用於輸送奧曲肽的可植入裝置及其使用方法
2023-04-23 09:36:26 3
專利名稱：用於輸送奧曲肽的可植入裝置及其使用方法
用於輸送奧曲肽的可植入裝置及其使用方法相關申請交叉引用本申請要求2008年9月30日申請的美國臨時申請61/101，552的優先權，該申請的全部內容通過引用組合於此。背景由於其極好的生物相容性、生物穩定性和物理性質，聚氨酯或包含聚氨脂的聚合物已用於製造大量可植入裝置，包括起搏器引線、人造心臟、心瓣、支架覆膜、人造腱、動脈和靜脈。然而，使用聚氨酯可植入裝置輸送活性劑的模式需要液態介質或載體用於以零級率擴散藥物。
發明內容
在此描述了基於意想不到的發現的方法和合成物，包括一種或多種活性劑的固體製劑可用在聚氨酯可植入裝置的核心處使得活性劑按受控釋放、零級方式從可植入裝置釋放。活性劑和聚氨酯塗層可基於多個物理參數進行選擇，繼而可植入裝置的活性劑釋放速度基於臨床和/或體外試驗優化為臨床相應的釋放速度。一實施例致力於將包括有效量的奧曲肽(octreotide)的製劑輸送給受治療者的方法，包括將可植入裝置植入受治療者內，其中可植入裝置包括由基於聚氨酯的聚合物包圍的奧曲肽。在特定實施例中，基於聚氨酯的聚合物選自下組Tecophilic 聚合物、 Teeoflex 聚合物和Carbothane 聚合物。在特定實施例中，基於聚氨酯的聚合物為具有至少約的平衡水量的Tecophilic 聚合物。在特定實施例中，基於聚氨酯的聚合物為具有約2300的彎曲模量的Tecoflex 聚合物。—實施例致力於在延長的時間段內進行奧曲肽的受控釋放以產生局部或全身藥理學效果的藥物輸送裝置，包括a)形成為具有中空空間的基於聚氨酯的聚合物；及b)固體藥物製劑，包括具有奧曲肽及可選地具有一種或多種製藥學上可接受的載體的製劑，其中固體藥物製劑處於中空空間中，及其中該裝置在植入後提供所希望的奧曲肽釋放速度。 在特定實施例中，藥物輸送裝置在選擇為與至少一活性劑的水溶性特性匹配的條件下進行調節和引發。在特定實施例中，製藥學上可接受的載體為硬脂酸。在特定實施例中，基於聚氨酯的聚合物選自下組Tecophilic 聚合物、合物和carb。tlmie 聚合物。在特定實施例中，基於聚氨酯的聚合物為具有至少約對％的平衡水量的Tecophilic 聚合物。 在特定實施例中，基於聚氨酯的聚合物為具有約2300的彎曲模量的Teeoflex 聚合物。在特定實施例中，可選擇適當的調節和引發參數以建立至少一活性劑的所希望的輸送速度， 其中引發參數為時間、溫度、調節介質和引發介質。
圖1為具有兩個開口端的植入管的側視圖。圖2為用於塞植入管的預製端塞的側視圖。
圖3為具有一個開口端的植入管的側視圖。
具體實施例方式為利用基於聚氨酯的聚合物的極好的性質，本發明致力於使用基於聚氨酯的聚合物作為藥物輸送裝置，用於在延長的時間段以受控的速率釋放藥物從而產生局部或全身藥理學效力。藥物輸送裝置可包括由基於聚氨酯的聚合物包圍的圓柱形儲槽，前述聚合物控制儲槽內的藥物的輸送速率。儲槽包含製劑如固體製劑，包括一種或多種活性成分，及可選地還包括製藥學上可接受的載體。載體配製成有助於活性成分通過聚合物擴散及確保儲槽內藥物的穩定性。聚氨酯為由通過氨酯鍵結合的有機單元鏈組成的任何聚合物。聚氨酯聚合物通過使包含至少兩種異氰酸酯官能基的單體在存在催化劑的情形下與包含至少兩種醇基的另一單體反應而形成。聚氨酯製劑覆蓋極寬範圍的剛性、硬度和密度。
