囊的情況下，需要以可咀嚼固體形式或液體形式提供藥物。對於許多患者，包括兒科和老年患者，液體口服劑型比可咀嚼劑型更優選，因為液體劑型具有無需咀嚼的容易吞咽性。
與液體劑型相關的共同問題是吞咽液體劑型前在口中期間活性劑常常產生不良味道。雖然懸浮液一般能提供優於其它液體形式的味道掩蓋力，但本領域技術人員明白，產生穩定和和風味上可接受的懸浮液有相當大的技術困難。
懸浮液是含有基本不溶於水的活性劑固體顆粒分散在整個液體介質中的兩相體系。懸浮液不包括乳劑，乳劑旨在描述懸浮於液體運載體的液體或僅含基本完全溶解的藥物活性劑的糖漿製劑。本文所用″顆粒″可以是結晶、顆粒、團塊或任何不溶解的固體物質。本發明顆粒的粒度中值(d50％)優選約為2-150微米，更優選約為10-100微米。之前提出了長期保持基本不溶於水的活性劑懸浮、保證基本不溶於水的活性劑的穩定性和維持劑量均一性的挑戰。參見例如，美國專利號5,409,907和5,374,659。
在藥物懸浮液中，一般至少一種活性劑基本以不溶解的固體顆粒，即基本不溶於水的活性劑的形式存在。然而，在這種體系中，這種活性劑的一部分可能是溶解狀態。在配製這種體系的過程中，宜最大程度減少溶解狀態的藥物量。最大程度減少溶解中活性劑的含量對產品的味道以及化學和物理穩定性都有好處。
常常將染料加入藥物懸浮液，以顯示精緻和掩蓋變色。然而，已經發現一些患者對染料懸浮液發生或具有過敏症或對染料懸浮液敏感，或者這種懸浮液溢灑時會汙染衣服、家具。地毯等。因此，非常需要無染料懸浮液。
常常將著色劑加入藥物液體產品，以產生藥學上可接受的特徵，提供鑑定因素，以及提供產品批次之間的一致性。用於製造產品的賦形劑顏色常常使產品顏色不佳。這種顏色常常取決於賦形劑的批次，它們可能在儲存中改變，但對產品沒有不良影響。然而，消費者認為顏色改變會對產品的有效性有不利影響，導致拒絕該產品。
對乙醯氨基酚(N-乙醯對-氨基酚或″APAP″)的穩定性受製造可接受產品所需的製劑賦形劑的影響。
因此，製造可接受的無染料APAP液體產品的挑戰有很多。在製備APAP懸浮液產品中，製劑者必須保證感官特性可接受以及該產品可被使用者接受。因此，必須將調味劑、甜味劑和稠度改性劑加入產品。此外，製劑者也必須認識到，必須賦予產品的藥物屬性。這些藥物屬性包括可接受的懸浮特性、穩定性和微生物特性。所有這些要求都使製造可接受的無染料APAP懸浮液產品的挑戰複雜化。
本發明的基礎是發現了穩定的無染料水性APAP懸浮體系，它能夠實現用於老年應用，尤其是兒科應用的可口劑型。
發明概述如本文舉例和全面描述的那樣，本發明提供了一種無染料藥物懸浮液，其包含(a)治療有效量的主要由平均粒度約為10-100微米的第一種基本不溶於水的活性劑組成的第一活性劑；(b)有效量的含有山梨糖醇的非還原甜味劑；(c)有效量的水；和(d)有效量的懸浮體系；或者由上述物質組成和/或主要由上述物質組成；其中所述無染料藥物懸浮液的pH約為5-6，並且基本不含還原糖。
本發明的另一實施方式包括無染料APAP懸浮液，其包含(a)治療有效量的平均粒度約為10-100微米的APAP；(b)有效量的山梨糖醇；(c)有效量的水；和(d)有效量的懸浮體系；或者由上述物質組成和/或主要由上述物質組成；其中所述無染料藥物懸浮液的pH約為5-6，並且基本不含還原糖。
本發明的另一實施方式包括無染料APAP懸浮液，每100mL所述懸浮液包含約1-15克平均粒度約為10-100微米的APAP；約0.1-0.25克黃原膠；約0.4-1克微晶纖維素；約20-65克山梨糖醇溶液；約1-20克甘油；約0.01-1克調味劑；約20-50克水；約0.001-0.10克選自對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或其組合的抗微生物性防腐劑；約0.003-0.20克檸檬酸；約0.1-0.5克丙二醇；或者由上述物質組成和/或主要由上述物質組成；其中所述無染料APAP懸浮液的pH約為5-6，並且基本不含還原糖。
本發明的又一實施方式包括無染料APAP懸浮液，每100mL所述懸浮液包含約1-15克平均粒度約為10-100微米的APAP；選自約0.1-1克鹽酸偽麻黃鹼、約0.01-0.07克馬來酸氯苯那敏，約0.05-0.5克氫溴酸右美沙芬或其混合物的活性藥物；約0.1-0.25克黃原膠；約0.4-1克微晶纖維素；約20-65克山梨糖醇溶液；約1-20克甘油；約0.01-1克調味劑；約20-50克水；約0.001-0.10克選自對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或其組合的抗微生物性防腐劑；約0.003-0.20克檸檬酸；以及約0.1-0.5克丙二醇；或者由上述物質組成和/或主要由上述物質組成；其中所述無染料對乙醯氨基酚懸浮液的pH約為5-6，並且基本不含還原糖。
