可顯影碘化油-5-氟尿嘧啶聚乳酸微球製劑及其製備方法
2023-04-23 06:51:21 2
專利名稱：可顯影碘化油-5-氟尿嘧啶聚乳酸微球製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，是一種具有緩釋作用的可顯影碘化油-5-氟尿嘧啶聚 乳酸微球製劑及其製備方法。
背景技術：
碘化油是一種有機碘注射劑，具有粘滯性，由於其在X-光下可顯影，又被稱為陽 性栓塞劑，在臨床肝癌的介入療法(肝動脈栓塞術)中，常被作為肝動脈栓塞劑使用。5-氟 尿嘧啶是一種化療藥物注射劑，為臨床常用的抗癌藥物，具有抗癌譜廣的特點，是治療實體 腫瘤的首選藥物。目前在臨床介入治療中的主要用法是直接將碘化油和5-氟尿嘧啶(5-FU)兩個藥 物吸入同一注射器後混合，經股動脈插入的導管直接注入病灶發生部位，栓塞在癌細胞周 圍的動脈血管中，碘化油利用粘滯性阻斷癌細胞供血，使癌細胞缺乏營養而死亡，5-氟尿嘧 啶發揮藥物的化療作用來殺傷癌細胞。這種臨用時將兩種藥物混合的注射方法雖有較好的 治療效果，但由於二者均為液體，流動性較強，易被血液衝走，致使在病灶部位藥物作用時 間短，加上5-氟尿嘧啶的半衰期短，有效治療時間通常只能持續3 4小時，且注射後，前 期因化療藥物濃度大而毒副作用也較大。
發明內容
本發明提供一種有效治療持續時間長、毒副作用小、具有緩釋作用的可顯影碘化 油-5-氟尿嘧啶聚乳酸微球製劑及其製備方法。本發明採用復乳法製備可顯影碘化油-5-氟尿嘧啶聚乳酸微球製劑，製劑的主要 成分與配比如下主要成分含量5-氟尿嘧啶(5-FU)20 80mg碘化油注射液0. 02 0. 5ml1 5%聚乙烯醇(PVA)10 80mg聚乳酸(PLA)10 IOOmg所說的聚乳酸分子量為70000道爾頓，特異性粘度為0. 7 0. 8dl/g。製備步驟為1.製備油相按配比將聚乳酸(PLA)和碘化油注射液溶於有機溶劑，所說的有機溶劑選自二氯 甲烷或乙腈，即成油相；2.製備內水相按配比將5-氟尿嘧啶溶於Imol/LNaOH水溶液中，即成內水相；3.製備初乳將上述油相與內水相混合，製成W/0型乳狀液，即為初乳；
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4.製備外水相以1 5%聚乙烯醇(PVA)作為連續相，配製5-FU飽和水溶液，即為外水相；5.製備復乳攪拌下將初乳勻速滴入外水相中，以400 1200rpm高速攪拌乳化5 20分鐘，
即得復乳；6.製備乾燥微球將上述復乳以300 600rpm繼續攪拌，使有機溶劑揮發並固化微球，離心，蒸餾水 洗滌，冷凍乾燥，即得本發明微球。經檢測，本發明的可顯影碘化油-5-氟尿嘧啶聚乳酸微球外觀圓整，粒徑分布在 50-250 μ m之間，混懸性好，包封率在80%以上。經體外釋放實驗，緩釋時間達4周以上，且 在X光下顯影效果好。本發明可顯影碘化油-5-氟尿嘧啶聚乳酸微球製劑製備工藝簡單，載藥量大，釋 藥平穩且持續時間長，其體外持續有效釋藥時間可達4周以上。本發明將液體製劑製成固 體微球製劑，與傳統方法相比，實現了緩釋給藥，降低了化療藥的毒副作用，延長了栓塞時 間，可持久作用病灶，提高了藥物治療效果，且後期可根據碘化油的顯影位置跟蹤療效，減 少藥物浪費，減輕病人的身體損傷和經濟負擔。
圖1為本發明微球製劑體外累積釋放 時間曲線圖。
具體實施例方式實施例1 採用2%聚乙烯醇製備本發明微球製劑1.製備油相PLA60mg，溶於2ml 二氯甲烷中，加入碘化油注射液0.06ml，渦旋3分 鍾混合均勻，作為油相，碘化油注射液為市售藥品，由法國GUERBET公司生產(下同)；2.製備內水相用lmol/L NaOH水溶液配製5-FU的濃度為50g/L的5-FU溶液作 為內水相，抗癌藥物5-FU的純度不低於95% ；3.製備初乳取0. 4ml的內水相溶液注入上述油相中，冰浴下以400W功率超聲2 分鐘，即成初乳；4.製備外水相以2%聚乙烯醇(PVA)作為連續相，配製5_FU飽和水溶液，即為外 水相；5.製備復乳在600r/min攪拌下將上述初乳用注射器勻速注入至80ml外水相 中，攪拌10分鐘，得復乳；6.製備乾燥微球製劑將上述復乳以300 600rpm繼續攪拌，使有機溶劑揮發並 固化微球，離心，蒸餾水洗滌，冷凍乾燥，即得本發明微球製劑。實施例2 採用2. 5%聚乙烯醇製備本發明微球製劑1.製備油相PLA60mg，溶於2ml乙腈中，加入碘化油注射液0. 06ml，渦旋3分鐘混 合均勻，作為油相；2.製備內水相用Imol/LNaOH水溶液配製5-FU的濃度為60g/L的5-FU作為內 水相；
