澳洲茄胺氫碘酸鹽及其製備方法和在醫藥上的應用的製作方法
2023-04-23 01:39:01 1
專利名稱：澳洲茄胺氫碘酸鹽及其製備方法和在醫藥上的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一個具有抗癌、平喘活性的化合物澳洲茄胺氫碘酸鹽，以及澳洲茄胺氫碘酸鹽的製備方法和以澳洲茄胺氫碘酸鹽做為一類新藥的新藥源在抗癌、平喘等醫藥上的應用。
背景技術：
國內外已有龍葵、澳洲茄和黃果茄的化學成份，澳洲茄胺、澳洲茄胺鹽酸鹽、澳洲茄胺硫酸鹽、澳洲茄胺有機酸鹽及其提取製備方法和在醫藥上的應用的專利及報導，但尚未發現澳洲茄胺氫碘酸鹽的相關信息。
發明內容
本發明提供一種抗癌、平喘活性強，毒副作用小，性質穩定，溶解性好，生產工藝簡便的澳洲茄胺氫碘酸鹽及其製備方法和將該化合物做為一類抗癌、平喘新藥的新藥源在醫藥上的應用，為人類增添新的理想的抗癌、平喘藥物，取代療效差、毒副作用大、生產工藝複雜的已有抗癌藥物，造福於人類。
本發明的澳洲茄胺氫碘酸鹽的製備原理是將龍葵、澳洲茄、黃果茄中的總生物鹼，即α—澳洲茄鹼、β—澳洲茄鹼、γ—澳洲茄鹼、邊緣茄鹼的混合物水解，將其全部轉化成澳洲茄胺氫碘酸鹽，達到用強極化分子藥效活性基團增強分子藥效活性的目的。其反應如下
澳洲茄胺 澳洲茄胺氫碘酸鹽
澳洲茄次鹼R＝H α-澳洲茄鹼β-澳洲茄鹼 邊緣茄鹼 γ-澳洲茄鹼本發明的目的是提供一種澳洲茄胺氫碘酸鹽。
這種澳洲茄胺氫碘酸鹽，具有以下結構及性質特徵1、澳洲茄胺氫碘酸鹽的結構式 澳洲茄胺氫碘酸鹽分子式C27H44O2NI，澳洲茄胺氫碘酸鹽分子量541.6。
2、澳洲茄胺氫碘酸鹽的理化性質(1)物理性質澳洲茄胺氫碘酸鹽為淺桔黃色針狀結晶，285.82℃開始失重，299.39℃開始分解，300.63℃大部分樣分解，能溶於甲醇、乙醇、氯仿等有機溶劑，微溶於水0.12mg/ml。
(2)化學性質①顏色反應 澳洲茄胺氫碘酸鹽的甲醇或乙醇溶液點於濾紙上，烘乾後噴SbCl3乙醇溶液，烘乾點樣處斑點為蘭紫色。
②碘離子特性反應 將澳洲茄胺氫碘酸鹽水溶液加熱使濃度達到0.2mg/ml，向溶液中滴加5.0mg/ml AgNO3水溶液，溶液呈現深黃色沉澱。
③薄層層析特徵 將澳洲茄胺氫碘酸鹽95％乙醇溶液0.2mg/ml點於矽膠G層析板原點線上，以1∶10＝甲醇∶氯仿為展開劑，用SbCl3乙醇溶液顯色，斑點為蘭紫色，Rf值為0.64。
3、紅外光譜特徵澳洲茄胺氫碘酸鹽紅外光譜數據表見表1。
表1
(表1中強度VS極強，S強，m中強，W弱。)
本發明的另一目的是提供澳洲茄胺氫碘酸鹽的製備方法。
本發明的澳洲茄胺氫碘酸鹽是以茄科植物龍葵(Solanum Nigrum L)、澳洲茄(Solanum aviculare parst)和黃果茄(Solanum xanthocar pum Schrad，etwendl)的生果或其全草為原料，提取總生物鹼，經水解再將其全部轉化成澳洲茄胺氫碘酸鹽，其製備方法如下(1)原料處理及粗總生物鹼的提取將龍葵、澳州茄或黃果茄的生果或全草經篩選、粉碎壓汁、固液分離得藥汁、藥渣，用酸性水溶液浸取藥渣，固液比1∶1，浸取2-3次，固液分離得浸液，合併藥汁及浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80-90℃時，加鹼性水溶液至PH7-7.5後，再向熱濾液中加銨鹽或氨水至PH8-9，冷卻沉降除上清液，對下濁液離心，固液分離，得膏狀粗總生物鹼；(2)粗總生物鹼的精製用酸性水溶液溶解粗總生物鹼，固液比1∶10-30，加熱至沸，除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80-90