黑皮質素受體特異性肽的製作方法
2023-04-22 16:28:46 2
專利名稱：黑皮質素受體特異性肽的製作方法
黑皮質素受體特異性肽相關申請的交叉引用本申請要求2OO9年6月8日提交的題目為「Melanocortin Receptor-Specific Peptides (黑皮質素受體特異性肽)，，的美國臨時專利申請系列第61/184，929號的提交的優先權和權益，並且該專利申請的說明書及其權利要求書通過引用併入本文。
背景技術：
發明領域(技術領域)本發明涉及可用於治療黑皮質素受體介導的疾病、適應症、病症和症候群的黑皮質素受體特異性環肽。相關技術描述下面的討論按作者和公布年份提到了大量出版物，並且由於公布日期接近，某些出版物不被認為是關於本發明的現有技術。本文的這些出版物的討論是為了使背景更完整而給出的，並且不得將其解釋為承認這些出版物是用於確定專利性的目的的現有技術。已經鑑定了一個黑皮質素受體類型和亞型家族，包括在正常人黑色素細胞和黑素瘤細胞上表達的黑皮質素-1受體(MCl-R)、在腎上腺細胞中表達的ACTH(促皮質素)的黑皮質素-2受體(MC2-R)、主要在下丘腦、中腦和腦幹的細胞中表達的黑皮質素-3和黑皮質素-4受體(MC3-R和MC4-R)以及在廣泛分布的外周組織中表達的黑皮質素_5受體 (MC5-R)。已表明MCl-R與頭髮和皮膚的色素沉著以及炎症有關，據信MC2-R介導類固醇合成，已表明MC3-R與能量穩態、食物攝入和炎症有關，據信MC4-R控制攝食行為、能量穩態和性功能(例如，勃起功能)，並且已表明MC5-R參與外分泌腺系統。已經進行了大量工作來確定黑皮質素受體的結構，包括編碼該受體的核酸序列和構成該受體的胺基酸序列二者。MC4-R是G蛋白偶聯的7-跨膜受體，據信它主要在腦中表達。已顯示 MC4-R 失活導致肥胖(Hadley，1999，Ann N Y Acad Sci，885 :1_21)。野灰蛋白相關蛋白(AgRP)是一種內源性化合物，其已顯示為MC拮抗劑或對MC4-R的反向激動齊U。據信α-促黑激素(α-MSH)是主要的內源性MC4-R激動劑。位於外周的MC4-R受體也表明參與能量穩態的控制，並且MC4-R在迷走神經中的信號傳導作用及其與治療肥胖和糖尿病的相關性被Gautron等人，The Journal of Comparative Neurology, 518 :6-24(2010)討論。據信MC4-R特異性的肽以及其次的MC3-R特異性的肽可用於調節哺乳動物能量穩態，包括用作減少食物攝入和體重增加的劑。據信MC4-R激動劑肽可用於治療包括雄性勃起功能障礙的性功能障礙，並用於減少食物攝入和體重增加，諸如用於治療肥胖。這種肽還可用於減少自主的乙醇消耗、治療藥癮以及類似作用。MC4-R激動劑肽以及MC3-R激動劑肽還可用於治療循環休克、局部缺血、失血性休克、炎性疾病和相關疾病、適應症、病症和症候群。相反，據信MC4-R拮抗劑肽可用於幫助體重增加，諸如用於治療惡病質、肌肉衰減症候群(sarcopenia)、消耗症候群(wasting syndrome)或疾病，以及食慾缺乏。這種肽還可用於治療抑鬱和相關疾患。(Wikberg等人，Nature Reviews, Drug Discovery,7，307，(2008) ；Adan 等人，British J. Pharm. , 149,815-827 (2006) ；Nogueiras 等人， J.Clin·，Invest, 117(11) :3475-3488(2007) ；Maaser 等人，Ann. N. Y. Acad. Sci.，1072， 123-134(2006) ；Giuliani 等人，British J. Pharm. , 150, 595-603 (2007) ；Balbani, Expert Opin. Ther. Patents, 17 (3)，287—297 (2007)；禾口 Navarro 等人，Alcohol. Clin. Exp. Res.