應理解，上述總體描述和以下詳述都是示範性的，而不限制本發明。
發明詳述本文所用術語″無染料″用作形容詞，指在生產或包裝期間的任何時刻都不將染料本身加入所述組合物。
本文所用術語″還原糖″指可與稱為費林溶液(鹼溶液)的特殊銅鏡試劑發生化學反應的糖，因此″還原″糖能將此銅溶液還原成氧化銅(氧化亞銅)。
還原糖的例子包括但不限於玉米糖漿、果糖和乳糖。
本文所用術語″基本不含還原糖″指還原糖小於約4g/100ml。
本文所用術語″APAP″指對乙醯氨基酚或N-乙醯對氨基酚，包括但不限於藥學上可接受的鹽、酯或其衍生物。
本文所用術語″基本不溶於水的″指如美國藥典(第24版)所定義不溶、基本不溶或僅微溶於水的組合物。這些組合物每份至少需要約100份溶劑才能完全溶解。
本發明提供了特別適用於藥物懸浮液的無染料懸浮體系。本申請人發現，可形成穩定和可傾倒的無染料藥物懸浮液，其含有基本不溶於水的活性劑，如懸浮形式的APAP，以及懸浮形式、溶解形式或兩種形式兼有的任選的其它活性劑，至少一種其它基本不溶於水的活性劑，至少一種基本可溶於水的活性劑或其混合物。
現在開始根據各種實施方式具體描述本發明。一個實施方式包括基本不溶於水的活性劑APAP的水性懸浮液。APAP是用於非處方製劑和處方藥的藥物，用於鎮痛和解熱。APAP通常能暫時緩解普通感冒、頭痛、牙痛、肌肉痛、背痛相關的輕度疼痛，關節炎的輕度疼痛，痛經和減輕發熱。在某些實施方式中，本發明懸浮液包括懸浮形式的APAP，以及以溶解或懸浮形式存在的其它藥物活性劑。本文也詳細描述了本發明組合物、加工和方法的其它優選實施方式。
合適的其它藥物活性劑包括鎮痛劑、抗炎劑、抗關節炎劑、麻醉劑、抗組胺劑、鎮咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒劑、抗凝劑、抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、止吐劑、抗氣脹藥、抗真菌劑、鎮痙劑、食慾抑制藥、支氣管擴張劑、心血管藥、中樞神經系統藥、中樞神經系統刺激劑、解充血藥、利尿劑、祛痰劑、胃腸藥、偏頭痛製劑、運動病產品、粘液溶解藥、肌肉鬆弛劑、骨質疏鬆製劑、聚二甲基矽氧烷、呼吸道藥、安眠藥、尿路藥及其混合物。
在本發明的一個實施方式中，活性劑可選自比沙可啶、法莫替丁(famotadine)、雷尼替丁、西眯替丁、普卡必利(prucalopride)、地芬諾酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉嗪、鉍、抗酸劑以及它們的藥學上可接受的鹽、酯、異構體和混合物。
在另一實施方式中，所述活性劑可選自鎮痛藥、抗炎劑和解熱藥如非固醇抗炎藥(NSAID)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、託美丁等；芬那酸衍生物如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸等；聯苯基羧酸(biphenylcarbodylic acid)衍生物如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康類(oxicam)如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在特別優選的實施方式中，所述活性劑選自丙酸衍生物NSAID如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬以及它們的藥學上可接受的鹽、衍生物和組合。在本發明的另一實施方式中，所述活性劑可選自APAP、乙醯水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞來考昔以及它們的藥學上可接受的鹽、酯、異構體和混合物。
在本發明的另一實施方式中，所述活性劑可選自偽麻黃鹼、苯基丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、doxilamine、去甲阿司咪唑、西替利嗪、其混合物以及它們的藥學上可接受的鹽、酯、異構體和混合物。