℃時加鹼性水溶液至PH7-7.5後，再向熱濾液中加銨鹽或氨水至PH8-9，冷卻沉降除上清液，對下濁液離心，固液分離乾燥，得總生物鹼；(3)澳洲茄胺氫碘酸鹽的製備將總生物鹼溶解於2-10％鹽酸的水溶液或乙醇溶液中，固液比1∶20-30，加熱至沸1-3小時，冷卻結晶，過濾，水洗至中性乾燥，得結晶I，用2-10％NaOH的95％乙醇溶解結晶I，加熱至沸40-120分鐘後熱過濾，冷卻結晶，過濾，水洗至中性乾燥，得結晶II，用90-100％乙醇溶解結晶II，固液比1∶20-30，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加氫碘酸至PH＞1，加熱至沸20-60分鐘後，用水調至過飽和，冷卻至結晶完全折出，過濾，水洗至中性乾燥，得澳洲茄胺氫碘酸鹽。
上述製備方法中，所用的酸可以是甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸等有機酸；也可以是鹽酸、硫酸、氫碘酸等無機酸；所用的鹼可以是NaOH、KOH、Na2CO3、Ca(OH)2等；所用的銨鹽可以是(NH4)2CO3、NH4HCO3等。
本發明的又一目的是提供澳洲茄胺氫碘酸鹽做為一類新藥的新藥源在抗癌、平喘等醫藥上的應用。
經藥效學實驗證明，澳洲茄胺氫碘酸鹽具有如下作用(1)抗癌作用藥效學實驗結果證明，澳洲茄胺氫碘酸鹽0.1-0.4mg/kg靜脈注射給藥7天，對小鼠移植性實體型H22肝癌抑制三次重複實驗，抑制率為58-76％。
(2)平喘作用藥效學實驗結果證明，澳洲茄胺氫碘酸鹽灌胃給藥50-100mg/kg能顯著對抗組織胺誘發的豚鼠哮喘P＜0.01；1×10-6mol.ml2能顯著擴張豚鼠支氣管平滑肌P＜0.01。
實驗結果證明，澳洲茄胺氫碘酸鹽是一種具有顯著的抗癌、平喘作用的一類新藥的新藥源，其用途主要做為治療以下疾病的醫藥製造1、抗癌藥物的製造(1)治療肝癌、肺癌、胃癌、腎癌、宮頸癌、胰頭癌、腸癌、白血病等針劑的製造。
(2)治療肝癌、肺癌、胃癌、腎癌、宮頸癌、胰頭癌、腸癌、白血病等口服製劑的製造。
2、平喘藥物的製造(1)治療哮喘病針劑的製造。
(2)治療哮喘病口服製劑的製造。
本發明製備方法所得的澳洲茄胺氫碘酸鹽的純度≥96％。原料來源豐富價廉，總鹼的提取採用酸浸取鹼沉澱法，所用試劑成本低、無環境汙染。具有製備工藝及設備簡便通用、生產周期短、產品純度高、藥效活性強等特點。該化合物做為中藥一類新藥的新藥源，可在抗癌、平喘等醫藥上廣泛應用，具有較大推廣價值，實施後必將產生顯著社會效益和經濟效益。
圖1是本發明澳洲茄胺氫碘酸鹽製備方法的工藝流程圖。
圖2、3是本發明所得澳洲茄胺氫碘酸鹽的熱重/差熱綜合熱分析(TG/DTA)圖。
圖4是本發明所得澳洲茄胺氫碘酸鹽的紅外光譜圖。
具體實施例方式
下面結合附圖和給出的實施例對本發明作進一步描述，但本發明並不限於實施例，本專業的普通技術人員作某些等效修改，均在本發明保護範圍之內。
實施例1 以龍葵為原料製備澳洲茄胺氫碘酸鹽參照圖1，以龍葵生果為原料製備澳洲茄胺氫碘酸鹽，製備方法如下(1)稱取1000kg 9月下旬採收的龍葵生果，去除雜物，用磨漿機粉碎固液分離得藥汁、藥渣。將藥渣用1％鹽酸水溶液浸取2次，固液比1∶1，用磨漿機固液分離得浸液。合併藥汁和浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80℃時加20％NaOH水溶液至PH7.5後，再向熱溶液中加(NH4)2CO3飽和水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，得膏狀粗總生物鹼。
