抗菌敷布的製作方法

2023-04-23 06:47:11 1

專利名稱：抗菌敷布的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗菌敷布(antiseptic compress)，所述敷布用於促進感染傷口或易感染傷口的癒合，以及含有該抗菌敷布的敷料。
背景技術：
眾所周知，可在傷口表面上保持一定溼度的敷料有利於傷口的癒合。許多敷料均利用了這一特性，例如Laboratoires URGO銷售的「ALGOPLAQUE」或者COLOPLAST銷售的「COMFEEL」，其中水膠體(hydrocolloid)分散體包含於粘著性(adhesive)疏水骨架中；這些敷料中的水膠體粒子可吸收滲出液並保持利於癒合的溼度環境。但是，對於高度滲出性的傷口，這種吸收作用並不充分，並且可觀察到體液的聚集，這樣可能很快就形成感染病灶。
另一種敷料是敷傷巾(tulle gras)，它使用脂肪或油(例如藥用凡士林(petrolatum)和石蠟(paraffin))形成了對傷口的保護。這種敷料不能吸收滲出液，因此對於滲液性傷口，還必須再使用敷布。對於易於變幹的傷口，通常會在敷料與新鮮再生組織間觀察到粘連。這樣，在更換敷料時，即使不破壞結疤組織，也會給患者帶來痛苦。為了避免傷口感染，可在敷料中加入抗菌劑，用以限制或優選降低感染性病原體的繁殖。本領域中已知含有抗菌劑(分散於疏水性脂肪軟膏基質中)的敷料，例如BAMA-GEVE銷售的UNITUL。另外，EP-A-689425公開了一種水凝膠，其中包括含有藻酸鹽和羧甲基纖維素鈉的水膠體體系和含有抗微生物劑和抗真菌劑的防腐體系。該凝膠是含有高比例(97％)水的水凝膠，其中的活性劑呈溶液形式。由FIDIA銷售的另一個類似敷料CONNETIVINA PLUS也是已知的，它由聚乙二醇水凝膠所構成，其中含有分散體形式的磺胺嘧啶銀(silver sulfadiazine)和透明質酸鹽。
FR2775903描述了用於敷料的粘著性水膠體基質(mass)，由於水膠體與表面活性劑的存在，增強且促進了其吸收能力。這種粘著性基質中還可含有抗菌劑，當敷料吸收了能部分溶解抗菌劑的水性液體時，抗菌劑會很容易地擴散。
對於那些具有疏水性接觸層(特別是脂肪或彈性體)的敷料而言，將活性物質分散於接觸層中，將更難於發揮其抗菌作用。這些包埋於疏水性結構中的活性物質，其生物利用度非常低。當採用吸收性差或非吸收性敷料結構(其中包含很粘的彈性體，以防止從傷口上揭下敷料時破壞敷料結構)時，活性物質的生物利用度會更低。出於這種原因，目前還沒有一種敷料的非粘著性和非吸收性接觸層中可同時含有合成彈性體和抗菌劑。
發明主題本發明的目的是提供用於促進易感染皮膚傷口或燒傷癒合的非粘著性和吸收差的接觸型敷布，所述敷布含有脂肪和水膠體，以及含有該抗菌敷布的敷料。
發明概述業已發現，本發明可提供具有抗菌作用的敷布，所述敷布由非粘著性、兩親型、粘性(cohesive)接觸層所構成。在親水/親油平衡值(HLB)大於10的非離子型表面活性劑存在下，分散於所述接觸層中的抗菌劑的生物利用度明顯提高。
本發明敷布由三嵌段型合成彈性體的粘性結構所構成，其中彈性體被非極性油高度增塑，其特徵在於包含少量水膠體、至少一種抗菌劑和至少一種HLB值大於10的表面活性劑的分散體。
本發明的一個特徵在於，所述合成彈性體是具有飽和中心嵌段的三嵌段型彈性體，例如聚苯乙烯嵌段與聚乙烯-丁烯嵌段的共聚物(SEBS)、聚苯乙烯嵌段與聚乙烯-丙烯嵌段的共聚物(SEPS)。