活性劑或活性成分以治療有效量存在於水性懸浮液的″單位劑量體積″中，治療有效量是口服給藥後能產生所需治療反應的用量，本領域技術人員不難測定此量。在測定此量的過程中，必須考慮給予的具體活性劑，活性劑的生物利用度特徵，劑量方案，患者的年齡體重以及其它因素，如本領域所知。本文所用水性懸浮液的″單位劑量體積″是將產品定量給予患者的方便體積。劑量說明直到患者根據(例如)患者的年齡或體重服用單位劑量體積的倍數的用量。懸浮液的單位劑量體積一般含有能有效治療最小患者的活性劑的用量。例如，合適的單位劑量體積可包括1茶匙(約5mL)、一湯匙(約15mL)、一滴或一毫升。
在一個實施方式中，本發明的水性藥物懸浮液組合物包括約0.05％-40％，如約0.05％-0.2％，或約1.6-10％，或約15-40％重量/體積(w/v)的至少一種基本不溶於水的活性劑。對於味道改變而言，此範圍的活性劑用量通常可接受。懸浮液中可能包含40％以上的基本不溶於水的活性劑，足以掩蓋味道以使消費者接受。懸浮液也可能含有0.05％以下的藥物活性劑。
在一個實施方式中，其中第一活性劑是APAP，懸浮液中活性劑的水平約為每1.6mL 80-160mg，或者約為5-10w/v％。在另一實施方式中，其中第一活性劑APAP，懸浮液中活性劑的水平約為每茶匙80-160mg，或者約為每100mL 1.6-3.2克，或者約為1-4w/v％，其平均粒度約為10-100微米。
本發明人發現，pH約為5.1-5.9的含有山梨糖醇和蔗糖的APAP獨特組合有利地產生儲存穩定和均一分散的APAP懸浮液。本發明藥物懸浮液可含有至少一種其它活性藥物。所述其它活性藥物可以是抗組胺劑、鎮咳藥、愈創甘油醚(guafenesin)和擬交感神經藥。
抗組胺劑的例子包括選自下組的藥物馬來酸氯苯那敏、特非那定、阿司咪唑、鹽酸苯海拉明及其混合物。
鎮咳藥的例子包括選自下組的藥物氫溴酸右美沙芬、鹽酸苯海拉明及其混合物。
擬交感神經藥的例子包括選自下組的藥物鹽酸偽麻黃鹼、苯基丙醇胺及其混合物。
本發明懸浮液也可包含味道掩蔽組合物，以掩蓋組合物中活性物質，尤其是懸浮的對乙醯氨基酚的苦味。通常，味道掩蔽組合物含有至少一種甜味劑和至少一種調味劑。加入混合物的調味劑的類型和量應該滿足具體懸浮液的目標消費者，如兒童或成年人的偏好。
合適的甜味劑是非還原糖、多元醇和高強度甜味劑。合適的非還原糖的例子包括但不限於雜二糖蔗糖、乳糖、棉子糖、水蘇糖；非還原性同二糖海藻糖；和非還原性同寡糖環麥芽六(...十)糖(也稱為沙丁格糊精)。懸浮液中糖甜味劑的用量因具體懸浮液需要的增甜程度而變。通常，糖甜味劑的用量為每100mL懸浮液0-約110克。糖甜味劑的用量也可為每100mL懸浮液約40-100克。
也可用水溶性高強度甜味劑替代或補充糖甜味劑。合適的高強度甜味劑的例子包括但不限於三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴特、糖精、乙醯舒泛(acesulfame)、環拉酸酯(cyclamate)及其藥學上可接受的鹽和組合。懸浮液中高強度甜味劑的用量因具體懸浮液所需的增甜程度而變。懸浮液中高強度甜味劑的用量通常可以是每100mL懸浮液0-約5克。在採用高強度甜味劑，如三氯蔗糖、阿斯巴特、乙醯舒泛、糖精及其藥學上可接受的鹽的實施方式中，高強度甜味劑的水平為每100mL懸浮液0-約1克，有用水平為每100mL懸浮液約0-0.5克。
本發明藥物懸浮液基本不含還原糖。不適用於本發明的單糖還原糖包括但不限於葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、甘露糖、山梨糖、阿拉伯糖和木糖。不適用於本發明的還原性寡糖包括但不限於纖維二糖、異麥芽糖、麥芽糖、龍膽二糖、昆布二糖；麥芽三糖、麥芽四糖、麥芽五糖、麥芽六糖。雜二糖還原糖包括但不限於乳糖、半乳糖苷果糖、麥芽酮糖、蜜二糖。還原糖是開鏈羥基醛和羥基酮，並易於氧化形成酸。易於通過縮合反應將蛋白質、肽和胺基酸的鹼性氨基加到無環(還原)糖的羰基上。美拉德(Maillard)反應是一種形成褐色的熟知反應，它通過烯醇化得到的糖基胺進行。第二種類型的糖分解反應也形成褐色，它是通過在pH小於4和升高溫度下烯醇化羥基醛和羥基酮進行的，然後脫水形成糠醛(2-糠醛)。這種類型的反應有時稱為″焦糖化″。