(2)用1％鹽酸水溶液溶解粗總生物鹼，固液比1∶30，加熱至沸除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80℃時，加20％NaOH水溶液至PH7.5後加濃(NH4)2CO3水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，乾燥得總生物鹼。
(3)將總生物鹼溶解於4％鹽酸水溶液中，固液比1∶30，加熱至沸2小時，冷卻結晶，過濾，水洗至中性乾燥，得結晶I；用3％NaOH的95％乙醇溶液溶解結晶I，加熱至沸60分鐘，熱過濾，冷卻結晶，過濾，水洗至中性乾燥，得結晶II；用95％乙醇溶解結晶II，固液比1∶20，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加氫碘酸至PH＞1，水浴加熱回流20分鐘，加水調至溶液有結晶析出，冷卻結晶，過濾，水洗至中性乾燥，得淺桔黃色針狀澳洲茄胺氫碘酸鹽結晶200.9g，純度為99.1％，按幹品計算收率1.98‰。
實施例2 以黃果茄為原料製備澳洲茄胺氫碘酸鹽參照圖1，製備方法如下(1)稱取1000kg9月下旬採收的黃果茄生果，去除雜物，用磨漿機粉碎固液分離得藥汁、藥渣。將藥渣用3％甲酸水溶液浸取2次，固液比1∶1，用磨漿機固液分離得浸液。合併藥汁和浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80℃時加Ca(OH)2飽和水溶液至PH7.5後，再向熱溶液中加(NH4)2CO3飽和水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，得膏狀粗總生物鹼。
(2)用3％甲酸水溶液溶解粗總生物鹼，固液比1∶30，加熱至沸除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80℃時，加Ca(OH)2飽和水溶液至PH7.5後加濃(NH4)2CO3水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，乾燥得總生物鹼。
(3)將總生物鹼溶解於含5％鹽酸的40％乙醇溶液中，固液比1∶30，加熱至沸2小時，冷卻結晶，過濾，水洗至中性乾燥，得結晶I；用3％NaOH的95％乙醇溶液溶解結晶I，加熱至沸60分鐘，熱過濾，冷卻結晶，過濾，水洗至中性乾燥，得結晶II；用95％乙醇溶解結晶II，固液比1∶20，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加20％氫碘酸至PH＞1，水浴加熱回流40分鐘後，加水調至溶液有結晶析出，冷卻結晶，過濾，水洗至中性乾燥，得淺桔黃色針狀澳洲茄胺氫碘酸鹽結晶171.1g，純度為98.9％，按於品計算收率1.701‰。
實施例3 以澳洲茄生果為原料製備澳洲茄胺氫碘酸鹽參照圖1，製備方法如下(1)稱取1000kg 9月下旬採收的澳洲茄生果，去除雜物，用磨漿機粉碎固液分離得藥汁、藥渣。將藥渣用4％乙酸水溶液浸取2次，固液比1∶1，用磨漿機固液分離得浸液。合併藥汁和浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80℃時加Ca(OH)2飽和溶液至PH7.5後，再向熱溶液中加(NH4)2CO3飽和水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，得膏狀粗總生物鹼。
(2)用4％乙酸水溶液溶解粗總生物鹼，固液比1∶30，加熱至沸除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80℃時，加Ca(OH)2飽和水溶液至PH7.5後加濃(NH4)2CO3水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，乾燥得總生物鹼。