本發明的另一個特徵在於，所述非極性油為石蠟油、藥用凡士林及這些化合物的混合物。
本發明的另一個特徵在於，所述水凝膠為羧甲基纖維素鈉(CMC)的水凝膠。
本發明的另一個特徵在於，所述表面活性劑是選自山梨醇脂肪酸酯的聚乙氧基化(polyethoxylated)衍生物的非離子型表面活性劑。
本發明的另一個特徵在於，所述抗菌劑是抗微生物活性物質和/或抗真菌活性物質，優選選自銀鹽。
在本發明的一個優選實施方案中，傷口接觸層是不連續的，優選由帶有網孔(open-mesh)的紡織布所構成，其中紡織布被非粘著性的粘性凝膠完全包被(這樣網孔就不被阻塞了)，所述凝膠由高度增塑的疏水性彈性體骨架所形成，其中骨架中包含水膠體、至少一種抗菌劑和至少一種HLB值大於10的表面活性劑的分散體。
發明詳述本發明抗菌敷布包括基本上由非粘著性的粘性凝膠構成的傷口接觸層，所述凝膠中分散有水膠體、一種或多種抗菌劑和HLB值大於10的表面活性劑。
由彈性體(優選為三嵌段物)骨架和大量非極性油或脂肪所構成的粘性凝膠，是接觸層結構的組成部分並使敷料具有非粘著特性，其中非極性油或脂肪可同時用作彈性體的增塑劑和抗粘著劑。這樣製得的非粘著性的粘性凝膠非常有彈性且易於成型和抗撕扯。
所述彈性體優選為高分子量的SEBS或SEPS類型，例如SHELL銷售的Kraton G1651或KURARAY銷售的SEPTON。接觸層中彈性體的含量為3-8％重量。
所述彈性體特別優選為三嵌段型彈性體，這樣製得的凝膠沒有粘著性且可防止其與再生組織和損傷周圍皮膚的粘連。
所述非極性油通常為流動性或者粘稠性略有差別的烴類礦物油或礦物油的混合物。
本發明中優選採用石蠟油、藥用凡士林或者這些化合物的混合物。
尤其優選採用SHELL銷售ONDINA的一種或多種礦物油，優選ONDINA 15，可單獨施用或者與法國藥典中定義的藥用凡士林混合使用。
所述非極性油的含量佔接觸層重量的55-90％。
所述敷布還包括分散於彈性體骨架中的少量水凝膠，所述水凝膠優選為羧甲基纖維素(CMC)鈉(它可以保持宜於傷口癒合的溼度環境)。所用的CMC鈉是粒度約為50-100μm的細粉，用量約佔接觸層的3-20％、優選為4-14％。雖然水凝膠的用量很小，但是該量的水凝膠足以使敷布在不過度吸收的情況下保持傷口接觸面具有一定的溼度水平，而且可防止接觸層溶脹。
具體的說，本發明敷布對水性液體的吸收力微不足道或非常低，並且在與水接觸後的增重最低，其增重一般低於接觸層的50％、優選低於25％。
本發明中的CMC可用其他水膠體(例如藻酸鹽)替代。
接觸層中還包含分散於彈性體材料中的抗菌劑。這些特定的活性物質已知具有抗微生物或抗真菌特性，尤其是那些具有抗致病細菌(例如Staphylococcus aureus(金黃色葡萄球菌)或Pseudomonas aeruginosa(綠膿桿菌))繁殖活性的化合物。
在這些可單獨或聯用的活性物質中，優選為氯己定(chlorhexidine)、己脒定(hexamidine)、聚烯吡酮碘(betadine)或者銀鹽例如磺胺嘧啶銀、氯化銀或硝酸銀。這些活性物質在接觸層中的用量一般為0.2-5％，這取決於其自身的活性。
按照本發明，應加入至少一種表面活性劑，以利於抗菌劑發揮出適當的抗菌活性。所選的表面活性劑為HLB值大於10、優選大於14的表面活性劑(即以親水性為主的表面活性劑)。製劑中表面活性劑的用量優選為1-6％。適用於本發明的市售產品，優選為聚乙氧基化的山梨醇脂肪酸酯，尤其是SEPPIC公司以Montanox 80商品名銷售的聚山梨酯80(HLB值約為15-16)。
通常，製劑中還可包括確保產品穩定的添加劑，例如抗氧劑或光保護劑。
