抗癌衍生物，其製備及其治療應用的製作方法

2023-04-23 11:57:31

專利名稱：抗癌衍生物，其製備及其治療應用的製作方法
抗癌衍生物，其製備及其治療應用
本發明涉及吡咯並[1，4]苯並二氮雜草(PBD) 二聚體的綴合物，涉及包含它們的組合物以及它們的治療應用，特別是作為抗癌劑的治療應用。本發明也涉及製備該綴合物的方法，涉及它們作為抗癌劑的應用以及該二聚體本身。技術領域
吡咯並[1，4]苯並二氮雜草二聚體是通過共價結合於細胞的DNA而起作用的抗癌齊U。這些衍生物已經公開於申請WO 00/12508和WO 2005/085260中，和公開於下列出版物中:Eur.J.Med.Chem.,2005,40,641-654 ；Tetrahedron Letters,1988,29(40),5105-5108。
綴合物化學已經已知很多年並且已經應用於幾個家族的細胞毒性劑，例如，美登木素生物鹼(W0 04103272)、紫杉烷(W0 06061258)、細黴素(W0 07144709)，或 CC-1065 及其類似物(W0 2007102069);關於綴合物也參見 Monneret C.等人，Bulletin du Cancer, 2000,87 (11) ,829-38 ；Ricart A.D.等人，Nature Clinical Practice Oncology, 2007,4, 245-255 ；Singh R.and Rickson H.K., Therapeutic Antibodies:Methods and Protocols, 2009，525，445-467。
背景技術：
吡咯並[1，4]苯並二氮雜草二聚體綴合物已經公開於申請WO 07085930或WO2009/016516中。使用的·二聚體具有下式:
權利要求
1.式⑴化合物:
2.根據權利要求1的化合物，其中U=U，和/或W=W』和/或R1=R/和/或R2=R2』和/ 或Y=V和/或連接於苯基核或吡啶基核的兩個ALK和ALK』基團是相同的。
3.根據權利要求1的化合物，為式(IA)或(IB)化合物:
4.根據權利要求3的化合物，為式(IA)化合物:
5.根據權利要求1至4的化合物，其中Y和Y』表示(C1-C4)烷氧基。
6.根據權利要求1至5的化合物，其中M表示N。
7.權利要求1至6中任一項的化合物，其中如果L1表示單鍵，則L2表示-(CH2CH2O) J-CH2CH2-或-(CH2CH2O)廠CH2CH2NR,，- (C1-C6) ALK-
8.權利要求1至7中任一項的化合物，其中G表示-0H、-O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH (C1-C6) 烷基或-N(C1-C6)烷基2，或G表示-NRR』，其中R和R』與其連接的氮原子形成(C4-Cltl)雜環燒基，該(C4-Cltl)雜環燒基在環內含有另一個選自N、0和S的雜原子,並任選被至少一個選自(C1-C4)烷基、滷素原子和羥基的取代基取代。
9.根據權利要求1至8中任一項的化合物，其中: L1=-D- (C1-C6) ALK-且 L2=-(C1-C6)ALK-;或 L1=- (OCH2CH2)廠且 L2=- (C1-C6) ALK-;或 L1=單鍵且 L2=-(CH2CH2O)rCH2CH2NIT 』 _(C「C6)ALK_ ;或 L1=-D- (C1-C6) ALK-, I=1.L2=-(CH2CH2O)廠CH2CH2NR，，-(C1-C6)ALK-;或 L1=-D- (C1-C6)ALK-且 L2=-(CH2CH2O)j-CH2CH2^
10.根據權利要求1至8中任一項的化合物，其中: L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=OR, RCGl=-SZa ； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l_10, G=OR, RCGl=-SZa ； L1=- (OCH2CH2)1-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=OR, RCGl=-SZa ； L1=-(OCH2CH2)1-, L2=-(C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l_10, G=OR, RCGl=-SZa ； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=NRRj，RCGl=-SZa ； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l_10, G=NRR』，RCGl=-SZa ；.L1=單鍵，L2=-(CH2CH2O)廠CH2CH2NR, 』 -(C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=0R，RCGl=-SZa ； L1=單鍵，L2=-(CH2CH2O)廠CH2CH2NR, 』 -(C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l_10，G=OR, RCGl=-SZa ； L1=單鍵，L2=-(CH2CH2O)rCH2CH2NR" -(C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=0_10，G=NRR，， RCGl=-SZa； L1=單鍵，L2=- (CH2CH2O)廠CH2CH2NR, 』 - (C1-C6) ALK-，Q=CO, k=0_10，G=NRR，，RCGl=-SZa ； L1=-D-(C1-C6)ALK-, L2=-(CH2CH2O)廠CH2CH2NR，，-(C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=0_10， G=NRR，，RCGl=-SZa； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=-(CH2CH2O)廠CH2CH2NR" -(C1-C6)ALK-, Q=CO, k=0_10, G=NRR，， RCGl=-SZa； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=-(CH2CH2O)廠CH2CH2NR, 』 -(C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=OR,RCGl=-SZa； L1=-D-(C1-C6)ALK-, L2=-(CH2CH2O)j-CH2CH2NR" -(C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l-10, G=OR, RCGl=-SZa； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=OR, RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l_10, G=OR, RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=NRRj，RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l_10, G=NRR』，RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=- (OCH2CH2)1-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=OR, RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=- (OCH2CH2)1-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l_10, G=OR, RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=- (OCH2CH2)1-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=NRR，，RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=- (OCH2CH2)1-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l_10, G=NRR』，RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=-D- (C1-C6) ALK-, L2=- (CH2CH2O)廠CH2CH2-, Q=單鍵，k=l_10，G=OR, RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=-D-(C1-C6)ALK-, L2=-(CH2CH2O)j-CH2CH2-, Q=CO, k=l_10, G=OR, RCGl=-C(=0) ZbRb ； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=-(CH2CH2O)廠CH2CH2-, Q=單鍵，k=0_10，G=NRR，，RCGl=-C (=0)ZbRb ； L1=-D- (C1-C6) ALK-, L2=- (CH2CH2O) J-CH2CH2-, Q=CO, k=0_10，G=NRRj，RCGl=-C (=0) ZbRb。
11.根據權利要求1至10中任一項的化合物，其中-COZbRb表示-COOKOO(C1-C6)烷基、
12.根據權利要求1至10中任一項的化合物，其中-SZa表示-SH或-SS(C1-C6)烷基或-SS-雜芳基。
13.根據權利要求1的化合物,其選自:
14.製備綴合物的方法，包括以下步驟:(i)使下列物質接觸並反應:-任選緩衝的結合劑水溶液，該結合劑任選通過修飾劑修飾；和 -根據權利要求1至13中任一項的式(I)化合物的溶液；式(I)化合物的化學基團RCGl對結合劑上的化學基團RCG2具有反應性，特別是對存在於抗體上的氨基基團具有反應性，所述化學基團RCG2適合地通過修飾劑引入；從而通過形成共價鍵使式(I)化合物與結合劑連接；( )然後任選地將步驟(i)中形成的綴合物與式(I)化合物和/或與未反應的結合劑和/或與可能形成的任何聚集體分離。
15.根據權利要求14的方法，其中:>在含有-SZa型反應性化學基團RCGl的式(I)衍生物的存在下，結合劑含有: 二硫化物化學基團，當在RCGl表示-SH的情況下； 硫醇化學基團，當在RCGl表示-SZa且Za古H的情況下； 馬來醯亞氨基或滷代乙醯氨基化學基團，當在RCGl表示-SH的情況下；>在含有-C(=0)-ZbRb型反應性化學基團RCGl的式(I)衍生物的存在下，式(I)衍生物與結合劑的氨基官能團反應，特別是與抗體的賴氨酸殘基側鏈攜載的ε -氨基反應。
16.根據權利要求14或15的方法，其中:>當反應性化學基團RCGl為-SH型，以及結合劑攜帶有氨基官能團，特別是抗體的賴氨酸殘基側鏈攜載的ε-氨基時，後者通過選自下列化合物的修飾劑進行修飾:式
17.根據權利要求14至16中任一項的方法可得到的綴合物。
18.綴合物溶液，其可根據權利要求14至16中任一項的方法得到，或含有權利要求17 的綴合物。
19.根據權利要求1至13中任一項的式(I)衍生物用於製備下式的二聚體中的用途， 所述二聚體在M的對位共價連接於結合劑
20.根據權利要求19的用途，其中該結合劑為抗體。
21.根據權利要求19或20的用途，其中該二聚體具有下式結構:
22.根據權利要求1至13中任一項的化合物，其用作抗癌劑。
23.根據權利要求17的綴合物，其用作抗癌劑。
24.根據權利要求18的綴合物溶液，其用作抗癌劑。
25.式P2的化合物:
26.根據權利要求25的化合物用作製備權利要求1至13中任一項的化合物的中間體化合物的用途。
27.結合劑，在權利要求1至13中任一項的化合物與結合劑的反應之後，所述結合劑在 M的對位與下式的二聚體共價連接:
28.根據權利要求27的結合劑，其對於位於與腫瘤相關的癌細胞或基質細胞中的抗原或抗原群具有親和力。
29.根據權利要求27或 28的結合劑，其為抗體，優選為單克隆抗體。
全文摘要
本發明涉及吡咯並[1,4]苯並二氮雜(PBD)二聚體的綴合物，涉及包含它們的組合物以及它們的治療應用，特別是作為抗癌劑的治療應用。本發明還涉及製備該綴合物的方法，涉及它們作為抗癌劑的應用以及該二聚體本身。式(I)中表示單鍵或雙鍵。
文檔編號A61P35/00GK103140491SQ201180046298
公開日2013年6月5日 申請日期2011年7月25日 優先權日2010年7月26日
發明者A.康默康, L.高齊-拉佐, P.休伯特 申請人:賽諾菲