(3)將總生物鹼溶解於4％鹽酸水溶液中，固液比1∶30，加熱至沸2小時，冷卻結晶，過濾，水洗至中性乾燥，得結晶I；用3％NaOH的95％乙醇溶液溶解結晶I，加熱至沸60分鐘，熱過濾，冷卻結晶，過濾，水洗至中性乾燥，得結晶II；用95％乙醇溶解結晶II，固液比1∶20，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加入氫碘酸至PH＞1，水浴加熱回流60分鐘後，加水調至溶液有結晶析出，冷卻結晶，過濾，水洗至中性乾燥，得淺桔黃色針狀澳洲茄胺氫碘酸鹽結晶160.82g，純度為99.02％，按幹品計算收率1.59‰。
實施例4 以龍葵、澳州茄、黃果茄的全草為原料製備澳洲茄胺氫碘酸鹽參照圖1，以龍葵、澳州茄、黃果茄的全草為原料製備澳洲茄胺氫碘酸鹽，製備方法如下(1)稱取9月下旬採收的龍葵、澳州茄、黃果茄的全草各400kg混合，去除雜物，用磨漿機粉碎固液分離得藥汁、藥渣。將藥渣用1％鹽酸水溶液浸取2次，固液比1∶1，用磨漿機固液分離得浸液。合併藥汁和浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80℃時加20％NaOH水溶液至PH7.5後，再向熱溶液中加(NH4)2CO3飽和水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，得膏狀粗總生物鹼。
(2)用1％鹽酸水溶液溶解粗總生物鹼，固液比1∶30，加熱至沸除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80℃時，加20％NaOH水溶液至PH7.5後加濃(NH4)2CO3水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，乾燥得總生物鹼。
(3)將總生物鹼溶解於4％鹽酸水溶液中，固液比1∶30，加熱至沸2小時，冷卻結晶，過濾，水洗至中性乾燥，得結晶I；用3％NaOH的95％乙醇溶液溶解結晶I，加熱至沸60分鐘，熱過濾，冷卻結晶，過濾，水洗至中性乾燥，得結晶II；用95％乙醇溶解結晶II，固液比1∶20，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加氫碘酸至PH＞1，水浴加熱回流20分鐘，加水調至溶液有結晶析出，冷卻結晶，過濾，水洗至中性乾燥，得淺桔黃色針狀澳洲茄胺氫碘酸鹽結晶103.4g，純度為98.1％，按幹品計算收率1.01‰。
實施例5 澳洲茄胺氫碘酸鹽的特徵測試將上述各實施例所得澳洲茄胺氫碘酸鹽等量混合取樣，送中國科學院長春應用化學研究所測試部，作熱重/差熱綜合熱分析、紅外光譜分析等測試。
澳洲茄胺氫碘酸鹽熱重/差熱綜合熱分析TG/DTA圖，見圖2、3；澳洲茄胺氫碘酸鹽紅外光譜圖，見圖4。
測試結果顯示，本發明所得確為澳洲茄胺氫碘酸鹽。
實施例6 澳洲茄胺氫碘酸鹽針劑的製備稱取澳洲茄胺氫碘酸鹽3.00g，用50％乙醇溶解，用0.22μ膜過濾，濾液分裝於10ml注射安瓶內，10ml/瓶，封蓋110℃高壓滅菌30分鐘，冷卻取出，得100瓶濃度3.0mg/ml澳洲茄胺氫碘酸鹽針劑。
實施例7 澳洲茄胺氫碘酸鹽凍乾粉注射劑的製備將澳洲茄胺氫碘酸鹽在無菌條件下經微粒處理至0.1-1.0微米的微粒後稱取3.00g，加注射用水溶解至200ml，經110℃高壓滅菌30分鐘後，將其分裝於100個10ml/瓶容量的注射安瓶中，2ml/瓶，經凍幹處理，封瓶，得100瓶澳洲茄胺氫碘酸鹽凍乾粉注射劑。