適合用作本發明甜味劑的多元醇的例子包括但不限於山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖醇等，及其組合。懸浮液中多元醇甜味劑的用量將因具體懸浮液需要的增甜程度而變。通常，多元醇甜味劑的用量為每100mL懸浮液約0-90克。
合適調味劑包括天然和/或人工調味劑，如薄荷、薄荷醇、桂皮、香草、人工香草、巧克力、人工巧克力、天然和/或人工水果調味劑(如櫻桃、葡萄、橙子、草莓等)，以及其中兩種或多種的組合。調味劑常常是溶解或分散於惰性介質如丙二醇的化合物的複雜混合物。這些溶液或分散體通常佔懸浮液的一小部分，其含量能為懸浮液有效提供可口的味道。然而，懸浮液中存在的調味劑的含量通常為每100mL懸浮液約0-5克。
在某些實施方式中，可通過限制懸浮液中能用來溶解活性劑的水的含量實現對懸浮液中固體活性藥物的味道的最佳掩蔽。也必須給懸浮液提供最小量的水，以提供足夠水性介質，產生懸浮劑的所需水合程度。在某些這樣的實施方式中，苦味藥物的味道遮蔽要求懸浮液中所含的水總量約為每100ml懸浮液25-60克，優選約每100ml懸浮液30-55克。
應該優化懸浮液的pH，以最大程度降低味道不良的易發生酸水解的活性劑，如APAP的溶解度和最大程度提高其化學穩定性。理想的是，懸浮液pH應該儘可能接近鹼性活性劑pKa值以上的2個pH單位，並且儘可能接近酸性活性劑pKa值以下的2個pH單位。在用APAP作為活性劑的某些實施方式中，懸浮液的pH應該約為5-6，如約5.1-5.9。可用pH調節劑緩衝懸浮液，以將懸浮液的pH維持在所需pH範圍內。合適的pH調節劑可以存在於懸浮液中，其含量應足以提供所需的pH緩衝程度。pH調節劑的含量範圍一般是每100mL無染料藥物懸浮液約0-1克。用作活性劑、用於包括含有鹼聚合物如羧甲基纖維素鈉的懸浮體系的pH調節劑的一種實施方式可選自弱有機酸，如檸檬酸、蘋果酸、穀氨酸等，它們具有可用於味道掩蔽性口服懸浮液的可接受的味道特徵。可將檸檬酸加入懸浮液中，以將懸浮液pH穩定在約4.5-6.5，如約5.1-5.9。最好加入檸檬酸，因為此pH範圍(即約4.5-6.5)將提高無染料藥物懸浮液的穩定性。在APAP是所用的活性藥物時，對懸浮液有用的pH約為5.1-5.9，因為此時APAP在懸浮液中的降解最少。根據在此pH範圍內的活性選擇抗微生物性防腐劑。
可用於無染料藥物懸浮液的防腐劑包括但不限於苯甲酸鈉、山梨酸鉀、依地酸鹽(也稱為乙二胺四乙酸或EDTA鹽，如依地酸二鈉)和對羥基苯甲酸酯類(如對羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯)。上述防腐劑為示範性，但在各製劑中必須根據經驗評價各防腐劑，以保證防腐劑的相容性和功效。本領域技術人員已知評價藥物製劑中防腐劑功效的方法。對氨基苯甲酸衍生物，如對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，是加入含有APAP的無染料藥物懸浮液的尤其有用的防腐劑成分，因為它們在約為5-6的尤其優選的pH範圍中活性出色。在尤其有用的實施方式中，本發明無染料藥物懸浮液基本不含苯甲酸和其衍生物，因為這些物質在優選pH範圍中的活性未達最佳標準。
防腐劑的含量通常高達每100ml懸浮液1克。防腐劑的含量優選為約每100ml懸浮液0.01-0.5克。對於含有APAP的無染料藥物懸浮液而言有用的是防腐劑對羥基苯甲酸丙酯的含量約為每100ml無染料藥物懸浮液0.01-0.1克，對羥基苯甲酸丁酯的含量約為每100ml無染料藥物懸浮液0.01-0.1克。最有用的是對羥基苯甲酸丙酯的濃度為每100ml無染料藥物懸浮液0.045克，對羥基苯甲酸丁酯的濃度為每100ml無染料藥物懸浮液0.045克。
本發明無染料藥物懸浮液基本不含著色劑，如染料或色澱。然而，本發明無染料藥物懸浮液可任選地摻入某些顏料如二氧化鈦等，作為乳濁劑。該懸浮液也可含有一種或多種以下添加劑消泡劑、表面活性劑、電解質(目前優選單價陽離子)和螯合劑。
在某些任選實施方式中，本發明無染料藥物懸浮液可採用表面活性劑作為溼潤劑，以幫助某些疏水性活性劑的分散。在某些其它實施方式中，本發明懸浮液可基本不含表面活性劑。在採用表面活性劑的實施方式中，一種有用的表面活性劑是山梨醇油酸酯，具體是，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，也稱為聚山梨酸酯80。