將各種組分混和加熱，經熱熔法製得構成敷布接觸層的彈性體，待彈性體與油性增塑劑形成均勻的混合物後，加入水膠體和活性物質。然後將所得的混合物包覆在用易於成型的易曲襯底(例如薄膜或無紡或紡織布)上，製得可直接施用於皮膚的敷料。
在本發明的一個優選實施方案中，也可將熔融的混合物包被於大網孔(wide-mesh)紡織布上，這樣可完全包覆構成織物的線並且使網孔處於暢通狀態。用於生產這種新穎敷布的紡織布優選包含具有長纖維的合成線。這樣就形成了網絡加固的不連續層，它非常易於成型，同時還具有利於癒合的抗菌性能。
這種被吸收襯墊覆蓋並被粘膏帶或橡皮膏固定的抗菌敷布，可象施用敷傷巾一樣直接與傷口或燒傷接觸。
例如，下列組分經熔融法製得的彈性體基質，可用來生產所述敷布(E1)。所述組分為1.52kg石蠟油(SHELL銷售的ONDINA 15)，100g高分子量的SEBS彈性體(SHELL銷售的Kraton G1651)，100g藥用凡士林，2.5g酚類抗氧劑，300g細粉化的羧甲基纖維素鈉(AQUALON銷售的7H4XF)，100g聚山梨酯80(SEPPIC銷售的MONOTANOX 80)和60g細粉化的磺胺嘧啶銀(美國藥典標準)。將熔融的基質包被在薄羅紗型(由33dtex聚酯線構成)帶網孔紡織布上，紡織布上正方形網孔的孔約為1mm2。將織物通過熔融的彈性體基質浴(135-145℃)，再在兩個滾筒間滾動除去過量凝膠後，完成對織物的包被。將包被的織物帶置於冷氣流中快速冷卻。織物線上沉積的凝膠量約為145g/m2(相當於4g/m2磺胺嘧啶銀)。先後在所得的織物帶的兩側用不透明聚酯保護膜壓層，然後切成敷布大小的塊，最後用密封的小藥囊包裝。
將上述方法製得的本發明具有抗菌特性的敷布(E1)與培養基接觸，進行體外試驗。該研究中採用了下列敷布以供比較a)對照敷布(A)，其配方與敷布(E1)類似，但是不含活性物質和表面活性劑；b)敷布(B)，其配方與敷布(E1)類似，其中含有活性物質(即2.75％磺胺嘧啶銀)，但是不含表面活性劑；和c)敷布(C)，與對照(A)類似，即不含活性物質或表面活性劑，但是其中塗布了3mm厚的Flammazine凝膠層(醫院中常用的方法)。Flammazine是包含1％磺胺嘧啶銀的乳膏。
採用兩種菌株進行了上述試驗即金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌，這兩種菌可引起醫院感染和/或大面積燒傷的重複感染。將每一待試敷布剪成直徑10mm的碟型，並塗布瓊脂糖，該瓊脂糖的主體(bulk)或表面已接種已知效價細菌混懸液。然後於37℃保溫24小時，測量並比較細菌生長抑制環的直徑。
試驗中採用胰蛋白酶(trypcase)-大豆瓊脂糖(G1)或Mueller-Hinton 2瓊脂糖(G2)(均由BIOMERIEUX提供)，每15-18ml上述瓊脂糖主體接種1ml細菌混懸液(效價為109或106CFU/ml)，或者在表面接入1ml細菌混懸液(效價為108CFU/ml)(CFU＝菌落形成單元)。結果以抑菌環的直徑(mm)表示，見表1-3。
表1綠膿桿菌109CFU/ml

表2金黃色葡萄球菌1.2.109CFU/ml

表3接種到主體的Mueller Hinton 2瓊脂糖

如上表所示，結果10表明在直徑10mm敷布碟的周圍環中出現了細菌生長。高於10的結果表明，敷布碟的周邊環中沒有細菌生長。
表1是對綠膿桿菌在兩種瓊脂糖中生長的抑制實驗，在所述瓊脂糖主體或者表面接入濃度數量級為109CFU/ml的細菌。表2是對金黃色葡萄球菌進行同樣的實驗。表3是對兩種菌株(濃度數量級為106CFU/ml)進行的生長抑制實驗。