， 29(6) ,949-957(2005)) ο黑皮質素受體特異性環肽包括環狀α-促黑激素(「α-MSH」)類似物肽，例如 Ac-Nle-環(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys) -NH2 (參見美國專利第 5，674，839 號禾口第 5，576，290 號)和 Ac-Nle-環(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH(參見美國專利第6，579，968號和6，794，489號)。這些和其他黑皮質素受體特異性肽一般含有天然 α-MSH的中心四肽序列，His6-Phe7-Arg8-Trp9(SEQ ID NO 1)，或其模擬物或變體，諸如用D-Phe取代Wre7。被確定對一種或多種黑皮質素受體具有特異性的其他肽或肽樣化合物公開於美國專利第5，731，408號、第6，054, 556號、第6，350，430號、第6，476，187號、 第 6，600，015 號、第 6，613，874 號、第 6，693，165 號、第 6，699，873 號、第 6，887，846 號、 第6，951，916號、第7，008，925號、第7，176，279號和第7，517，854中；美國公開的專利申請公開第 2001/0056179 號、第 2002/0143141 號、第 2003/0064921 號、第 2003/0105024 號、第 2003/0212002 號、第 2004/0023859 號、第 2005/0130901 號、第 2005/0187164 號、 第 2005/0239711 號、第 2006/0105951 號、第 2006/0111281 號、第 2006/(^93223 號、 第 2007/0027091 號、第 2007/0105759 號、第 2007/0123453 號、第 2007/0244054 號、第 2008/0004213號、第2008/0039387號和第2008/0305152號中；以及國際專利申請第WO 98/27113 號、第 WO 99/21571 號、第 WO 00/05263 號、第 WO 99/54358 號、第 WO 00/35952 號、第 W000/58361 號、第 WO 01/30808 號、第 WO 01/5觀80 號、第 WO 01/74844 號、第 WO 01/85930 號、第 WO 01/90140 號、第 WO 02/18437 號、第 W002/26774 號、第 WO 03/006604 號、第 WO 2004/046166 號、第 W02004/099246 號、第 WO 2005/000338 號、第 WO 2005/000339 號、第 W02005/000877 號、第 WO 2005/030797 號、第 WO 2005/060985 號、第 W02006/012667 號、第 W02006/048449 號、第 WO 2006/048450 號、第 W02006/048451 號、第 WO 2006/048452 號、第 WO 2006/0975 號、第 W02007/008684 號、第 WO 2007/008704 號、第 WO 2007/009894 號、第W02008/025094號和第WO 2009/061411號中。在前述文獻中公開的黑皮質素受體特異性環肽的環化通常通過由Asp (天冬氨酸)和Lys(賴氨酸)的側鏈形成的內醯胺橋，或可選擇地通過由兩個Cys (半胱氨酸)或其他含反應性硫醇的殘基的側鏈形成的二硫橋。儘管科學文獻中的大量文章以及大量專利申請和授權專利證明了對黑皮質素受體特異性肽的強烈的科學關注和藥學關注，但是還沒有黑皮質素受體特異性肽被批准為用於任何治療性適應症的藥物。事實上，還沒有對用於任何治療性適應症的任何黑皮質素受體特異性肽已發展到通過II期臨床試驗的報告。仍存在對用於藥學應用的黑皮質素受體特異性肽的顯著的和大量的需要。本發明是在這種背景下進行的。發明簡述在一個方面，本發明涉及結構式(I)的環肽
權利要求
1. 一種結構式(I)的環肽
2.如權利要求1所述的環肽，其中Rltl是-(CH2)X-C ( = 0) -NH- (CH2) y_，其中χ是4且y 是3，其中χ是3且y是2，或其中χ是2且y是1。