本發明懸浮液可以採用本領域所知的懸浮體系，包括但不限於至少一種增稠組分。增稠組分一般包含一種或多種增稠劑，所述增稠劑可選自親水性，即水溶性聚合物，如水膠體、溶脹或膠凝的聚合物等。在一個實施方式中，增稠組分結合了結構化(structuring)試劑和溶脹劑的特性。在另一優選實施方式中，增稠組分結合了至少兩種結構化試劑，如初級結構化試劑和次級結構化試劑的特性。
結構化試劑引入合適的水性環境時，會形成有序結構，相信這是由氫鍵和分子纏結穩定的。水膠體是特別良好的結構化試劑類型。水膠體是顆粒分散體，水分子和溶劑合離子在該顆粒周圍形成殼狀結構，主要通過該結構的溶脹和擴大進行流體吸收。
合適的水凝膠的例子包括但不限於藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、槐豆膠、角叉聚糖、他拉膠、阿拉伯樹膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、結冷膠(gellan)、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、pusstulan、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊糖、刺梧桐樹膠、whelan、鼠李聚糖膠(rhamsan)、zooglan、methylan、殼多糖、環式糊精、殼聚糖、纖維素聚合物如微晶纖維素、羧甲基纖維素和它們的衍生物和組合。在本發明的某些實施方式中，有用的結構化試劑可選自水凝膠黃原膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和它們的衍生物、共沉澱物和組合。在一個特別有用的實施方式中，增稠組分包含黃原膠作為初級結構化試劑，還包含微晶纖維素和羧甲基纖維素的共同加工組合(如購自FMC的Avicel-RC 591)作為次級結構化試劑。
黃原膠是高分子量天然糖，具體是多糖。適用於本發明的黃原膠是野油菜黃單胞菌(Xanthomonas campestris)產生的高分子量多糖。美國專利號4,752,580和3,485,719(將其內容納入本文作參考)描述了產生這種多糖的技術和菌株。本發明所用黃原膠在1％鹽溶液中的粘度約為1000-1700cP(mPa-sec)。應該用LV型BrookfieldSynchro-Lectric粘度計在25℃以60rpm、3號轉頭測定1％溶液的粘度。黃原膠可購自若干供應商，如RT Vanderbilt公司和CP Kelco。合適的黃原膠的例子是Keltrol、Keltrol F、Keltrol T、Keltrol TF、Xantural 180和Vanzan NF-ST。
在有用的實施方式中，本發明所用次級結構化試劑是纖維素和羧甲基纖維素鈉的乾燥共沉澱微晶體。羧甲基纖維素鈉通常用作微晶纖維素的共沉澱物。如果羧甲基纖維素鈉的含量約為纖維素和羧甲基纖維素鈉的共沉澱微晶體總重的8-19重量％，尤其有用。有用的是微晶纖維素產物含有約8-14重量％的羧甲基纖維素鈉。上述這些混合物可購自各種來源，包括FMC的AvicelCL-611、AvicelRC-581和AvicelRC-591。
接觸合適的水性環境時，增稠組分可任選地含有溶脹劑，溶脹並與結構化試劑相互作用。預明膠化澱粉是尤其出色的溶脹劑。預先燒煮(precook)也稱為″速溶化″澱粉的預明膠化澱粉，使其加入冷水後立即溶脹並開始變稠。從改性、穩定化和蠟狀玉米食物澱粉製備特別合適的預明膠化澱粉，可購買國家澱粉公司的速溶澱粉，Ultrasperse M。
在某些實施方式中，將任選的輔助懸浮劑用於本發明。輔助懸浮劑可選自羥乙基纖維素和羧甲基纖維素的藥學上可接受的鹽。羧甲基纖維素的合適的藥學上可接受的鹽包括纖維素聚羧甲基醚的鈉鹽和鈣鹽，可購得的是羧甲基纖維素鈉，USP和羧甲基纖維素鈣，NF。羧甲基纖維素鈉，USP，以乾重計，含有約6.5-7.5重量％的鈉，可購自Aqualon Co.，產品名稱為Aqualon。羥乙基纖維素是部分取代的纖維素的聚(羥乙基)醚。羥基纖維素，NF可購自Aqualon Co.，產品名稱為Natrosol。