一般聚氨酯反應聚氨酯屬於稱為「反應聚合物」的化合物類，其包括環氧樹脂類、不飽和聚酯及酚醛塑料。氨酯鍵合通過使異氰酸酯基-N = C = O與羥基(醇基)-OH反應而產生。聚氨酯通過多異氰酸酯與多元醇在存在催化劑和其它添加劑的情形下進行聚加成反應而產生。在該情形下，多異氰酸酯為具有兩個以上異氰酸酯官能基的分子R_(N = C = 0)n&2，及多元醇為具有兩個以上羥基官能基的分子R' -(0H)n&2。反應產物為包含氨酯鍵合-RNHC00R'-的聚合物。異氰酸酯與包含活性氫的任何分子反應。重要的是，異氰酸酯與水反應以形成脲鍵合和二氧化碳氣體；它們也與聚醚胺反應以形成聚脲。聚氨酯在商業上通過使液態異氰酸酯與多元醇、催化劑和其它添加劑的液態混合物反應而產生。這兩個組成稱為聚氨酯系，或簡單地稱為系。異氰酸酯在北美通常稱為「A 側」或僅稱為「iso」並代表該系的剛性主鏈(或「硬鏈段」)。多元醇及其它添加劑的混合物通常稱為「B側」或「poly」並代表該系的官能部分(或「軟鏈段」)。該混合物也可稱為 「樹脂，，或「樹脂混合物」。樹脂混合物添加劑可包括增鏈劑、交聯劑、表面活性劑、阻燃劑、 發泡劑、顏料和填料。在藥物輸送應用中，「軟鏈段」代表聚合物的透露確定活性藥用成分 (API)通過該聚合物的擴散性的特性的部分。這些材料的彈性性質源自聚合物的硬和軟共聚物鏈段的相分離，使得氨酯硬鏈段區用作無定形聚醚(或聚酯)軟鏈段區之間的交聯。該相分離之所以產生是因為主要非極性低熔點軟鏈段與極性高熔點硬鏈段不相容。由高分子量多元醇形成的軟鏈段可移動且通常按盤繞形式存在，而由異氰酸酯和增鏈劑形成的硬鏈段硬且不能移動。由於硬鏈段與軟鏈段共價耦連，它們抑制了聚合物鏈的塑性流動，因而產生彈性材料彈性。在機械變形時， 軟鏈段的一部分因開卷而被壓，及硬鏈段在應力方向對齊。硬鏈段的這種重定向及隨之發生的強有力氫結合有助於高抗張強度、伸長及抗扯強度值。聚合反應通過叔胺如二甲基環己胺及有機金屬化合物如二月桂酸二丁基錫或辛
4酸鉍進行催化。此外，催化劑可基於它們是否促成氨酯(凝膠)反應進行選擇，例如1，4_ 二氮雜二環[2. 2. 2]辛烷(也稱為DABCO或TEDA)，或脲(吹)反應如雙二甲胺基乙基醚，或
者具體地驅動異氰酸酯三聚反應如辛酸鉀。
權利要求
1.將包括有效量的奧曲肽的製劑輸送給受治療者的方法，包括將可植入裝置植入受治療者內，其中可植入裝置包括由基於聚氨酯的聚合物包圍的奧曲肽。
2.根據權利要求1的方法，其中基於聚氨酯的聚合物選自下組Tecophilic 聚合物、Tecoflex 聚合物和Carbothane 聚合物。
3.根據權利要求2的方法，其中基於聚氨酯的聚合物為具有至少約的平衡水量的 Tecophilic 聚合物。
4.根據權利要求2的方法，其中基於聚氨酯的聚合物為具有約2300的彎曲模量的 Tecoflex 聚合物。
5.在延長的時間段內進行奧曲肽的受控釋放以產生局部或全身藥理學效果的藥物輸送裝置，包括a)形成為具有中空空間的基於聚氨酯的聚合物；及b)固體藥物製劑，包括奧曲肽及可選地包括一種或多種製藥學上可接受的載體，其中固體藥物製劑處於中空空間中，及其中該裝置在植入後提供所希望的奧曲肽釋放速度。
6.根據權利要求5的藥物輸送裝置，其中藥物輸送裝置在選擇為與至少一活性劑的水溶性特性匹配的條件下進行調節和引發。
7.根據權利要求6的藥物輸送裝置，其中製藥學上可接受的載體為硬脂酸。
8.根據權利要求7的藥物輸送裝置，其中基於聚氨酯的聚合物選自下組:Tecophilic 聚合物、Tecoflex 聚合物和Carbothane 聚合物。
9.根據權利要求8的藥物輸送裝置，其中基於聚氨酯的聚合物為具有至少約對％的平衡水量的Tecophilic 聚合物。
10.根據權利要求8的藥物輸送裝置，其中基於聚氨酯的聚合物為具有約2300的彎曲模量的Tecoflex 聚合物。
11.根據權利要求5的藥物輸送裝置，其中可選擇適當的調節和引發參數以建立至少一活性劑的所希望的輸送速度，其中引發參數為時間、溫度、調節介質和引發介質。
全文摘要
本發明涉及將基於聚氨酯的聚合物用作藥物輸送裝置以將生物活性奧曲肽以恆定的速度輸送延長的時間段及其製造方法。所述裝置非常生物相容和生物穩定，並用作患者(人及動物)內的植入管以將奧曲肽輸送到組織或器官。
文檔編號A61K38/08GK102202645SQ200980142113
公開日2011年9月28日 申請日期2009年9月29日 優先權日2008年9月30日
發明者H·匡德特, P·庫茲瑪 申請人:Endo藥物方法有限公司