3.如權利要求1所述的環肽，其中Rltl是-(CH2)X-NH-C(= 0)-(CH2)y_，其中χ是1且y 是2，其中χ是2且y是3，或其中χ是3且y是4。
4.如權利要求1所述的環肽，其中ζ是三，且&是NH-C( = NH) -NH2。
5.如權利要求1所述的環肽，其中R16是
6.如權利要求1所述的環肽，其中R16
7.如權利要求6所述的環肽，其中R17是-C( = 0) -OH或-C ( = 0) -NH20
8.如權利要求1所述的環肽，其中R3與R4形成以下通用結構的環
9.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1所述的環肽和藥學上可接受的載體。
10.一種用於在人或非人哺乳動物中治療黑皮質素受體介導的疾病、適應症、病症或症候群的方法，所述方法包括施用權利要求9所述的藥物組合物的步驟。
11.一種用於在人或非人哺乳動物中治療響應於黑皮質素受體功能改變的病症的方法，所述方法包括施用權利要求9所述的藥物組合物的步驟。
12.—種式(II)的環七肽 Z-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Y (II) 或其藥學上可接受的鹽，其中Z是H或N端基團；Xaa1是具有側鏈的胺基酸，所述側鏈包括至少一個伯胺、胍或脲基團； Xaa2和fea7是胺基酸，其中它們的側鏈形成含內醯胺的環橋； fea3是ftx)，任選地被羥基、滷素、氨磺醯、烷基、-0-烷基、芳基、烷基-芳基、烷基-0-芳基、烷基-0-烷基-芳基或-0-芳基取代，或fea3是具有側鏈的胺基酸，該側鏈包括至少一個伯胺、仲胺、烷基、環烷基、環雜烷基、芳基、雜芳基、醚、硫化物或羧基； Xaa4是具有側鏈的胺基酸，該側鏈包括未取代的苯基或萘基；Xaa5是ftx)，或fea5是具有側鏈的胺基酸，該側鏈包括至少一個伯胺、仲胺、胍、脲、烷基、環烷基、環雜烷基、芳基、雜芳基或醚；Xaa6是具有側鏈的胺基酸，該側鏈包括至少一個任選地被一個或多個環的取代基取代的芳基或雜芳基，並且當一個或多個環的取代基存在時，該一個或多個環的取代基是相同或不同的，且獨立地是羥基、滷素、氨磺醯、烷基、-ο-烷基、芳基、或-0-芳基；且 Y是C端基團；但是排除如下環肽其中Z是Ac，Xaa1是Arg，Xaa2和)(aa7 —起是Glu. . . Orn, Orn. . . Glu,或 Asp. . . Lys, Xaa3 是 Pro 或 Ser (Bzl) ,Xaa4 是 D_Phe, Xaa5 是 Arg, Xaa6 是 Trp,且Y是-OH或-NH2。
13.如權利要求12所述的環肽，其中Xaa1是Dap、Dab、Orn,Lys, Cit或Argo
14.如權利要求12所述的環肽，其中fea4是D-Phe。
15.如權利要求12所述的環肽，其中)(aa2和^ia7中的一個是Asp、hGlu或Glu，且^ia2 和Xaa7中的另一個是Lys、OrruDab或Dap。
16.如權利要求12所述的環肽，其中所述N端基團是C1到C7醯基基團，直鏈或支鏈的 C1到C17烷基、芳基、雜芳基、烯、烯基或芳烷基的鏈，或N醯化的直鏈或支鏈的C1到C17烷基、 芳基、雜芳基、烯、烯基或芳烷基的鏈。
17.如權利要求12所述的環肽，其中Y是羥基，醯胺，或被下列中的一個或兩個取代的醯胺直鏈或支鏈的C1到C17烷基、環烷基、芳基、烷基環烷基、芳烷基、雜芳基、烯、烯基或芳烷基的鏈。
全文摘要
下式的黑皮質素受體特異性環肽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和z在說明書中被定義，包括前式的肽的組合物和製劑，以及預防、改善或治療黑皮質素受體介導的疾病、適應症、病症和症候群的方法。
文檔編號A61K38/00GK102458436SQ201080024349
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月7日 優先權日2009年6月8日
發明者新·陳, 施亦群, 楊煒, 約翰·H·多德, 舒布赫·D·夏爾馬 申請人:帕拉丁科技公司