本發明也提供了製備水性藥物懸浮液組合物的方法。一種有用方法包括以下連續步驟(a)加入約35-40重量％的水，以獲得適合混合的體積；(b)分散約0.5-1.0％微晶纖維素和羧甲基纖維素(共同加工)和約0.1-0.2％的黃原膠，並混合，直到水合；(c)以重量/總懸浮液體積計，加入約10-50％甜味多元醇，優選山梨糖醇，然後加入約5-20％甘油；(d)在一些實施方式中，以重量/總懸浮液體積計，任選將約20-50％糖，優選蔗糖加入步驟(c)的分散體中，並混合，直到各成分均勻地分散於混合物中；(e)向步驟(d)的混合物中加入足夠的無水檸檬酸粉末，以使溶液的pH降低到約4.5-6.5，直到各成分均勻地分散於整個混合物中；或者在其它實施方式中，加入檸檬酸鈉無水粉末以調節pH；(f)加入溶於約0.1-1.0％丙二醇的約0.03-0.06％對羥基苯甲酸丙酯和約0.03-0.06％對羥基苯甲酸丁酯的混合物；(g)加入第一活性劑，如約3-12％的APAP，然後加入約0.05-0.15％調味體系和合適的高強度甜味劑，如約0.1-0.2％的三氯蔗糖；和(h)向步驟(g)的混合物中加入足夠水並進行混合，以產生100％所需體積的無染料藥物懸浮液。
在該方法的有用實施方式中，將有效量的防腐劑，如對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯加入步驟(f)的混合物中，對步驟(h)的懸浮液進行脫氣步驟，在脫氣後通過加入水將懸浮液體積調整到100％。加入步驟(g)的混合物的調味成分的類型和量應該滿足具體懸浮液的目標消費者，如兒童或成年人的偏好。下面的實施例提供了本發明有用方法的更詳細例子。
用裝有#31號轉頭的Brookfield LV粘度計測定懸浮液粘度。將未開口瓶中的樣品分散入樣品室中，在水浴中平衡至25℃。平衡後，以1.5rpm攪拌樣品，2分鐘後讀出粘度。
按照上述方法測定時，本發明懸浮液的有用粘度約為1500-7000釐泊，如不小於1800釐泊，或者不小於2300釐泊。
實施例下面通過實施例說明本發明。這些實施例不旨在限制本發明範圍，但預上面的詳述和概述一起閱讀能夠進一步理解本發明和製備本發明組合物的優選方法。
實施例1
無染料APAP懸浮液
加工方法1.向裝有高剪切真空混合器的配衡容器中加入約35-40重量％的純化水，以達到適合混合的體積。
2.分散約0.5-1.0％的微晶纖維素和羧甲基纖維素(共同加工的)以及約0.1-0.2％的黃原膠並混合，直到水合。
3.加入山梨糖醇溶液，然後加入甘油並混合。
4.加入蔗糖並混合，直到溶解。
5.加入檸檬酸無水粉末，然後加入預先溶解於丙烯的對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯並混合，直到溶解。
6.分散APAP，然後是三氯蔗糖和調味體系，並混合。
7.用純化水使懸浮液達到最終體積，並在真空下混合以脫氣。
上述方法產生批量約為7570升或2000加侖的無染料對乙醯氨基酚懸浮液(100mg/5ml)，pH為5.5。
實施例2無染料APAP懸浮液滴劑
加工方法1.向裝有高剪切真空混合器的配衡容器中加入約35重量％的純化水和約24重量％的山梨糖醇，以達到適合混合的體積。
2.分散約0.5-1.0％的微晶纖維素和羧甲基纖維素(共同加工的)以及約0.1-0.2％的黃原膠並混合，直到水合。
3.加入其餘的山梨糖醇溶液，然後加入甘油並混合。
4.加入檸檬酸無水粉末，然後加入預先溶解於丙烯的對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯並混合，直到溶解。
5.加入APAP，然後是三氯蔗糖和調味體系，並混合以分散。
6.用純化水使懸浮液達到最終體積，並在真空下混合以脫氣。
上述方法產生批量為3785升的無染料對乙醯氨基酚懸浮液滴劑(80mg/0.8ml)，pH為5.5。
實施例3無染料APAP、氫溴酸右美沙芬和鹽酸偽麻黃鹼懸浮液滴劑
進行實施例2的方法，除了加入氫溴酸右美沙芬並混合，在微晶纖維素和羧甲基纖維素(共同加工)和黃原膠水合之間溶解。加入鹽酸偽麻黃鹼並混合，恰好在加入對乙醯氨基酚之前溶解。用無水檸檬酸鈉粉末替代無水檸檬酸粉末來調節pH。
實施例4無染料APAP，氫溴酸右美沙芬，鹽酸偽麻黃鹼和馬來酸氯苯那敏懸浮劑
進行實施例1的方法，除了加入氫溴酸右美沙芬並混合，在微晶纖維素和羧甲基纖維素(共同加工)和黃原膠水合之間溶解。加入馬來酸氯苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼並混合，恰好在加入對乙醯氨基酚之前溶解。
實施例5
比較含有HFCS的懸浮液和基本不含還原糖的懸浮液無染料對乙醯氨基酚、氫溴酸右美沙芬和鹽酸偽麻黃鹼懸浮液滴劑