3.製備初乳方法同實施例1 ；4.製備外水相以2. 5%聚乙烯醇(PVA)作為連續相，配製5_FU飽和水溶液，即為 外水相；5.製備復乳在600r/min下將上述初乳用注射器勻速注入至80ml外水相中，攪 拌10分鐘，得復乳；6.製備乾燥微球製劑同實施例1。實施例3 採用3%聚乙烯醇製備本發明微球製劑1.製備油相同實施例1 ；2.製備內水相用Imol/LNaOH水溶液配製5-FU的濃度為70g/L的5-FU作為內 水相；3.製備初乳同實施例1 ；4.製備外水相以3%聚乙烯醇(PVA)作為連續相，配製5_FU飽和水溶液，即為外 水相；5.製備復乳在600r/min下將上述初乳用注射器勻速注入80ml外水相中，攪拌 10分鐘，得復乳；6.製備乾燥微球製劑同實施例1。微球製劑的體外釋放實驗分別取實施例1、2、3製備的含藥微球30mg置透析袋中，加入50ml pH 7. 4磷酸緩 衝溶液(含0. 02%疊氮鈉作為抑菌劑)作為釋放介質，置於恆溫水浴搖床中，在IOOrpm振 蕩速度、37°C 士0.5°C溫度條件下進行微球體外釋放度測定。分別於第2、3、4、5、6、7、8、10、 12、15、20、25、30天時各取出2ml溶液，並立即補加等量的同溫度的pH7. 4磷酸緩衝液到透 析袋中，每Iml樣品分別稀釋至10ml，分別測定釋藥量。以取樣天數為橫坐標，以相應的5-Fu累積釋放百分比為縱坐標，製作藥物釋放曲 線，上述三個實施例製備的微球製劑釋放曲線基本一致，見圖1。由圖1可見，本發明所製備 的可顯影碘化油-5-氟尿嘧啶聚乳酸微球製劑可有效釋藥4周以上。
權利要求
一種可顯影碘化油 5 氟尿嘧啶聚乳酸微球製劑的製備方法，製劑的主要成分與配比如下主要成分 含量5 氟尿嘧啶20～80mg碘化油注射液 0.02～0.5ml1～5％聚乙烯醇10～80mg聚乳酸10～100mg所說的聚乳酸分子量為70000道爾頓，特異性粘度為0.7～0.8dl/g；製備步驟為1)製備油相按配比將聚乳酸和碘化油注射液溶於有機溶劑，所說的有機溶劑選自二氯甲烷或乙腈，即成油相；2)製備內水相按配比將5 氟尿嘧啶溶於1mol/L NaOH水溶液，即成內水相；3)製備初乳將上述油相與內水相混合，製成W/O型乳狀液，即為初乳；4)製備外水相以1～5％聚乙烯醇作為連續相，配製5 FU飽和水溶液，即為外水相；5)製備復乳攪拌下將初乳勻速滴入外水相中，以400～1200rpm高速攪拌乳化5～20分鐘，即得復乳；6)製備乾燥微球製劑將上述復乳以300～600rpm繼續攪拌，使有機溶劑揮發並固化微球，離心，蒸餾水洗滌，冷凍乾燥，即得微球製劑。
2.權利要求1所述方法製備的可顯影碘化油-5-氟尿嘧啶聚乳酸微球製劑。主要成分 5-氟尿嘧啶 碘化油注射液 1 5%聚乙烯醇 聚乳酸`20 80mg 0. 02 0. 5ml`10 80mg 10 IOOmg
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，是一種具有緩釋作用的可顯影碘化油-5-氟尿嘧啶聚乳酸微球製劑及其製備方法。製劑的主要成分為5-氟尿嘧啶、碘化油注射液、聚乙烯醇、聚乳酸。本發明微球製劑製備工藝簡單，載藥量大，釋藥平穩且持續時間長，其體外持續有效釋藥時間可達4周以上。本發明將液體製劑製成固體微球製劑，與傳統方法相比，實現了緩釋給藥，降低了化療藥的毒副作用，延長了栓塞時間，可持久作用病灶，提高了藥物治療效果，且後期可根據碘化油的顯影位置跟蹤療效，減少藥物浪費，減輕病人的身體損傷和經濟負相。
文檔編號A61L31/16GK101972493SQ201010508668
公開日2011年2月16日 申請日期2010年10月15日 優先權日2010年10月15日
發明者張國慶, 王新霞, 鍾延強, 魯瑩 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學