實施例8 澳洲茄胺氫碘酸鹽膠囊劑的製備取43.0g澳洲茄胺氫碘酸鹽，與110g澱粉粒於容器中混均，得1000粒一個處方量的膠囊內容物，將2#藍白膠囊放於可容納400粒膠囊板上，稱取60.0g內容物裝入400粒膠囊中，封囊，重複操作，鋁塑封板，10粒/板，得1000粒40mg/粒(扣除損失部分6-7％)即100板澳洲茄胺氫碘酸鹽膠囊。
權利要求
1.一種下述通式(I)的澳洲茄胺氫碘酸鹽
2.權利要求1的化合物的製備方法，其特徵在於該方法包括以下步驟(1)原料處理及粗總生物鹼的提取將龍葵、澳州茄或黃果茄的生果或全草經篩選、粉碎壓汁、固液分離得藥汁、藥渣，用酸性水溶液浸取藥渣，固液比1∶1，浸取2-3次，固液分離得浸液，合併藥汁及浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80-90℃時，加鹼性水溶液至PH 7-7.5後，再向熱濾液中加銨鹽或氨水至PH 8-9，冷卻沉降除上清液，對下濁液離心，固液分離，得膏狀粗總生物鹼；(2)粗總生物鹼的精製用酸性水溶液溶解粗總生物鹼，固液比1∶10-30，加熱至沸，除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80-90℃時加鹼性水溶液至PH 7-7.5後，再向熱濾液中加銨鹽或氨水至PH 8-9，冷卻沉降除上清液，對下濁液離心，固液分離乾燥，得總生物鹼；(3)澳洲茄胺氫碘酸鹽的製備將總生物鹼溶解於2-10％鹽酸的水溶液或乙醇溶液中，固液比1∶20-30，加熱至沸1-3小時，冷卻結晶，過濾，水洗至中性乾燥，得結晶I，用2-10％NaOH的95％乙醇溶解結晶I，加熱至沸40-120分鐘後熱過濾，冷卻結晶，過濾，水洗至中性乾燥，得結晶II，用90-100％乙醇溶解結晶II，固液比1∶20-30，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加氫碘酸至PH＞1，加熱至沸20-60分鐘後，用水調至過飽和，冷卻至結晶完全折出，過濾，水洗至中性乾燥，得澳洲茄胺氫碘酸鹽。
3.根據權利要求2所述化合物的製備方法，其特徵在於上述製備方法中，所用的酸可以是甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸等有機酸；也可以是鹽酸、硫酸、氫碘酸等無機酸。
4.根據權利要求2所述化合物的製備方法，其特徵在於上述製備方法中，所用的鹼可以是NaOH、KOH、Na2CO3、Ca(OH)2等。
5.根據權利要求2所述化合物的製備方法，其特徵在於上述製備方法中，所用的銨鹽可以是(NH4)2CO3、NH4HCO3等。
6.權利要求1的化合物在製備抗癌藥物中的應用。
7.權利要求1的化合物在製備平喘藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供一種具有顯著抗癌、平喘作用，毒副作用小，性質穩定，溶解性好的新的化合物澳洲茄胺氫碘酸鹽，分子結構見上式，本發明還涉及澳洲茄胺氫碘酸鹽的製備方法，該方法以龍葵、澳洲茄或黃果茄為原料，來源豐富價廉，總鹼的提取採用酸浸取鹼沉澱法，所用試劑成本低、無環境汙染、工藝及設備簡便通用、生產周期短、藥效活性強、產品純度≥96％。本發明還涉及以該化合物做為一類新藥的新藥源，在抗癌、平喘等醫藥上的應用。該化合物應用範圍廣，具有較大推廣價值，實施後必將產生顯著社會效益和經濟效益。
文檔編號A61P35/00GK1763073SQ20051001714
公開日2006年4月26日 申請日期2005年9月19日 優先權日2005年9月19日
發明者劉良, 劉芯辰, 崔淑華 申請人:劉芯辰