進行實施例3的方法，除了懸浮液中含有各種水平的高果糖玉米糖漿55％，去除一部分山梨糖醇溶液USP 70％以允許加入各種水平的高果糖玉米糖漿55％。包裝4種樣品，並放在40℃和50℃的應激條件下數周。觀察在各個時間(如1周、2周等)上從應激條件抽出的樣品後，注意到含有高果糖玉米糖漿55％的樣品發生的變色水平增加。無染料對乙醯氨基酚、氫溴酸右美沙芬和鹽酸偽麻黃鹼懸浮滴中溫度應激樣品的變色比較含有HFCS的懸浮液和基本不含還原糖的懸浮液
*顏色觀察值NC無改變1非常輕微的改變，受過訓練的分析員可以注意到2明確改變，受過訓練的分析員可以注意到3改變，消費者很少注意到4確定改變，消費者可以注意到5極大的改變含有低至5％w/v還原糖的懸浮液的變色程度顯然高於不含還原糖的優選懸浮液。
本發明範圍不限於說明書、實施例和本文所述用途，可在不背離本發明構思的情況下對本發明進行改變。例如，可將其它藥物加入水性懸浮液以提供組合藥物。而且，本發明藥物懸浮液可用於非藥物成分，包括營養物如微生物和礦物質。本發明組合物和方法在醫藥方面的應用可通過本領域技術人員目前或將來所知的任何臨床、醫學和藥學的方法和技術實現。因此，本發明旨在覆蓋本發明的修改和變化形式，只要它們屬於所附權利要求書和其等價形式的範圍。
權利要求
1.一種無染料藥物懸浮液，其包含(a)治療有效量的主要由平均粒度約為10-100微米的第一種基本不溶於水的活性劑組成的第一活性劑；(b)有效量的包含山梨糖醇的非還原甜味劑；(c)有效量的水；和(d)有效量的懸浮體系；其中所述無染料藥物懸浮液的pH約為5-6，並且基本不含還原糖。
2.如權利要求1所述的無染料藥物懸浮液，其特徵在於，所述非還原甜味劑選自非還原糖、多元醇、高強度甜味劑或其組合。
3.如權利要求2所述的無染料藥物懸浮液，其特徵在於，所述非還原甜味劑包含蔗糖和山梨糖醇的組合。
4.如權利要求1所述的無染料藥物懸浮液，其特徵在於，所述懸浮體系主要由每100mL懸浮液約0.1-0.25克黃原膠和每100mL懸浮液約0.4-1克微晶纖維素組成。
5.如權利要求1所述的無染料對乙醯氨基酚懸浮液，其特徵在於，所述乳濁劑是二氧化鈦。
6.如權利要求1所述的無染料藥物懸浮液，其特徵在於，所述懸浮液還包含治療有效量的第二活性劑，所述第二活性劑選自第二種基本不溶於水的活性劑、水溶性活性劑或其組合。
7.如權利要求6所述的無染料藥物懸浮液，其特徵在於，所述第二活性劑選自鎮咳藥、祛痰劑、抗組胺劑、擬交感神經藥或其混合物。
8.如權利要求7所述的無染料藥物懸浮液，其特徵在於，所述至少一種第二活性劑是選自下組的抗組胺劑馬來酸氯苯那敏、特非那定、阿司咪唑、鹽酸苯海拉明及其混合物。
9.如權利要求7所述的無染料藥物懸浮液，其特徵在於，所述第二活性劑是選自下組的鎮咳藥氫溴酸右美沙芬、鹽酸苯海拉明及其混合物。
10.如權利要求7所述的無染料藥物懸浮液，其特徵在於，所述第二活性劑是愈創甘油醚。
11.如權利要求7所述的無染料藥物懸浮液，其特徵在於，所述第二活性劑是選自下組的擬交感神經藥鹽酸偽麻黃鹼、苯基丙醇胺及其混合物。
12.如權利要求7所述的無染料藥物懸浮液，其特徵在於，所述第二活性劑包含鹽酸偽麻黃鹼和馬來酸氯苯那敏。
13.如權利要求12所述的無染料藥物懸浮液，其特徵在於，所述第二活性劑還包含氫溴酸右美沙芬。
14.如權利要求1所述的無染料藥物懸浮液，其特徵在於，所述甜味劑選自木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麥芽糖、部分水解的澱粉固體、部分水解的玉米糖漿固體、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、甘油、阿斯巴特、三氯蔗糖、環拉酸酯鹽、糖精或其混合物。
15.如權利要求1所述的無染料藥物懸浮液，每100mL懸浮液包含約25-60克水。
16.如權利要求1所述的無染料藥物懸浮液，其粘度約為1500-7000釐泊。
17.如權利要求7所述的無染料藥物懸浮液，其特徵在於，所述第二活性劑基本溶解。
18.一種無染料APAP懸浮液，其包含(a)治療有效量的平均粒度約為10-100微米的APAP；(b)有效量的山梨糖醇；(c)有效量的水；和(d)有效量的懸浮體系；其中所述無染料藥物懸浮液的pH約為5-6，並且基本不含還原糖。
19.如權利要求18所述的無染料APAP懸浮液，其特徵在於，所述非還原甜味劑選自非還原糖、多元醇、高強度甜味劑或其組合。
20.如權利要求19所述的無染料APAP懸浮液，其特徵在於，所述非還原甜味劑包含蔗糖和山梨糖醇的組合。