正如我們所期望的，所得結果表明不含活性物質的敷布(A)完全沒有活性，含有活性物質但不含表面活性物質的敷布僅有非常弱的抗菌活性，而本發明敷布(E1)對細菌生長具有良好的抑制作用，其抑制作用至少等於塗有的Flammazine厚層的敷布的效力。上述結果也證實，為了在需要無菌的表面上發揮抗菌作用，應當在所述敷布中加入親水型表面活性劑。
對由上述實施例中彈性體基質製得的接觸層的吸收力進行了測量，並與粘著性水膠體基質(例如FR2775903描述的)進行了比較。在該試驗中，首先按照本發明實施例E1，製備重為600g/m2的混合物連續層。按照FR2775903中實施例1描述，比較實施例採用350g/m2的粘著性吸收基質。為了測量吸收力，每種產品取25cm2試樣浸入等滲溶液中，並於37℃放置1小時。停止浸泡後，將試樣瀝乾並稱重。計算出的增重結果表明，按本發明實施例製得試樣的吸收力為144g/m2，而比較實施例的吸收力為1575g/m2。如果以重量百分比表示，本發明實施例和比較實施例的增重分別為144/600＝24％和1575/350＝450％。
由於其特定組分的原因，本發明敷布製得的敷料在治療有感染風險的傷口或燒傷的過程中同時具有許多優勢油或凡士林的存在可得到非粘性含脂接觸面，水膠體的存在可形成溼環境，而且抗菌劑的充分擴散可形成無菌介質。另外，與其他組分一起形成接觸層的彈性體層所具有的結構，使得敷料更易於處理，很容易無痛苦地揭去，而且接觸層不會在新鮮再生組織上留下任何物質。
權利要求
1.用於處理創傷或燒傷的敷布，其與創傷或燒傷接觸的接觸面由非極性油增塑的彈性體骨架所構成，所述彈性體骨架包含分散於其中的水膠體，其特徵在於所述彈性體骨架中還分散有至少一種抗菌劑和至少一種親水/親油平衡值(HLB)大於10的表面活性劑，所述非極性油佔所述敷布重量的55-90％。
2.權利要求1的敷布，其特徵在於彈性體骨架結構由三嵌段型合成彈性體構成，所述彈性體優選為具有飽和中心嵌段的三嵌段型彈性體，選自聚苯乙烯嵌段與聚乙烯-丁烯嵌段的高分子量共聚物(SEBS)、聚苯乙烯嵌段與聚乙烯-丙烯嵌段的高分子量共聚物(SEPS)。
3.權利要求1或2的敷布，其特徵在於非極性油選自石蠟油、藥用凡士林及這些化合物的混合物。
4.權利要求1-3任一項的敷布，其特徵在於水膠體為羧甲基纖維素鈉。
5.權利要求1-4任一項的敷布，其特徵在於表面活性劑為非離子型表面活性劑，選自山梨醇脂肪酸酯的聚乙氧基化衍生物。
6.權利要求1-5任一項的敷布，其特徵在於抗菌劑為銀鹽。
7.權利要求1-6任一項的敷布，其特徵在於與創傷接觸的表面呈不連續層形式，其包被在大網孔紡織襯底上，以完全包被織物線並且使網孔處於基本暢通狀態。
8.由權利要求1-7任一項的敷布所製得的敷料，其特徵在於所述敷布置於襯底上，所述襯底由薄膜或可被粘合的易曲無紡布所構成。
全文摘要
本發明涉及抗菌敷布，該敷布包括與創傷或燒傷接觸的接觸面，所述接觸面由非極性油或脂肪高度增塑的彈性體骨架所構成，所述彈性體骨架包含分散於其中的水膠體。本發明的特徵在於所述彈性體骨架還分散有至少一種抗菌劑和至少一種親水/親油平衡值(HLB)大於10的表面活性劑。本發明特別適於用作敷布和敷料。
文檔編號A61L15/46GK1418114SQ01806838
公開日2003年5月14日 申請日期2001年3月21日 優先權日2000年3月22日
發明者勞倫特·阿珀特, 斯蒂法妮·奧古斯特 申請人:衛生及營養實驗室