21.如權利要求18所述的無染料APAP懸浮液，其特徵在於，所述懸浮體系主要由每100mL懸浮液約0.1-0.25克黃原膠和每100mL懸浮液約0.4-1克微晶纖維素組成。
22.如權利要求18所述的無染料對乙醯氨基酚懸浮液，其特徵在於，所述乳濁劑是二氧化鈦。
23.如權利要求18所述的無染料APAP懸浮液，其特徵在於，所述懸浮液還包含治療有效量的第二活性劑，所述第二活性劑選自第二種基本不溶於水的活性劑、水溶性活性劑或其組合。
24.如權利要求23所述的無染料APAP懸浮液，其特徵在於，所述第二活性劑選自鎮咳藥、祛痰劑、抗組胺劑、擬交感神經藥或其混合物。
25.如權利要求24所述的無染料藥物懸浮液，其特徵在於，所述第二活性劑是選自下組的抗組胺劑馬來酸氯苯那敏、特非那定、阿司咪唑、鹽酸苯海拉明及其混合物。
26.如權利要求24所述的無染料APAP懸浮液，其特徵在於，所述第二活性劑是選自下組的鎮咳藥氫溴酸右美沙芬、鹽酸苯海拉明及其混合物。
27.如權利要求24所述的無染料APAP懸浮液，其特徵在於，所述第二活性劑是愈創甘油醚。
28.如權利要求24所述的無染料APAP懸浮液，其特徵在於，所述第二活性劑是選自下組的擬交感神經藥鹽酸偽麻黃鹼、苯基丙醇胺及其混合物。
29.如權利要求24所述的無染料APAP懸浮液，其特徵在於，所述第二活性劑包含鹽酸偽麻黃鹼和馬來酸氯苯那敏。
30.如權利要求29所述的無染料APAP懸浮液，其特徵在於，所述第二活性劑還包含氫溴酸右美沙芬。
31.如權利要求18所述的無染料APAP懸浮液，還包含味道遮蔽組合物，其包含至少一種甜味劑和至少一種調味劑。
32.如權利要求18所述的無染料APAP懸浮液，其特徵在於，所述甜味劑選自木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麥芽糖、部分水解的澱粉固體、部分水解的玉米糖漿固體、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、甘油、阿斯巴特、三氯蔗糖、環拉酸酯鹽、糖精或其混合物。
33.如權利要求18所述的無染料APAP懸浮液，其特徵在於，每100mL懸浮液中存在約25-60克水。
34.如權利要求18所述的無染料APAP懸浮液，其粘度約為1500-7000釐泊。
35.如權利要求24所述的無染料APAP懸浮液，其特徵在於，所述第二活性劑基本溶解。
36.一種無染料APAP懸浮液，每100mL所述懸浮液包含約1-15克平均粒度約為10-100微米的APAP；約0.1-0.25克黃原膠；約0.4-1克微晶纖維素；約20-65克山梨糖醇溶液；約1-20克甘油；約0.01-1克調味劑；約20-50克水；約0.001-0.10克抗微生物性防腐劑，所述防腐劑選自對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或其組合；約0.003-0.20克檸檬酸；和約0.1-0.5克丙二醇；其中所述無染料APAP懸浮液的pH約為5-6，並且基本不含還原糖。
37.一種無染料APAP懸浮液，每100mL所述懸浮液包含約1-15克平均粒度約為10-100微米的APAP；選自下組的活性藥物約0.1-1克鹽酸偽麻黃鹼、約0.01-0.07克馬來酸氯苯那敏、約0.05-0.5克氫溴酸右美沙芬或其混合物；約0.1-0.25克黃原膠；約0.4-1克微晶纖維素；約20-65克山梨糖醇溶液；約1-20克甘油；約0.01-1克調味劑；約20-50克水；約0.001-0.10克抗微生物性防腐劑，所述防腐劑選自對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或其組合；約0.003-0.20克檸檬酸；和約0.1-0.5克丙二醇；其中所述無染料對乙醯氨基酚懸浮液的pH約為5-6，並且基本不含還原糖。
全文摘要
本發明提供了一種無染料藥物懸浮液和相關方法，所述藥物懸浮液含有治療有效量的主要由平均粒度約為10－100微米的第一種基本不溶於水的活性劑組成的第一活性劑，有效量的非還原甜味劑；有效量的水和有效量的懸浮體系；其中所述無染料藥物懸浮液的pH約為5－6，基本不含還原糖。
文檔編號A61K47/16GK101065111SQ200580037200
公開日2007年10月31日 申請日期2005年10月27日 優先權日2004年10月29日
發明者G·K·比勒 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司